Effect of memantine in aging : the impact of hippocampal dependent memory

Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2011A potenciação de longo termo (Long-term potentiation- LTP) é considerada a baseneurofisiológica de diferentes tipos de memória, tal como a memória espacial. No envelhecimento, está bem descrito um défice da memória dependente do hipocampo, em função do aumento da idade, que é classicamente correlacionado com a diminuição da LTP. Estudos recentes no nosso laboratório, focados nos mecanismos da LTP na área CA1 de fatias de hipocampo de rato, demonstraram que a magnitude da LTP pode ser potenciada no envelhecimento. Contudo é crucial entender este paradoxo entre a LTP aumentada no envelhecimento e os défices de memória apresentados em animais velhos. Os receptores de glutamato do tipo NMDA são essenciais para a potenciação de longo termo na área CA1 do hipocampo. Curiosamente, apesar de ser uma antagonista parcial dos receptores NMDA, a memantina é um fármaco amplamente utilizado no tratamento da doença de Alzheimer com propriedades de melhoria cognitiva. Assim, utilizando este fármaco, estudámos de que forma a alteração da activação dos receptores NMDA poderia estar relacionada com o aumento da magnitude da LTP e os défices de memória observados em animais velhos. A memantina (10, 5 e 1 mg/kg/dia) ou um controlo salino foram cegamente administrados intraperitonealmente durante 14 dias a ratos machos wistar com 10-15 ou 70-80 semanas de idade. Foram usados ensaios comportamentais para avaliar a memória dependente de hipocampo (Morris Water Maze), a actividade locomotora (Open Field) e a ansiedade (Elevated Plus Maze). Potenciais pós-sinapticos excitatórios (fiel excitatory postsynaptic potentials- fEPSP) foram registados na área CA1 do hipocampo para avaliar a LTP e a transmissão sináptica basal. A LTP foi induzida por um protocolo θ-burst (4 bursts, 100Hz, 4 estimulos, separados por 200 ms) e a transmissão sináptica basal foi analisada por curvas Input-Output. Os níveis dos receptores AMPA (subunidade GluR1) e NMDA (subunidade 2B) foram quantificados por immunoblot. A memantina apresentou um efeito dependente da dose em animais velhos. Para doses altas (10 mg/kg/dia) a memantina diminuiu a magnitude da LTP em 40.2% conduzindo à perda de memória dependente do hipocampo. Para doses moderadas (5 mg/kg/dia) é observada uma diminuição da magnitude da LTP de 21.7% sem afectar a aprendizagem. Em animais tratados com doses baixas (1 mg/kg/dia) não são observadas alterações quer na LTP quer na aprendizagem. A memantina em animais jovens não apresenta, independentemente da dose, efeitos tanto na LTP como na memória dependente do hipocampo. Não são observadas alterações na transmissão sináptica basal, em qualquer grupo de animais, bem como nos níveis de receptores NMDA (subunidade 2B) e AMPA (subunidade GluR1). Em suma, estes resultados sugerem que a LTP aumentada em animais velhos é um fenómeno compensatório e não patológico. O crescente bloqueio da LTP, através de uma antagonista parcial dos receptores NMDA, conduz a prejuízo da aprendizagem ao invés de melhoria da aprendizagem, o que significa que a LTP aumentada é necessária para que os processos de aprendizagem ocorram.Hippocampal long-term potentiation (LTP) is considered the neurophysiological basis of different types of memory, such as spatial memory. In ageing, there is a well-documented agedependent decay of hippocampal dependent memory, which is classically associated with LTP impairments. Recent studies in our laboratory, focused on LTP mechanisms in the CA1 area of rat hippocampal slices, have shown that hippocampal LTP magnitude can also be enhanced upon ageing. Therefore it is crucial to understand this apparent paradox correlating the higher LTP to the memory deficits displayed by these aged animals. NMDA glutamate receptors are essential for CA1 hippocampal long-term potentiation. Interestingly, in spite of being a partial antagonist of NMDA receptors, memantine is a drug widely used in the treatment of Alzheimer’s disease, having cognitive enhancing properties. Thus, using this drug, we now studied whether changes on NMDA receptor activation could be related to the increased LTP magnitude and memory impairments observed in older animals. Memantine (10, 5 and 1 mg/kg/day) or saline vehicle were blindly intraperitonealy (ip) administrated for 14 days to 10-15 (young) and 70-80 (old) weeks old male Wistar rats. Behaviour assays were used to evaluate hippocampal dependent memory (Morris Water Maze), locomotor activity (Open Field) and anxiety (Elevated Plus Maze) across the different age groups and pharmacological treatments. Field-excitatory post-synaptic potentials were recorded from the CA1 area of the hippocampus to evaluate LTP and basal synaptic transmission. LTP was induced by a θ-burst protocol (4 bursts, 100Hz, 4 stimuli, separated by 200 ms) and basal synatic transmission was analized through Input-Output Curves. The levels of GluR1 and NMDA(2B) subunits of glutamate receptors were quantified by immunoblot analysis. Memantine induces a dose dependent effect in old animals: for higher doses (10 mg/kg/day) memantine decreases the LTP magnitude by 40.2%, and leads to hippocampal dependent memory impairments. For moderate doses (5 mg/kg/day) a decrease of 21.7 % in LTP is observed, whereas learning remains unchanged. The lower doses did not affect neither LTP nor the learning performance. In contrast, the administration of memantine to young animals, did not change LTP or hippocampal dependent memory, regardless of the dosage. The basal synaptic transmission and the levels of AMPA (GluR1 subunit) and NMDA (subunit 2B) receptors were not affected in any of the age groups or dose. Overall, these results suggest that the higher LTP observed in old animals is a compensatory phenomenon, rather that a pathological one. The age-dependent blockade of LTP by a partial antagonist of NMDA receptors, leads to learning deficits in spite of learning improvements, implies that the higher LTP observed may be required for the learning process to occur

Neurobehavioural and molecular mechanisms of social learning in zebrafish

Dissertation presented to obtain the Ph.D. degree in Behavioural Biology, presented at ISPA – Instituto Universitário in the year of 2019Os animais utilizam informação social e não social para tomarem decisões adaptativas que tem impacto no seu fitness. O uso de informação social traz vantagens como escapar a um predador, encontrar fontes de comida ou evitar lutas com indivíduos mais fortes, apenas por observação dos seus conspecíficos ou produtos relacionados com eles. A aprendizagem social ocorre quando os indivíduos observam o comportamento de outros ou as suas consequências para modificar o seu próprio comportamento. Esta estratégia comportamental é conservada entre espécies: os grilos, Nemobius sylvestris, adaptam o seu comportamento para evitar um predador depois de observar o comportamento de outros e mantem essas mudanças comportamentais, duradouramente, mesmo apos os demonstradores não estarem presentes; as abelhas operárias, Apis Mellifera, apresentam uma série de comportamentos motores estereotipados que informam outras operárias da localização precisa de uma fonte de comida. Os mecanismos neuronais da aprendizagem social não estão claramente compreendidos, e são o centro de debate nesta área de investigação. Alguns autores hipotetizam que os mecanismos neurais da aprendizagem social são partilhados, e outros autores defendem que a aprendizagem social é um domínio geral presente até em espécies solitárias. O principal objetivo deste trabalho é clarificar os mecanismos subjacentes a aprendizagem social e não social. Este trabalho subdivide-se em dois capítulos experimentais: o capítulo II, onde procuramos os circuitos neurais do condicionamento observado com um estímulo social ou não social; e capitulo III, no qual a eficácia de estímulos sociais químicos e visuais é testada num paradigma de condicionamento aversivo. Em ambos os capítulos, um gene de ativação imediata são usados como marcadores de atividade neuronal: no capítulo II utilizando a expressão de c-fos, por hibridação insitu, para mapear as regiões do cérebro recrutadas em aprendizagem social e não social; e no capítulo III, a reação quantitativa em cadeia da polimerase foi utilizada numa abordagem com genes e regiões do cérebro candidatas para perceber o envolvimento do sistema olfativo em aprendizagem social olfativa. No capítulo II, nós demonstramos que a aprendizagem social (SL) recruta diferentes regiões do cérebro quando comparada com a aprendizagem não social (AL): SL aumenta a expressão de c-fos nos bulbos olfativos, na zona ventral da área telencefálica ventral, na habénula ventral, no tálamo ventromedial e a AL diminui a expressão de c-fos na habénula dorsal e no núcleo tubercular anterior. Alem disso, conjuntos diferenciais de regiões cerebrais aparecem associados a aprendizagem social e não social depois de uma análise funcional da conectividade entre as regiões do cérebro. No capítulo III, nós mostramos que pistas sociais visuais, como a observação de um conspecífico a exibir uma resposta de alarme, não é eficaz como um estimulo não condicionado (US), mas pistas sociais olfativas, como substância de alarme, foi altamente eficiente como US em aprendizagem aversiva. Além disso, identificamos os bulbos olfativos como uma área do cérebro essencial para condicionamento observado olfativo. Uma análise funcional da coesão e conectividade dos núcleos do cérebro envolvidos em processamento olfativo mostraram uma rede apurada para condicionamento observado olfativo. Em resumo, a presente tese elucida o debate nesta área de investigação sobre os mecanismos da aprendizagem social. Este trabalho clarifica que ao nível comportamental a aprendizagem social requer um domínio geral e ao nível neuronal é necessária uma rede modular que permite a computação em simultâneo de várias informações com diferentes níveis de complexidade.Animals use social and asocial information to take adaptive decisions that impact their fitness. The use of social information brings advantages as to escape a predator, to find a food source or to avoid fights with strongest individuals, only by the observation of conspecifics or their related products. Social learning occurs when individuals observe the behaviour of others, or its consequences, to modify their own behaviour. This behavioural strategy is highly conserved across taxa: the crickets, Nemobius sylvestris, adapt their predator-avoidance behaviour after having observed the behaviour of knowledgeable others, and they maintain these behavioural changes lastingly after demonstrators are gone; the foragers of honeybees, Apis mellifera, display a series of stereotypical motor behaviours which inform other foragers of the precise location of floral food. The neuronal mechanisms of social learning are not clearly understood, and they are in centre of debate in the field. Some authors hypothesized that the neural mechanisms of social learning are shared and others that social learning is a general domain present even in solitary species. The main goal of the present work is to clarify the mechanisms underlying social and asocial learning. This work subdivide in two experimental chapters: the chapter II, where we search for the neuronal circuits of reward observational conditioning with social or asocial stimuli; and the chapter III, in which the effectiveness of a chemical and a visual social stimulus are tested as unconditioned stimulus (US) in an aversive learning paradigm. In both chapters, an immediate early gene is used as a marker of neuronal activity: in chapter II using the expression of c-fos, by in-situ hybridization, to map the brain regions recruited in social and asocial learning; and in chapter III, the quantitative polymerase chain reaction (pPCR) was used in a candidate genes and brain regions approach. In chapter II, we demonstrated that social learning (SL) recruit different brain regions than asocial learning (AL): SL increased the expression of c-fos in olfactory bulbs, in ventral zone of ventral telencephalic area, in ventral habenula, in ventromedial thalamus and AL decreased the expression of c-fos in dorsal habenula and in anterior tubercular nucleus. Moreover, differential sets of brain regions appear associated to social and asocial learning after a functional connectivity analysis. In chapter III, we showed that the social visual cue, the sight of alarmed conspecifics, was not effective as an US; but social olfactory cue, the alarm substance, was highly efficient in aversive learning paradigm. Also, we identified the olfactory bulbs as an essential brain region to olfactory observational conditioning. A functional analysis of the cohesion and connectivity of the brain nuclei involved in olfactory processing were tuned to chemical observational conditioning. In sum, the present thesis elucidated the debate in the field on the mechanisms of social learning. This work clarified that at the behavioural level social learning proved to be a general domain, and at the neuronal level a modular network is needed to allow the computation, at the same time, of high amount information with different levels of complexity

O PROGRAMA SOCIAL E AMBIENTAL DOS IGARAPÉS DE MANAUS (PROSAMIM): A CONSTRUÇÃO DE UMA NOVA ESPACIALIDADE

Resumo Os processos de urbanização espelham, além de formas construídas e espaços produzidos, atores que vão configurando objetivamente a cidade. Manaus, com 2,0 mil de hab. enfrenta sérios problemas urbanos típicos das grandes cidades capitalistas, marcadas por um processo de crescimento urbano rápido e desordenado. Historicamente, a falta de alternativas habitacionais resultou na criação de assentamentos informais às margens dos igarapés, oferecendo riscos aos moradores dessas áreas. Neste contexto surge o PROSAMIM, com o objetivo de resolver os problemas sociais, urbanísticos e ambientais da cidade. Com foco neste programa entrevistamos trinta e três moradores (pesquisa qualitativa). Como resultado da pesquisa conhecemos as condições de vida e trabalho dos moradores e suas avaliações sobre o programa. Concluímos que eles estão satisfeitos com a atual moradia, apesar dos inúmeros problemas de infraestrutura e com as novas despesas de água e luz e sérios problemas de violência devido ao tráfico de drogas na área

CUIDADOS DE ENFERMAGEM E A IMPORTÂNCIA DO ENFERMEIRO NO ATENDIMENTO AO PACIENTE ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO

Objetivo: Descrever os principais cuidados de enfermagem e a importância do enfermeiro no atendimento do paciente com Acidente Vascular Encefálico Isquêmico (AVEi) nos serviços de urgência e emergência. Método: Revisão narrativa, com a busca de artigos nas bases de dados, Google acadêmico, Biblioteca Virtual de Saúde e Banco de Dados de Enfermagem (BDENF), publicados nos últimos cinco anos. Resultados: O enfermeiro deve reconhecer (AVEi), aplicar as escalas de avaliação neurológica e administração do trombolítico. E, também, junto à equipe de enfermagem, controle dos sinais vitais, administração de oxigênio, punção de acesso venoso e início de soroterapia, controle da glicemia capilar, manter jejum, cabeceira do leito a 0 grau, realização de exames e prevenir complicações. Conclusão: A produção científica trouxe os principais cuidados de enfermagem e importância do enfermeiro no atendimento ao paciente com (AVEi) nos serviços de urgência e emergência, realizando a identificação, tratamento e a prevenção de complicações

um estudo sobre cultura e desenvolvimento no bairro São Geraldo em Pouso Alegre/MG

Esta pesquisa tem como locus o bairro Aterrado, o São Geraldo, em Pouso Alegre, MG. Seu principal objetivo foi o de, a partir da apreensão das experiências individuais e coletivas capturadas no lugar, colocar em debate a relação desenvolvimento e crescimento econômico, tendo a seguinte pergunta como diretriz: quais as particularidades na vivência do Aterrado/São Geraldo, pelo olhar dos moradores, na relação com a cidade de Pouso Alegre? Justifica-se pela necessidade de estudos e reflexões sobre as dinâmicas socioculturais em territórios marginalizados de cidades pequenas e médias, pensando a cultura como um dos vetores para o desenvolvimento local. A proposta é de caráter interdisciplinar, com diálogos entre diferentes áreas do conhecimento e recursos metodológicos, e possibilitou a valorização da experiência da pesquisadora sobre o objeto pesquisado. Buscou-se descrever, da perspectiva de moradoras e moradores, os aspectos socioculturais da vida vivida no Aterrado/São Geraldo, a partir dos seguintes instrumentos: caminhadas pelo bairro; conversas com habitantes; registros fotográficos; composições gráficas (desenhos, escritos, bordados); convivência semanal com um grupo de bordadeiras. Este último espaço foi eleito como delimitador do trabalho, composto por mulheres que moram no bairro e que, durante as atividades manuais, vão tecendo suas narrativas e contando suas experiências, as quais serviram à formatação das articulações deste trabalho. Como resultado, com base na constituição de um mapa afetivo das bordadeiras, o texto trouxe as expressões culturais do bairro por meio da apresentação de elementos de convívio e de significado, que demonstram a vida do lugar

um estudo sobre cultura e desenvolvimento no bairro São Geraldo em Pouso Alegre/MG

Esta pesquisa tem como locus o bairro Aterrado, o São Geraldo, em Pouso Alegre, MG. Seu principal objetivo foi o de, a partir da apreensão das experiências individuais e coletivas capturadas no lugar, colocar em debate a relação desenvolvimento e crescimento econômico, tendo a seguinte pergunta como diretriz: quais as particularidades na vivência do Aterrado/São Geraldo, pelo olhar dos moradores, na relação com a cidade de Pouso Alegre? Justifica-se pela necessidade de estudos e reflexões sobre as dinâmicas socioculturais em territórios marginalizados de cidades pequenas e médias, pensando a cultura como um dos vetores para o desenvolvimento local. A proposta é de caráter interdisciplinar, com diálogos entre diferentes áreas do conhecimento e recursos metodológicos, e possibilitou a valorização da experiência da pesquisadora sobre o objeto pesquisado. Buscou-se descrever, da perspectiva de moradoras e moradores, os aspectos socioculturais da vida vivida no Aterrado/São Geraldo, a partir dos seguintes instrumentos: caminhadas pelo bairro; conversas com habitantes; registros fotográficos; composições gráficas (desenhos, escritos, bordados); convivência semanal com um grupo de bordadeiras. Este último espaço foi eleito como delimitador do trabalho, composto por mulheres que moram no bairro e que, durante as atividades manuais, vão tecendo suas narrativas e contando suas experiências, as quais serviram à formatação das articulações deste trabalho. Como resultado, com base na constituição de um mapa afetivo das bordadeiras, o texto trouxe as expressões culturais do bairro por meio da apresentação de elementos de convívio e de significado, que demonstram a vida do lugar

O ASPECTO COMUNICATIVO DA PERCEPÇÃO-AÇÃO ECOLÓGICA: CONTRIBUIÇÕES PARA O ESTUDO DAS DINÂMICAS SOCIAIS

Abordagens sistêmicas têm esboçado a tônica das pesquisas sobre dinâmicas sociais, sobretudo quanto à ênfase no aspecto relacional constitutivo das sociedades. No que tange à Filosofia da mente, estudos sobre estados/processos mentais e seu papel na relação sujeito-mundo são priorizados, contribuindo para revelar novas camadas de inteligibilidade da realidade social. Nesse ínterim, este artigo visa contribuir para o entendimento das dinâmicas sociais, principalmente sobre o papel da percepção em sua constituição. Para tanto, o eixo deste trabalho será pautado no seguinte problema: dinâmicas de percepção-ação ecológicas podem desempenhar um papel de elo comunicativo nas dinâmicas sociais? Para analisar a referida questão serão apresentados, primeiramente, os principais pressupostos da abordagem ecológica da percepção. Em seguida, serão apresentados pressupostos dos sistemas complexos, segundo os quais fundamentarão a concepção sistêmica de sociedade adotada, bem como os fundamentos da constituição dos sistemas sociais. Em consonância com tal concepção, uma breve exposição sobre a Sistêmica Qualitativa da Comunicação será feita, com destaque para o caráter sistêmico das relações sociais. Por fim, serão apresentados possíveis pontos congruentes entre a abordagem ecológica da percepção e a abordagem Sistêmica Qualitativa da comunicação, buscando averiguar a possibilidade de dinâmicas de percepção-ação ecológicas atuarem enquanto elementos comunicativos nas dinâmicas sociais