Drug Use on Mont Blanc: A Study Using Automated Urine Collection

Mont Blanc, the summit of Western Europe, is a popular but demanding high-altitude ascent. Drug use is thought to be widespread among climbers attempting this summit, not only to prevent altitude illnesses, but also to boost physical and/or psychological capacities. This practice may be unsafe in this remote alpine environment. However, robust data on medication during the ascent of Mont Blanc are lacking. Individual urine samples from male climbers using urinals in mountain refuges on access routes to Mont Blanc (Goûter and Cosmiques mountain huts) were blindly and anonymously collected using a hidden automatic sampler. Urine samples were screened for a wide range of drugs, including diuretics, glucocorticoids, stimulants, hypnotics and phosphodiesterase 5 (PDE-5) inhibitors. Out of 430 samples analyzed from both huts, 35.8% contained at least one drug. Diuretics (22.7%) and hypnotics (12.9%) were the most frequently detected drugs, while glucocorticoids (3.5%) and stimulants (3.1%) were less commonly detected. None of the samples contained PDE-5 inhibitors. Two substances were predominant: the diuretic acetazolamide (20.6%) and the hypnotic zolpidem (8.4%). Thirty three samples were found positive for at least two substances, the most frequent combination being acetazolamide and a hypnotic (2.1%). Based on a novel sampling technique, we demonstrate that about one third of the urine samples collected from a random sample of male climbers contained one or several drugs, suggesting frequent drug use amongst climbers ascending Mont Blanc. Our data suggest that medication primarily aims at mitigating the symptoms of altitude illnesses, rather than enhancing performance. In this hazardous environment, the relatively high prevalence of hypnotics must be highlighted, since these molecules may alter vigilance

Leveraging the Variability of Pharmacovigilance Disproportionality Analyses to Improve Signal Detection Performances

Background: A plethora of methods and models of disproportionality analyses for safety surveillance have been developed to date without consensus nor a gold standard, leading to methodological heterogeneity and substantial variability in results. We hypothesized that this variability is inversely correlated to the robustness of a signal of disproportionate reporting (SDR) and could be used to improve signal detection performances. Methods: We used a validated reference set containing 399 true and false drug-event pairs and performed, with a frequentist and a Bayesian disproportionality method, seven types of analyses (model) for which the results were very unlikely to be related to actual differences in absolute risks of ADR. We calculated sensitivity, specificity and plotted ROC curves for each model. We then evaluated the predictive capacities of all models and assessed the impact of combining such models with the number of positive SDR for a given drug-event pair through binomial regression models. Results: We found considerable variability in disproportionality analysis results, both positive and negative SDR could be generated for 60% of all drug-event pairs depending on the model used whatever their truthfulness. Furthermore, using the number of positive SDR for a given drug-event pair largely improved the signal detection performances of all models. Conclusion: We therefore advocate for the pre-registration of protocols and the presentation of a set of secondary and sensitivity analyses instead of a unique result to avoid selective outcome reporting and because variability in the results may reflect the likelihood of a signal being a true adverse drug reaction.MIAI @ Grenoble Alpe

Key Learning Outcomes for Clinical Pharmacology and Therapeutics Education in Europe: A Modified Delphi Study.

Harmonizing clinical pharmacology and therapeutics (CPT) education in Europe is necessary to ensure that the prescribing competency of future doctors is of a uniform high standard. As there are currently no uniform requirements, our aim was to achieve consensus on key learning outcomes for undergraduate CPT education in Europe. We used a modified Delphi method consisting of three questionnaire rounds and a panel meeting. A total of 129 experts from 27 European countries were asked to rate 307 learning outcomes. In all, 92 experts (71%) completed all three questionnaire rounds, and 33 experts (26%) attended the meeting. 232 learning outcomes from the original list, 15 newly suggested and 5 rephrased outcomes were included. These 252 learning outcomes should be included in undergraduate CPT curricula to ensure that European graduates are able to prescribe safely and effectively. We provide a blueprint of a European core curriculum describing when and how the learning outcomes might be acquired

Study of skin microvascular function in Raynaud’s phenomenon : a pathophysiological and pharmacological approach

La microcirculation cutanée a été proposée comme modèle d’étude de la dysfonction microvasculaire globale dans les maladies cardiovasculaires. Par ailleurs, elle est spécifiquement atteinte dans le syndrome de Raynaud, qui est une ischémie paroxystique des extrémités déclenchée notamment par le froid. L’exploration de la fonction microvasculaire cutanée suscite donc un réel intérêt, mais les méthodes d’étude souffrent d’une hétérogénéité importante, et leur variabilité intra-individuelle est mal connue. La première partie de ce travail fait la synthèse des différentes méthodes d’étude la fonction microvasculaire cutanée, et rapporte les résultats de deux études consacrées à leur reproductibilité. Nous avons dans une seconde partie étudié grâce à ces tests la réactivité microvasculaire cutanée dans le syndrome de Raynaud, et mis en évidence des anomalies chez ces patients, notamment du contrôle neuro-vasculaire. La dernière partie de cette thèse est consacrée à l’étude d’approches pharmacologiques ciblées sur les anomalies de la microcirculation cutanée identifiées chez les patients. Nous avons évalué l’effet du sildenafil, un inhibiteur de la phosphodiesterase-5, sur le flux sanguin digital et montré son effet vasodilatateur lors d’un refroidissement local dans le syndrome de Raynaud. Enfin, nous avons étudiés chez l’animal et chez l’homme l’iontophorèse de vasodilatateurs, une approche innovante d’administration locale de médicaments pour augmenter le flux sanguin cutané.The cutaneous microcirculation has been proposed as a model to study generalized microvascular function in various diseases. Moreover, it is specifically affected in Raynaud’s phenomenon, characterized by transient ischemia in the digits in response to cold. Despite recent advances in methods exploring the cutaneous microcirculation, they still suffer from a lack of standardization. In the first part of this dissertation, we have reviewed the different techniques used to assess skin microvascular reactivity, and studied the reproducibility of reactivity tests. We then used these tests to assess cutaneous microvascular reactivity in Raynaud’s phenomenon, and showed abnormal neurovascular control of the microvasculature in these patients. The third part of this dissertation is dedicated to pharmacological studies targeting the cutaneous microcirculation in Raynaud’s phenomenon. We tested the effect of sildenafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, on digital skin blood flow while cooling locally, and showed increase in cutaneous vascular conductance in patients with Raynaud’s phenomenon. Finally, we assessed in animals and in humans the effect of locally administered vasodilating drugs on the cutaneous microcirculation, by using iontophoresis. This innovative approach may be an interesting treatment in Raynaud’s phenomenon

Etude de la fonction microvasculaire cutanée dans le syndrome de Raynaud : approches physiopathologique et pharmacologique

The cutaneous microcirculation has been proposed as a model to study generalized microvascular function in various diseases. Moreover, it is specifically affected in Raynaud’s phenomenon, characterized by transient ischemia in the digits in response to cold. Despite recent advances in methods exploring the cutaneous microcirculation, they still suffer from a lack of standardization. In the first part of this dissertation, we have reviewed the different techniques used to assess skin microvascular reactivity, and studied the reproducibility of reactivity tests. We then used these tests to assess cutaneous microvascular reactivity in Raynaud’s phenomenon, and showed abnormal neurovascular control of the microvasculature in these patients. The third part of this dissertation is dedicated to pharmacological studies targeting the cutaneous microcirculation in Raynaud’s phenomenon. We tested the effect of sildenafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, on digital skin blood flow while cooling locally, and showed increase in cutaneous vascular conductance in patients with Raynaud’s phenomenon. Finally, we assessed in animals and in humans the effect of locally administered vasodilating drugs on the cutaneous microcirculation, by using iontophoresis. This innovative approach may be an interesting treatment in Raynaud’s phenomenon.La microcirculation cutanée a été proposée comme modèle d’étude de la dysfonction microvasculaire globale dans les maladies cardiovasculaires. Par ailleurs, elle est spécifiquement atteinte dans le syndrome de Raynaud, qui est une ischémie paroxystique des extrémités déclenchée notamment par le froid. L’exploration de la fonction microvasculaire cutanée suscite donc un réel intérêt, mais les méthodes d’étude souffrent d’une hétérogénéité importante, et leur variabilité intra-individuelle est mal connue. La première partie de ce travail fait la synthèse des différentes méthodes d’étude la fonction microvasculaire cutanée, et rapporte les résultats de deux études consacrées à leur reproductibilité. Nous avons dans une seconde partie étudié grâce à ces tests la réactivité microvasculaire cutanée dans le syndrome de Raynaud, et mis en évidence des anomalies chez ces patients, notamment du contrôle neuro-vasculaire. La dernière partie de cette thèse est consacrée à l’étude d’approches pharmacologiques ciblées sur les anomalies de la microcirculation cutanée identifiées chez les patients. Nous avons évalué l’effet du sildenafil, un inhibiteur de la phosphodiesterase-5, sur le flux sanguin digital et montré son effet vasodilatateur lors d’un refroidissement local dans le syndrome de Raynaud. Enfin, nous avons étudiés chez l’animal et chez l’homme l’iontophorèse de vasodilatateurs, une approche innovante d’administration locale de médicaments pour augmenter le flux sanguin cutané

Efficacité et tolérance des glucocorticoïdes et des anti-inflammatoires non stéroïdiens dans la prise en charge de la lombosciatique aiguë (un essai randomisé contrôlé)

Le traitement médical de la sciatique par conflit disco-radiculaire est dominé par l absence de preuve d efficacité de la majorité des traitements proposés aux patients. Bien que les anti-inflammatoires (non stéroïdiens ou glucocorticoïdes) soient couramment utilisés, aucune étude de bonne qualité n a démontré leur intérêt chez ces patients. L objectif de ce travail est d élaborer et de mettre en place un protocole de recherche clinique dont l enjeu est d évaluer l efficacité et la tolérance des deux classes d anti-inflammatoires usuellement prescrites dans la lombosciatique aiguë en les comparant à un placebo. Ainsi, nous avons mis en place un essai thérapeutique prospectif, contrôlé, randomisé, en double-aveugle, dont le critère de jugement principal est la comparaison des moyennes des EVA (Echelle Visuelle Analogique) douleur radiculaire mesurée en millimètres (de 0 à 100) à J5 dans les 3 groupes (anti-inflammatoires non stéroïdiens, glucocorticoïdes, placebo). Notre objectif est d inclure 48 patients par groupe, soit 144 au total. Ce travail décrit toutes les étapes nécessaires à la mise en place du protocole de recherche : analyse de la littérature, rédaction du protocole de recherche, appels d offres locales, demande de promotion par le CHU de Grenoble, accord du CPP et de l AFSSaPS (nouvellement ANSM), formation des équipes médicales et paramédicales dans les centres de l essai, suivi des inclusions mais également les difficultés rencontrées. Cet essai thérapeutique est actuellement en cours. Les résultats sont attendus pour septembre 2014.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Prédire l adhésion aux traitements immunosuppresseurs chez le patient transplanté (étude PrATIS)

L adhésion au traitement immunosuppresseur (IS) chez le patient transplanté est une des clés de la réussite de la greffe. Identifier les facteurs qui influencent les comportements de non-adhésion pourrait être une aide pour détecter les patients en besoin d interventions éducatives. Une étude prospective observationnelle de 6 mois, l étude PrATIS (Prédire Adhésion aux Traitements IS) a été réalisée chez le patient transplanté pulmonaire, cardiaque, rénal et hépatique. L objectif principal est de tester si les variables de la Théorie du Comportement Planifié (TCP), les croyances (questionnaire BMQ général et spécifique) et la satisfaction (questionnaire SatMED-Q®) envers les traitements peuvent être des facteurs prédictifs de l adhésion. Nous évaluerons également l influence des données socio démographiques et paramètres thérapeutiques. 157 patients transplantés ont été inclus dans l étude : 36 en poumon, 44 en cœur, 42 en foie, et 44 en rein. Les variables de la TCP expliquent 45% de la variance d intention d adhérer. La satisfaction (r=0.30) ainsi que les croyances (r=0.21 et 0.33) sont corrélées à l adhésion. Les facteurs indépendamment associés à un sur-risque de non-adhésion chez les patients transplantés sont la situation familiale (patients vivant seuls) (OR=2.79 p=0.03), la transplantation cardiaque (OR=3.49 p=0.01), la prise d évérolimus (OR=5.02 p=0.03) ainsi que les croyances négatives envers les médicaments (OR=1.11 p<0.01). Les outils validés dans ce travail peuvent orienter le soignant sur les dimensions en défaut chez le patient. Il devient ensuite possible de concevoir des interventions éducatives ciblées afin d améliorer l adhésion des patients transplantés.Non-adherence to immunosuppressive (IS) therapy is frequently associated with poor outcomes. Identifying factors predicting adherence may be useful to screen patients who need educative interventions. The primary objective of this study was to test whether a psycho-social-cognitive model: the Theory of Planned Behavior, beliefs and satisfaction with medication predict adherence in transplant patients. We also assessed the influence of sociodemographic and therapeutic parameters. Data were collected during 6 months. Adherence was assessed with a self-reported medication adherence scale (derived from the Morisky-Green questionnaire) and IS blood trough concentrations. TPB was assessed with a specific questionnaire, Satisfaction and beliefs with the SatMed-Q® and the BMQ®, respectively. We enrolled 157 patients including lung (n=36), heart (n=44), liver (n=42) and kidney (n=44). TPB variables (subjective norms b=0.22 p<0.01; perceived behavioral control b=0.53 p<0.01; but not attitudes) explained 41% of the variance in intentions to adhere to IS. Satisfaction was significantly correlated to adherence (r=0.3 p<0.01) as well as health beliefs with general and specific score (r= 0.2 p<0.01, r= 0.3 p<0.01). Factors independently associated with an increased risk of non-adherence were living alone (OR=2.8 p=0.03), heart transplantation (OR=3.5 p=0.01), everolimus (OR=5.0 p=0.03) and negatives beliefs towards drugs (OR=1.1 p=0.01). Understanding the determinants of non-adherence provides pathways to screen patient at risk for non-adherence or to identify patients early who could benefit from adherence interventions. In a second time interventions could be targeted to those factorsGRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Évaluation de la pertinence des prescriptions de glycopeptides au centre hospitalier universitaire de Grenoble

Les glycopeptides (vancomycine et teicoplanine) sont des antibiotiques indiqués dans les infections sévères à cocci à Gram positif. Leur mésusage conduit à des résistances bactériennes aux conséquences cliniques et épidémiologiques graves. Nous avons évalué la pertinence des prescriptions de glycopeptides, leur suivi thérapeutique pharmacologique, ainsi que leur coût de traitement journalier. Toutes les prescriptions de glycopeptides du CHU de Grenoble ont été recueillies sur une période de 3 mois, et analysées indépendamment par deux experts. La pertinence des indications étaient de 77%, et 36% des prescriptions présentaient un schéma posologique correct. La pertinence était meilleure pour la vancomycine que pour la teicoplanine (p=0.01), avec une hétérogénéité entre les services (p=0.04). Le suivi thérapeutique pharmacologique était réalisé dans 40% des cas, un tiers seulement présentant un taux adéquat. Enfin, le profil pharmacoéconomique était favorable à la vancomycine. La pertinence des prescriptions de glycopeptides est donc satisfaisante dans notre établissement. Toutefois les efforts éducatifs doivent porter sur leurs modalités de prescription et de surveillance.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

La satisfaction vis-à-vis des traitements (un élément d optimisation des interventions visant à améliorer l adhésion du patient)

La mesure de la satisfaction vis-à-vis des traitements trouve des applications dans la prise en charge et le suivi des pathologies chroniques où l adhésion thérapeutique constitue un facteur pronostic majeur. Or plusieurs études ont montré l existence d un lien entre l adhésion et la satisfaction du patient vis-à-vis de son traitement. Une étude observationnelle a été menée au CHU de Grenoble dans une population atteinte de diverses pathologies chroniques afin de déterminer quelles dimensions de la satisfaction explorées par les questionnaires SatMed-Q® et TSQM® influencent le comportement d adhésion du patient. Les liens entre la satisfaction, la qualité de vie appréciée par le questionnaire SF-36®, et différents facteurs socio démographiques et liés aux traitements et à la maladie ont été évalués. 190 patients ont été inclus dans l étude. La satisfaction vis-à-vis des traitements était corrélée au niveau d adhésion et aux deux composantes physique et mentale de la qualité de vie. Parmi les dimensions de la satisfaction, l aspect pratique du traitement était corrélé à l adhésion. Aucune des données sociodémographiques ou relatives au traitement et à la maladie n étaient corrélées au niveau de satisfaction des patients. Les deux questionnaires génériques de mesure de la satisfaction utilisés dans cette étude sont des outils valides et exploitables en pratique clinique comme outils d optimisation thérapeutique. La connaissance des dimensions prédictives de l adhésion offre l avantage de pouvoir cibler les patients les plus à risque de défaut d adhésion et d individualiser les interventions d information et d éducation thérapeutique selon les besoins propres à chacun.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF