Μοντελοποίηση και προσομοιώσεις για την βελτιστοποίηση σχημάτων δειγματοληψίας σε μελέτες ΒιοΪσοδυναμίας

Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας είναι μελέτες συγκριτικής βιοδιαθεσιμότητας που βασίζονται στο γεγονός ότι το θεραπευτικό προφίλ ενός φαρμακευτικού προϊόντος είναι συνάρτηση της συγκέντρωσης του δραστικού συστατικού στη θέση δράσης του. Οι μελέτες Βιοϊσοδυναμίας συνιστούν νομοθετική απαίτηση για την έγκριση γενόσημων προϊόντων. Η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων μιας μελέτης Βιοϊσοδυναμίας εξαρτάται από τον σχεδιασμό της. Μεταξύ άλλων παραγόντων, η σημασία του σχήματος δειγματοληψίας είναι ευρέως αναγνωρισμένη καθώς ένα ανεπαρκές σχήμα δειγματοληψίας μπορεί να αυξήσει την ανακρίβεια και την αβεβαιότητα των αποτελεσμάτων ενώ ένα υπερβολικά πυκνό σχήμα δειγματοληψίας μπορεί να αυξήσει την απαιτούμενη εργασία, το κόστος της μελέτης και κυριότερα την επιβάρυνση των συμμετεχόντων. Τις τελευταίες δεκαετίες, έχει παρατηρηθεί μία αυξανόμενη εφαρμογή μοντελοποίησης και προσομοιώσεων στον τομέα των μελετών βιοϊσοδυναμίας. Οι in silico κλινικές μελέτες έχουν αποδειχτεί χρήσιμο εργαλείο σε ποικίλα επίπεδα του σχεδιασμού των μελετών βιοϊσοδυναμίας συμπεριλαμβανομένου του προσδιορισμού του σχήματος δειγματοληψίας. Ο σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η αξιολόγηση της επίδρασης μεταβολών του δειγματοληπτικού σχήματος στο αποτέλεσμα της μελέτης βιοϊσοδυναμίας, με τη χρήση μοντελοποίησης και προσομοιώσεων. Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποιήθηκε ο σχεδιασμός μιας in vivo μελέτης βιοϊσοδυναμίας και δημιουργήθηκαν διαφορετικά σενάρια με αλλαγές στο μέγεθος του δείγματος, στο σχήμα δειγματοληψίας, στην δια-ατομική μεταβλητότητα και στην διαφορά στον ρυθμό απορρόφησης του υπό έλεγχο προϊόντος και του προϊόντος αναφοράς. Στην συνέχεια πραγματοποιήθηκαν προσομοιώσεις σε υπολογιστικό εργαλείο που έχει αναπτυχθεί σε γλώσσα Matlab® 2018b. Έπειτα, αξιολογήθηκε η επίδραση των αλλαγών στην ισχύ της μελέτης και στο GMR για τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους Cmax και AUC. Τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων έδειξαν ότι λιγότερο πυκνά και μικρότερης διάρκειας σχήματα δειγματοληψίας δεν επηρεάζουν το αποτέλεσμα της μελέτης βιοϊσοδυναμίας. Επιπλέον οι in silico κλινικές μελέτες αποδείχθηκαν χρήσιμο εργαλείο στην αξιολόγηση και στον προσδιορισμό των παραμέτρων του κλινικού σχεδιασμού των μελετών βιοϊσοδυναμίας.Bioequivalence (BE) studies are comparative bioavailability studies based on the fact that the therapeutic profile of a product is a function of the concentration of the active pharmaceutical ingredient at the site of action. BE studies form the required basis for regulatory approval of generic drugs. The reliability of the results of a BE study is influenced by the design of the study. Among other factors, the importance of the sampling design of a BE study is widely recognized, as inadequate sampling designs can lead to study inaccuracies and uncertain results, while a very dense sampling design can increase the workload, the cost of the study, and most importantly, the inconvenience to participants. In recent decades, there has been an increasing use of modeling and simulation in the field of bioequivalence. In Silico Clinical Trials (ISCT) have proven to be very useful for various aspects of bioequivalence assessment, including determining the sampling design. The aim of the present work is to evaluate the impact of differences in sampling schedule on bioequivalence outcome using modeling and simulation, i.e., in silico clinical trials. For this purpose, the design of a bioequivalence study performed in vivo is used as a target scenario. Several scenarios are created by changing the sample size, sampling design, Between-Subject Variability (BSV) and similarity of absorption rate of test and reference product. The simulations are performed in a computer program developed in Matlab® 2018b and the power of the study and GMR for the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC are evaluated for each scenario. The results of the simulations showed that less dense and shorter sampling schedules did not significantly affect the power of the study and the GMR for the two pharmacokinetic parameters. In addition, the ISCTs proved to be very helpful in investigating and determining the clinical design parameters in a BE study.

Investigation of molecular interactions of antibiotic Doxycycline Hyclate with palmitic acid

            The Dilute solution viscometric technique is employed to find the molecular interactions between the non-Newtonian Doxycycline hyclate and the essential saturated fatty acid, Palmitic acid in the common solvent Ethyl methyl ketone. The viscometric parameters µ, α and β identifies the molecular interactions at physiological temperatures. The conformity of interaction has been attempted by the ultrasonic velocity; and the related acoustical parameters at temperatures 303, 310 and 313K. The chemical nature of the blend solutions have been identified through refractometric technique. The behaviour of these parameters explains the molecular interactions on the basis of solute-solute and solute-solvent interactions

ART – BASED TRAINING METHODS FOR EMPOWERING ADULTS IN THE DIGITAL ERA

Since the dawn of humanity, dancing has been central to life occasions, for celebration, mourning, entertaining or even communicating. Still, it remains a vital practice around the world. With the development of technology, many efforts have been made to adapt specific choreographies and dancing rituals to the modern era, via digital platforms. However, these sequences cannot be construed as realistic when they are viewed through computers, because the actual expressions are lost in the translation. A lot of attempts have been made to provide a solution to this issue, but the most successful are the motion capturing devices and equipment. In this research, we focus on the recording of choreographies, which represent important social concepts, using a Microsoft Kinect sensor as a motion capturing device. Microsoft Kinect is chosen because it is a low-cost device that can deliver adequate results. The outcome of the research is a “handbook” in virtual reality environment, which can be used as an educational tool by anyone. The project aims at being a response to the global need of today’s world for creation of inclusive environments, where socially aware people can peacefully co – exist. The digital handbook can enhance the skills and competences of adult trainers in arts and culture and every participant gets in touch with sensitive concepts and develops social awareness. Inspiration for the project is drawn via social and humanistic values stemming from philosophical, sociological and psychological texts and it is innovative not only for its content but also for the way this is developed

EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Hymenoptera venom allergy

YesHymenoptera venom allergy is a potentially life‐threatening allergic reaction following a honeybee, vespid, or ant sting. Systemic‐allergic sting reactions have been reported in up to 7.5% of adults and up to 3.4% of children. They can be mild and restricted to the skin or moderate to severe with a risk of life‐threatening anaphylaxis. Patients should carry an emergency kit containing an adrenaline autoinjector, H1‐antihistamines, and corticosteroids depending on the severity of their previous sting reaction(s). The only treatment to prevent further systemic sting reactions is venom immunotherapy. This guideline has been prepared by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology's (EAACI) Taskforce on Venom Immunotherapy as part of the EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy initiative. The guideline aims to provide evidence‐based recommendations for the use of venom immunotherapy, has been informed by a formal systematic review and meta‐analysis and produced using the Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation (AGREE II) approach. The process included representation from a range of stakeholders. Venom immunotherapy is indicated in venom‐allergic children and adults to prevent further moderate‐to‐severe systemic sting reactions. Venom immunotherapy is also recommended in adults with only generalized skin reactions as it results in significant improvements in quality of life compared to carrying an adrenaline autoinjector. This guideline aims to give practical advice on performing venom immunotherapy. Key sections cover general considerations before initiating venom immunotherapy, evidence‐based clinical recommendations, risk factors for adverse events and for relapse of systemic sting reaction, and a summary of gaps in the evidence.European Union's Seventh Framework Programme FP7. Grant Number: 60176

New C - nor - D - homo steroids as potential Hedgehog signaling pathway inhibitors

The present study describes the design and synthesis of new C17 spiro-lactam and spiro-oxazolidinone C-nor-D-homo steroids. These are considered to be structurally simplified analogues of cyclopamine, which is a steroidal alkaloid with established Hedgehog signaling inhibitory activity. They incorporate appropriate structural features for improved chemical-metabolic stability and may act as Hedgehog signaling inhibitors. Complementary synthetic pathways towards the new C-nor-D-homo steroids, that involve the Wagner–Meerwein-type rearrangement of appropriate 12β-hydroxy steroidal substrates to the corresponding C-nor-D-homo derivatives, the C17 diastereoselective functionalization and the construction of the corresponding spiro-heterocyclic ring at the same position, have been explored. Notably, the developed approaches enable the stereoselective synthesis of C17 diastereomers, as well as the access to regioisomeric endocyclic [Δ12(13)] and exocyclic [Δ13(18)] C17 spiro C-nor-D-homo steroids, thus setting the stage for future structure activity relationship studies. Wagner–Meerwein-type rearrangement was a key step for the synthesis of the desired C-nor-D-homo steroidal skeletons. Significantly, an expansion of the substrate scope of this reaction to unprecedented 12β-hydroxy C17 substituted steroids was achieved. The newly synthesized C17 spiro steroids bear functional groups which can be further transformed affording new derivatives. Additionally, the generation of new steroidal drivatives as precursors of the new C17 spiro C-nor-D-homo steroids provides access to other unexplored classes of compounds with potential bioactivities.A preliminary biological evaluation of selected new C17 spiro C-nor-D-homo steroids was conducted in an in vitro biological assay concerning their Hedgehog signaling inhibitory activity. Although the tested compounds did not show significant Hedgehog inhibitory effects, further studies may reveal their potential interactions with other important components of Hedgehog signaling pathway or their bioactivity against other pharmacological targets.Η παρούσα μελέτη πραγματεύεται τον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων C17 σπειρο-λακταμικών και σπειρο-οξαζολιδινονικών C-nor-D-homo στεροειδών. Οι ενώσεις αυτές αποτελούν νέα δομικά απλοποιημένα ανάλογα του στεροειδούς αλκαλοειδούς κυκλοπαμίνη, αναστολέα του σηματοδοτικού μονοπατιού Hedgehog, και σχεδιάσθηκαν ώστε να φέρουν κατάλληλα δομικά χαρακτηριστικά, ικανοποιητική χημική σταθερότητα και πιθανή Hedgehog ανασταλτική δράση. Η σύνθεση των νέων ενώσεων επιτεύχθηκε μέσω εναλλακτικών συνθετικών πορειών, οι οποίες περιελάμβαναν ως κύριο συνθετικά βήματα, τον μετασχηματισμό τύπου Wagner–Meerwein κατάλληλων 12β-υδροξυ στεροειδικών υποστρωμάτων προς τα αντίστοιχα C-nor-D-homo παράγωγα, τη διαστερεοεκλεκτική εισαγωγή κατάλληλων υποκαταστατών στη θέση C17 ενδιάμεσων προϊόντων και την ανοικοδόμηση του εκάστοτε ετεροκυκλικού πυρήνα στη συγκεκριμένη θέση. Οι προσεγγίσεις που ακολουθήθηκαν επέτρεψαν τη στερεοεκλεκτική σύνθεση C17 διαστερεομερών ενώσεων, ενώ εξασφαλίσθηκε η πρόσβαση σε τοποϊσομερή ενδοκυκλικά Δ12(13) και εξωκυκλικά Δ13(18) C17 σπειρανικά C-nor-D-homo τελικά προϊόντα, δομικά χαρακτηριστικά που μπορούν να αξιοποιηθούν σε μελέτες σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δράσης. Ο μετασχηματισμός τύπου Wagner–Meerwein αποτέλεσε σημαντικό συνθετικό βήμα για την παραλαβή των επιθυμητών C-nor-D-homo στεροειδικών σκελετών, ενώ υπογραμμίζεται η επιτυχής διεύρυνση της εφαρμογής του σε νέα πρόδρομα 12β-υδροξυ C17 υποκατεστημένα στεροειδή. Η πλειονότητα των νέων τελικών προϊόντων διαθέτουν λειτουργικές ομάδες που επιδέχονται περαιτέρω συνθετικές τροποποιήσεις και ως εκ τούτoυ μπορούν να οδηγήσουν στη μελλοντική σύνθεση νέων παραγώγων. Ενδιάμεσα προϊόντα που προέκυψαν κατά την εκτέλεση των συνθετικών οδών, δύνανται να αποτελέσουν τους βασικούς σκελετούς νέων κατηγοριών ενώσεων, των οποίων η βιολογική δραστικότητα θα διερευνηθεί σε μελλοντικές μελέτες. Eπιλεγμένος αριθμός νέων C17 σπειρανικών C-nor-D-homo στεροειδών μελετήθηκε σε in vitro βιολογική δοκιμάσια ως προς την ικανότητά τους να αναστείλουν το μονοπάτι Hedgehog. Αν και οι μελετώμενες ενώσεις δεν εμφάνισαν αξιόλογη ανασταλτική δράση στη συγκεκριμένη δοκιμασία, περαιτέρω μελέτες πιθανότατα να αποδώσουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ικανότητά τους να παρεμβαίνουν στη σηματοδότηση του μονοπατιού Hedgehog ή να δρουν σε άλλα βιολογικά συστήματα

Actividad antiviral in vitro de nuevos derivados antraquinónicos sintéticos

Frente a las escasas alternativas terapéuticas para las virosis, nuestro grupo de investigación se enfoca en la búsqueda de potenciales compuestos antivirales a partir de especies vegetales nativas de Argentina; como así también, a la obtención de derivados sintéticos. Las antraquinonas (AQs) son metabolitos secundarios ampliamente encontrados en las plantas y muchas de ellas, incluso sus derivados sintéticos, han mostrado poseer actividad antiviral in vitro. Atentos al continuo interés en el desarrollo de nuevas AQs con potencial actividad antiviral, el objetivo del presente trabajo fue obtener derivados de xantopurpurina y evaluar su actividad antiviral in vitro. El núcleo antraquinónico se obtuvo mediante una reacción de acilación de Friedel-Crafts siguiendo el procedimiento de Zhang et al (2012). Luego, mediante la reacción de acoplamiento Suzuki–Miyaura se obtuvieron los derivados de xantopurpurina, de acuerdo con lo descripto por Qiao et al. (2007). La identidad de los derivados sintéticos se confirmó por espectroscopia de resonancia magnética nuclear, y la pureza mediante cromatografía líquida de alta presión. Los ensayos biológicos in vitro (citotoxicidad y actividad antiviral) se llevaron a cabo sobre células Vero, empleando la metodología de captación de Rojo Neutro. A partir de las curvas de viabilidad celular vs. concentración de cada AQ, se determinó la concentración que afecta al 20 % y al 50 % de las células (Concentración subtóxica y citotóxica 50, respectivamente), y la máxima concentración no citotóxica (MCNC). Para evaluar la actividad antiviral, se eligieron 7 concentraciones ≤ CSubT, las cuales se agregaron sobre monocapas de células, previamente infectadas con 100 unidades formadoras de placa (UFP) de cada virus: Herpes simple tipo 1 (HSV-1), West Nile (WNV), Encefalitis Equina Venezolana (VEEV) y Chikungunya (CHIKV). Los resultados se expresaron como porcentaje de inhibición viral (%I) vs. concentración, estimándose la concentración efectiva 50 (CE50), para luego obtener el índice de selectividad (IS = CC50/CE50), parámetro necesario para la valoración de un agente antiviral. Se obtuvieron 3 nuevos derivados: 6-bromoxantopurpurina (BrX), 6-fenil-xantopurpurina (PhX) y 6-(4-metoxifenil)-xantopurpurina (MeOPhX), siendo MeOPhX la única AQ que demostró actividad antiviral. La adición de un grupo 4-metoxifenil en posición 6 del núcleo de xantopurpurina (MeOPhX) otorgó una importante actividad antiviral contra CHIKV (%I=100; CE50=63,13 μM; IS=3,05) y un buen efecto antiherpético (%I=80; CE50=81,12 μM; IS=2,31), pero resultó inactiva para WNV y VEEV. Estos resultados confirman que la síntesis orgánica que utiliza como modelo de partida compuestos naturales, es una importante herramienta para la obtención de derivados activos contra virus ADN y ARN. Un IS>2 sería suficiente para convertirse en un potencial antiviral, por lo que, se propone a MeOPhX como un buen candidato a seguir estudiando para el desarrollo de nuevos de nuevos fármacos antivirales.Fil: Mugas, María Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Investigaciones sobre Porfirinas y Porfirias. Universidad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones sobre Porfirinas y Porfirias; ArgentinaFil: Konigheim, Brenda Salome. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Cordoba. Facultad de Medicina. Instituto de Virología; ArgentinaFil: Roumana, A.. University of Patras; GreciaFil: Aguilar, J.. Universidad Nacional de Cordoba. Facultad de Medicina. Instituto de Virología; ArgentinaFil: Contigiani de Minio, Marta Silvia. Universidad Nacional de Cordoba. Facultad de Medicina. Instituto de Virología; ArgentinaFil: Fousteris, M.. University of Patras; GreciaFil: Núñez Montoya, Susana Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas Físicas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal; ArgentinaXXXVIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de VirologíaValle HermosoArgentinaSociedad Argentina de Virologí