Développement de modèles prédictifs de la toxicocinétique de substances organiques

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain.Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models simulate the internal dose metrics of chemicals based on species-specific and chemical-specific parameters. The existing quantitative structure-property relationships (QSPRs) allow to estimate the chemical-specific parameters (partition coefficients (PCs) and metabolic constants) but their applicability is limited by their lack of consideration of variability in input parameters and their restricted application domain (i.e., substances containing CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, benzene ring and H in benzene ring). The objective of this study was to develop new knowledge and tools to increase the applicability domain of QSPR-PBPK models for predicting the inhalation toxicokinetics of organic compounds in humans. First, a unified mechanistic algorithm was developed from existing models to predict macro (tissue and blood) and micro (cell and biological fluid) level PCs of 142 drugs and environmental pollutants on the basis of tissue and blood composition along with physicochemical properties. The resulting algorithm was applied to compute the tissue:blood, tissue:plasma and tissue:air PCs in rat muscle (n = 174), liver (n = 139) and adipose tissue (n = 141) for acidic, neutral, zwitterionic and basic drugs as well as ketones, acetate esters, alcohols, ethers, aliphatic and aromatic hydrocarbons. Then, a quantitative property-property relationship (QPPR) model was developed for the in vivo rat intrinsic clearance (CLint) (calculated as the ratio of the in vivo Vmax (μmol/h/kg bw rat) to the Km (μM)) of CYP2E1 substrates (n = 26) as a function of n-octanol:water PC, blood:water PC, and ionization potential). The predictions of the QPPR as lower and upper bounds of the 95% mean confidence intervals were then integrated within a human PBPK model. Subsequently, the PC algorithm and QPPR for CLint were integrated along with a QSPR model for the hemoglobin:water and oil:air PCs to simulate the inhalation pharmacokinetics and cellular dosimetry of volatile organic compounds (VOCs) (benzene, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, m-xylene, toluene, styrene, 1,1,1-trichloroethane and 1,2,4 trimethylbenzene) using a PBPK model for rats. Finally, the variability in the tissue and blood composition parameters of the PC algorithm for rat tissue:air and human blood:air PCs was characterized by performing Markov chain Monte Carlo (MCMC) simulations. The resulting distributions were used for conducting Monte Carlo simulations to predict tissue:blood and blood:air PCs for VOCs. The distributions of PCs, along with distributions of physiological parameters and CYP2E1 content, were then incorporated within a PBPK model, to characterize the human variability of the blood toxicokinetics of four VOCs (benzene, chloroform, styrene and trichloroethylene) using Monte Carlo simulations. Overall, the quantitative approaches for PCs and CLint implemented in this study allow the use of generic molecular descriptors rather than specific molecular fragments to predict the pharmacokinetics of organic substances in humans. In this process, the current study has, for the first time, characterized the variability of the biological input parameters of the PC algorithms to expand the ability of PBPK models to predict the population distributions of the internal dose metrics of organic substances prior to testing in animals or humans

Évaluation de la variabilité interindividuelle de la toxicocinétique de composés organiques volatils chez l'humain

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Architecture matérielle et flot de programmation associé pour la conception de systèmes numériques tolérants aux fautes

Whether in automotive with heat stress or in aerospace and nuclear field subjected to cosmic,neutron and gamma radiation, the environment can lead to the development of faults in electronic systems. These faults, which can be transient or permanent, will lead to erroneous results that are unacceptable in some application contexts. The use of so-called rad-hard components is sometimes compromised due to their high costs and supply problems associated with export rules.This thesis proposes a joint hardware and software approach independent of integration technology for using digital programmable devices in environments that generate faults. Our approach includes the definition of a Coarse Grained Reconfigurable Architecture (CGRA) able to execute entire application code but also all the hardware and software mechanisms to make it tolerant to transient and permanent faults. This is achieved by the combination of redundancy and dynamic reconfiguration of the CGRA based on a library of configurations generated by a complete conception flow. This implemented flow relies on a flow to map a code represented as a Control and Data Flow Graph (CDFG) on the CGRA architecture by obtaining directly a large number of different configurations and allows to exploit the full potential of architecture.This work, which has been validated through experiments with applications in the field of signal and image processing, has been the subject of two publications in international conferences and of two patents.Que ce soit dans l’automobile avec des contraintes thermiques ou dans l’aérospatial et le nucléaire soumis à des rayonnements ionisants, l’environnement entraîne l’apparition de fautes dans les systèmes électroniques. Ces fautes peuvent être transitoires ou permanentes et vont induire des résultats erronés inacceptables dans certains contextes applicatifs. L’utilisation de composants dits « rad-hard » est parfois compromise par leurs coûts élevés ou les difficultés d’approvisionnement liés aux règles d’exportation.Cette thèse propose une approche conjointe matérielle et logicielle indépendante de la technologie d’intégration permettant d’utiliser des composants numériques programmables dans des environnements susceptibles de générer des fautes. Notre proposition comporte la définition d’une Architecture Reconfigurable à Gros Grains (CGRA) capable d’exécuter des codes applicatifs complets mais aussi l’ensemble des mécanismes matériels et logiciels permettant de rendre cette architecture tolérante aux fautes. Ce résultat est obtenu par l’association de redondance et de reconfiguration dynamique du CGRA en s’appuyant sur une banque de configurations généréepar une chaîne de programmation complète. Cette chaîne outillée repose sur un flot permettant de porter un code sous forme de Control and Data Flow Graph (CDFG) sur l’architecture en obtenant un grand nombre de configurations différentes et qui permet d’exploiter au mieux le potentiel de l’architecture.Les travaux, qui ont été validés aux travers d’expériences sur des applications du domaine du traitement du signal et de l’image, ont fait l’objet de publications en conférences internationales et de dépôts de brevets

Introduction d'aléas dans le processus de projection d'applications sur CGRA

National audienceLes architectures reconfigurables à gros grains offrent un compromis flexibilité-performance intéressant à travers les nombreuses unités de calculs élémentaires qu'elles proposent. Cependant, projeter automatiquement une application sur une architecture reconfigurable à gros grain est un processus complexe qui nécessite d'explorer un vaste espace de solutions. Cet article propose d'étudier l'apport d'aléas dans le processus de projection. L'introduction d'aléas est effectué en particulier dans les étapes d'ordonnancement et d'assignation. Différentes stratégies permettant de garantir un nombre minimum et maximum de solutions sont présentées. Les résultats montrent que notre méthode, couplée à une approche de transformation du graphe d'application, explore mieux l'espace de solutions et permet de trouver la latence la plus courte

Ordonnancement, assignation et transformations dynamiques de graphe simultanés pour projeter efficacement des applications sur CGRAs

National audiencePorter une application sur une architecture reconfigurable à gros grain est une tâche complexe qui reste encore souvent réalisée entièrement ou partiellement manuellement. Cet article présente un flot original de synthèse automatisé basé sur des étapes d'ordonnancement et d'assignation simultanées. L'approche proposée parcourt en sens inverse les noeuds du modèle formel extrait à partir du code de l'application compilé pour le transformer dynamiquement uniquement si nécessaire. Les résultats des expériences montrent que l'approche proposée permet une meilleure exploration de l'espace de solution et obtient la meilleure latence dans 90% des cas

Two-dimensional combinatorial screening and the RNA Privileged Space Predictor program efficiently identify aminoglycoside–RNA hairpin loop interactions

Herein, we report the identification of RNA hairpin loops that bind derivatives of kanamycin A, tobramycin, neamine, and neomycin B via two-dimensional combinatorial screening, a method that screens chemical and RNA spaces simultaneously. An arrayed aminoglycoside library was probed for binding to a 6-nucleotide RNA hairpin loop library (4096 members). Members of the loop library that bound each aminoglycoside were excised from the array, amplified and sequenced. Sequences were analyzed with our newly developed RNA Privileged Space Predictor (RNA-PSP) program, which analyzes selected sequences to identify statistically significant trends. RNA-PSP identified the following unique trends: 5′UNNNC3′ loops for the kanamycin A derivative (where N is any nucleotide); 5′UNNC3′ loops for the tobramycin derivative; 5′UNC3′ loops for the neamine derivative; and 5′UNNG3′ loops for the neomycin B derivative. The affinities and selectivities of a subset of the ligand–hairpin loop interactions were determined. The selected interactions have Kd values ranging from 10 nM to 605 nM. Selectivities ranged from 0.4 to >200-fold. Interestingly, the results from RNA-PSP are able to qualitatively predict specificity based on overlap between the RNA sequences selected for the ligands. These studies expand the information available on small molecule–RNA motif interactions, which could be useful to design ligands targeting RNA

Advanced exploitation of ground-based Fourier transform infrared observations for tropospheric studies over Europe: achievements of the UFTIR project

Solar absorption measurements using Fourier transform infrared (FTIR) spectrometry carry information about the atmospheric abundances of many constituents, including information about their vertical distributions in the troposphere and the stratosphere. Such observations have regularly been made since many years as a contribution to the NDSC (Network for the Detection of Stratospheric Change). They are the only ground-based remote sensing observations available nowadays that carry information about key atmospheric trace species in the free troposphere, among which the most important greenhouse gases. The European UFTIR project (Time series of Upper Free Troposphere observations from a European ground-based FTIR network, http://www.nilu.no/uftir) has focused on maximizing the information content of FTIR long-term monitoring data of some direct and indirect greenhouse gases (CH4, N2O, O3,HCFC-22, and CO and C2H6, respectively). The UFTIR network includes six NDSC stations in Western Europe, covering the polar to subtropical regions. At several stations of the network, the observations span more than a decade. Existing spectral time series have been reanalyzed according to a common optimized retrieval strategy, in order to derive distinct tropospheric and stratospheric abundances of the abovementioned target gases. A bootstrap resampling method has been implemented to evaluate trends of the tropospheric and total burdens of the target gases, including their uncertainties. In parallel, simulations of the target time series have been made with the Oslo CTM2 model: comparisons between the model results and the observations provide valuable information to improve the model, and in particular, to optimize emission estimates that are used as inputs to the model simulations, and to explain the observed trends. The final results of the project will be presented, and ways to proceed will be discussed