Genotyp/Phänotyp-Analyse bei kongenitalen und hereditären Myopathien

Die Nemalin-Myopathie (NM) und die Einschlusskörpermyopathie mit M. Paget und frontotemporaler Demenz (IBMPFD) sind zwei hereditäre Myopathien mit pathologischen Proteinaggregaten und Gegenstand der Untersuchungen, die in dieser Arbeit behandelt werden. Ziel dieser Arbeit ist die Erweiterung des Genotyp-Phänotyp-Spektrums der NM und der IBMPFD. Die NM gehört zu den kongenitalen Myopathien mit Strukturbesonderheiten und ist deren häufigster Vertreter. Der klinische Phänotyp ist sehr variabel v. a. bzgl. der Schwere der Erkrankung. Muskelbioptisch finden sich sarkoplasmatische „nemaline rods“. Der Vererbungsmodus ist ebenfalls sehr variabel: Die Erkrankung weist sowohl einen dominanten sowie einen rezessiven Vererbungsmodus auf; in vielen Fällen finden sich aber auch de novo Mutationen. Mutationen im ACTA1-Gen sind unter anderem für die Entstehung der NM verantwortlich. Das ACTA1-Gen kodiert das skelettmuskuläre Strukturprotein α-Aktin, das den Hauptbestandteil der Aktinfilamente bildet und unerlässlich für die Muskelkontraktion ist. Bislang wurden 177 krankheitsverursachende ACTA1 Mutationen beschrieben. Die IBMPFD ist eine seltene, autosomal dominante, degenerative progrediente Erkrankung mit der Symptomtrias Einschlusskörpermyopathie, Morbus Paget und vorzeitig einsetzender frontotemporaler Demenz. Muskelbioptisch findet sich eine vakuoläre Myopathie mit VCP-, TPD-43-, Ubiquitin-positiven und tubulofilamentösen Einschlüssen. Nur 12% der Patienten weisen das volle Spektrum der Erkrankung auf, wobei die Myopathie das häufigste Symptom ist. Mutationen im VCP-Gen sind für die Entstehung dieser Erkrankung verantwortlich. Das VCP-Gen kodiert das VCP-Protein, eine AAA-ATPase, die als molekulares Chaperon beim Proteinabbau über das Ubiquitin-Proteasom-System arbeitet und an einer Vielzahl von Zellfunktionen beteiligt ist. Bislang wurden bei der IBMPFD neunzehn krankheitsverursachende VCP-Mutationen beschrieben. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 23 klinisch ausführlich charakterisierte Patienten auf Mutationen im ACTA1-Gen untersucht. Bei einem neugeborenen Patienten mit einem schweren klinischen Phänotyp einer Nemaline-Myopathie und mit muskelbioptischem Nachweis einer Störung der myofibrillären Organisation und Nemalin-Rods wurde eine Doppelmutation E74D und H75Y im Exon 3 nachgewiesen, eine außergewöhnliche monoallelische de novo Mutation zweier benachbarter Aminosäurepositionen. Der ungewöhnliche Genotyp ist mit dem Schweregrad des klinischen Phänotyps des Patienten vereinbar. Auf Grund eines möglichen Keimbahnmosaiks wurde auch Pränataldiagnostik durchgeführt. IBMPFD-Patienten können zu Beginn der Erkrankung einen Phänotyp aufweisen, der einer Schultergürteldystrophie ähnelt. 31 klinisch gut charakterisierte Patienten mit Paresen im Bereich des Schultergürtels, fehlender Scapula alata und fazialer Schwäche wurden auf Mutationen im VCP-Gen untersucht, bei denen im Vorfeld bereits eine Fazio-Scapulo-Humerale-Muskeldystrophie (FSHD) molekulargenetisch ausgeschlossen wurde. Bei keinem dieser Patienten wurden Mutationen in der kodierenden Sequenz des VCP-Gens identifiziert, was nahelegt, dass VCP-Mutationen wahrscheinlich keine häufige Ursache einer Schultergürteldystrophie sind. Es ist im klinischen Alltag eine Herausforderung, die seltene IBMPDF zu diagnostizieren. Wichtig ist es, bei einem passenden klinischen Bild mit einer möglichen positiven Familienanamnese hinsichtlich der bekannten Symptomtrias diese seltene Erkrankung in den differentialdiagnostischen Überlegungen nicht zu vernachlässigen. Die hereditären Myopathien sind eine Gruppe höchst heterogener Erkrankungen bezüglich ihrer Ätiologie und des klinischen Bildes. Es gelingt selbst bei hervorragender Phänotypcharakterisierung nicht immer, die molekulargenetische Diagnose zu stellen. Dies liegt daran, dass die Phänotypen einiger Myopathien sich zum Teil überlappen. Darüber hinaus können Mutationen in verschiedenen Genen ähnliche Phänotypen hervorrufen, wodurch eine exakte Genotyp-Phänotyp-Korrelation erschwert wird. Es ist daher die Erweiterung der Patientenkohorten unerlässlich, wie im Rahmen dieser Arbeit geschehen, um den Phänotyp näher zu charakterisieren, neue Gene bzw. Mutationen zu identifizieren und die zugrunde liegenden Pathomechanismen im Zusammenhang mit dem Phänotyp zu analysieren. Auf diese Weise kann ein besseres Verständnis der Erkrankungen gewonnen werden, um Strategien für potenzielle kausale Behandlungsansätze und eine verbesserte Patientenversorgung zu entwickel

Genotyp/Phänotyp-Analyse bei kongenitalen und hereditären Myopathien

Die Nemalin-Myopathie (NM) und die Einschlusskörpermyopathie mit M. Paget und frontotemporaler Demenz (IBMPFD) sind zwei hereditäre Myopathien mit pathologischen Proteinaggregaten und Gegenstand der Untersuchungen, die in dieser Arbeit behandelt werden. Ziel dieser Arbeit ist die Erweiterung des Genotyp-Phänotyp-Spektrums der NM und der IBMPFD. Die NM gehört zu den kongenitalen Myopathien mit Strukturbesonderheiten und ist deren häufigster Vertreter. Der klinische Phänotyp ist sehr variabel v. a. bzgl. der Schwere der Erkrankung. Muskelbioptisch finden sich sarkoplasmatische „nemaline rods“. Der Vererbungsmodus ist ebenfalls sehr variabel: Die Erkrankung weist sowohl einen dominanten sowie einen rezessiven Vererbungsmodus auf; in vielen Fällen finden sich aber auch de novo Mutationen. Mutationen im ACTA1-Gen sind unter anderem für die Entstehung der NM verantwortlich. Das ACTA1-Gen kodiert das skelettmuskuläre Strukturprotein α-Aktin, das den Hauptbestandteil der Aktinfilamente bildet und unerlässlich für die Muskelkontraktion ist. Bislang wurden 177 krankheitsverursachende ACTA1 Mutationen beschrieben. Die IBMPFD ist eine seltene, autosomal dominante, degenerative progrediente Erkrankung mit der Symptomtrias Einschlusskörpermyopathie, Morbus Paget und vorzeitig einsetzender frontotemporaler Demenz. Muskelbioptisch findet sich eine vakuoläre Myopathie mit VCP-, TPD-43-, Ubiquitin-positiven und tubulofilamentösen Einschlüssen. Nur 12% der Patienten weisen das volle Spektrum der Erkrankung auf, wobei die Myopathie das häufigste Symptom ist. Mutationen im VCP-Gen sind für die Entstehung dieser Erkrankung verantwortlich. Das VCP-Gen kodiert das VCP-Protein, eine AAA-ATPase, die als molekulares Chaperon beim Proteinabbau über das Ubiquitin-Proteasom-System arbeitet und an einer Vielzahl von Zellfunktionen beteiligt ist. Bislang wurden bei der IBMPFD neunzehn krankheitsverursachende VCP-Mutationen beschrieben. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 23 klinisch ausführlich charakterisierte Patienten auf Mutationen im ACTA1-Gen untersucht. Bei einem neugeborenen Patienten mit einem schweren klinischen Phänotyp einer Nemaline-Myopathie und mit muskelbioptischem Nachweis einer Störung der myofibrillären Organisation und Nemalin-Rods wurde eine Doppelmutation E74D und H75Y im Exon 3 nachgewiesen, eine außergewöhnliche monoallelische de novo Mutation zweier benachbarter Aminosäurepositionen. Der ungewöhnliche Genotyp ist mit dem Schweregrad des klinischen Phänotyps des Patienten vereinbar. Auf Grund eines möglichen Keimbahnmosaiks wurde auch Pränataldiagnostik durchgeführt. IBMPFD-Patienten können zu Beginn der Erkrankung einen Phänotyp aufweisen, der einer Schultergürteldystrophie ähnelt. 31 klinisch gut charakterisierte Patienten mit Paresen im Bereich des Schultergürtels, fehlender Scapula alata und fazialer Schwäche wurden auf Mutationen im VCP-Gen untersucht, bei denen im Vorfeld bereits eine Fazio-Scapulo-Humerale-Muskeldystrophie (FSHD) molekulargenetisch ausgeschlossen wurde. Bei keinem dieser Patienten wurden Mutationen in der kodierenden Sequenz des VCP-Gens identifiziert, was nahelegt, dass VCP-Mutationen wahrscheinlich keine häufige Ursache einer Schultergürteldystrophie sind. Es ist im klinischen Alltag eine Herausforderung, die seltene IBMPDF zu diagnostizieren. Wichtig ist es, bei einem passenden klinischen Bild mit einer möglichen positiven Familienanamnese hinsichtlich der bekannten Symptomtrias diese seltene Erkrankung in den differentialdiagnostischen Überlegungen nicht zu vernachlässigen. Die hereditären Myopathien sind eine Gruppe höchst heterogener Erkrankungen bezüglich ihrer Ätiologie und des klinischen Bildes. Es gelingt selbst bei hervorragender Phänotypcharakterisierung nicht immer, die molekulargenetische Diagnose zu stellen. Dies liegt daran, dass die Phänotypen einiger Myopathien sich zum Teil überlappen. Darüber hinaus können Mutationen in verschiedenen Genen ähnliche Phänotypen hervorrufen, wodurch eine exakte Genotyp-Phänotyp-Korrelation erschwert wird. Es ist daher die Erweiterung der Patientenkohorten unerlässlich, wie im Rahmen dieser Arbeit geschehen, um den Phänotyp näher zu charakterisieren, neue Gene bzw. Mutationen zu identifizieren und die zugrunde liegenden Pathomechanismen im Zusammenhang mit dem Phänotyp zu analysieren. Auf diese Weise kann ein besseres Verständnis der Erkrankungen gewonnen werden, um Strategien für potenzielle kausale Behandlungsansätze und eine verbesserte Patientenversorgung zu entwickel

XVI International Congress of Control Electronics and Telecommunications: "Techno-scientific considerations for a post-pandemic world intensive in knowledge, innovation and sustainable local development"

Este título, sugestivo por los impactos durante la situación de la Covid 19 en el mundo, y que en Colombia lastimosamente han sido muy críticos, permiten asumir la obligada superación de tensiones sociales, políticas, y económicas; pero sobre todo científicas y tecnológicas. Inicialmente, esto supone la existencia de una capacidad de la sociedad colombiana por recuperar su estado inicial después de que haya cesado la perturbación a la que fue sometida por la catastrófica pandemia, y superar ese anterior estado de cosas ya que se encontraban -y aún se encuentran- muchos problemas locales mal resueltos, medianamente resueltos, y muchos sin resolver: es decir, habrá que rediseñar y fortalecer una probada resiliencia social existente - producto del prolongado conflicto social colombiano superado parcialmente por un proceso de paz exitoso - desde la tecnociencia local; como lo indicaba Markus Brunnermeier - economista alemán y catedrático de economía de la Universidad de Princeton- en su libro The Resilient Society…La cuestión no es preveerlo todo sino poder reaccionar…aprender a recuperarse rápido.This title, suggestive of the impacts during the Covid 19 situation in the world, and which have unfortunately been very critical in Colombia, allows us to assume the obligatory overcoming of social, political, and economic tensions; but above all scientific and technological. Initially, this supposes the existence of a capacity of Colombian society to recover its initial state after the disturbance to which it was subjected by the catastrophic pandemic has ceased, and to overcome that previous state of affairs since it was found -and still is find - many local problems poorly resolved, moderately resolved, and many unresolved: that is, an existing social resilience test will have to be redesigned and strengthened - product of the prolonged Colombian social conflict partially overcome by a successful peace process - from local technoscience; As Markus Brunnermeier - German economist and professor of economics at Princeton University - indicates in his book The Resilient Society...The question is not to foresee everything but to be able to react...learn to recover quickly.Bogot

Peripheral immune aberrations in fibromyalgia : a systematic review, meta-analysis and meta-regression

This study was awarded both with the Grant PSSJD & FSJD 2016 and with the I Premio del Instituto esMindfulness 2016The objective was to identify immune alterations in patients with fibromyalgia syndrome (FMS) compared to healthy controls (HC) using meta-analysis and meta-regression. Six electronic databases were searched for suitable original articles investigating immune biomarkers in FMS in comparison to HC. We extracted outcomes and variables of interest, such as mean and SD of peripheral blood immune biomarkers, age or sex. A random-effects model with restricted maximum-likelihood estimator was used to compute effect sizes (standardized mean difference and 95% CI, Hedges' g) and meta-analysis, group meta-analysis and meta-regressions were conducted. Forty-three papers were included in this systematic review, of which 29 were suitable for meta-analysis. Interleukin (IL)-6 (g = 0.36 (0.09-0.63); I2 = 85.94; p = 0.01), IL-4 (g = 0.50 (0.03-0.98); I2 = 81.87; p = 0.04), and IL-17A (g = 0.53 (0.00-1.06); I2 = 87.15; p = 0.05), were significantly higher in FMS compared to HC while also combinations of cytokines into relevant phenotypes were significantly upregulated including M1 macrophage (g = 0.23 (0.03-0.43); I2 = 77.62; p = 0.02), and immune-regulatory (g = 0.40 (0.09-0.72); I2 = 84.81; p = 0.01) phenotypes. Heterogeneity levels were very high and subgroup and meta-regression analyses showed that many covariates explained part of the heterogeneity including medication washout, sex, time of blood sampling and exclusion of patients with major depressive disorder. In conclusion, FMS is accompanied by a disbalance between upregulated pro-inflammatory (M1 and Th-17) and immune-regulatory cytokines although effect sizes are small-to-moderate. Based on our results we provide specific methodological suggestions for future research, which should assess Th-1, Th-17, chemokines, and Th-2 phenotypes while controlling for possible confounding variables specified in this study

Cost-Utility of Mindfulness-Based Stress Reduction for Fibromyalgia versus a Multicomponent Intervention and Usual Care : A 12-Month Randomized Controlled Trial (EUDAIMON Study)

Fibromyalgia (FM) is a prevalent, chronic, disabling, pain syndrome that implies high healthcare costs. Economic evaluations of potentially effective treatments for FM are needed. The aim of this study was to analyze the cost-utility of Mindfulness-Based Stress Reduction (MBSR) as an add-on to treatment-as-usual (TAU) for patients with FM compared to an adjuvant multicomponent intervention (FibroQoL) and to TAU. We performed an economic evaluation alongside a 12 month, randomized, controlled trial; data from 204 (68 per study arm) of the 225 patients (90.1%) were included in the cost-utility analyses, which were conducted both under the government and the public healthcare system perspectives. The main outcome measures were the EuroQol (EQ-5D-5L) for assessing Quality-Adjusted Life Years (QALYs) and improvements in health-related quality of life, and the Client Service Receipt Inventory (CSRI) for estimating direct and indirect costs. Incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) were also calculated. Two sensitivity analyses (intention-to-treat, ITT, and per protocol, PPA) were conducted. The results indicated that MBSR achieved a significant reduction in costs compared to the other study arms (p < 0.05 in the completers sample), especially in terms of indirect costs and primary healthcare services. It also produced a significant incremental effect compared to TAU in the ITT sample (Delta QALYs = 0.053, p < 0.05, where QALYs represents quality-adjusted life years). Overall, our findings support the efficiency of MBSR over FibroQoL and TAU specifically within a Spanish public healthcare context

Aproximación participativa e integrada para gestionar la biodiversidad de la cuenca del río Claro (Antioquia), Colombia

No study with a socio-ecological perspective has been carried out at the basinlevel. From a river-basin perspective, it is possible to understand the ecological complexity of a region in relation to the drivers ofspecific changes to the zones that comprise the river basin. The benefits that biodiversity offers to communities inhabiting the Claro river basin (Antioquia), as well as the socio-ecological andeconomic dynamics that characterize this area, highlight the importance of effective actions and comprehensive management of this territory. As part of this process, this work seeks this agenda to facilitate decision-making by local and regional actors, and be a model for its application to other regions. Likewise, this document presents the results of an exercise with the bases to guide the transition towards sustainable economic models, with an approach based on scientific research and community participation that actively integrates local actors. It is expected that, under this operational proposal, the priority actions of Claro river basin, its biodiversity and its inhabitants, will continue to be articulated and strengthened.Ningún estudio con perspectiva socioecológica se ha realizado a nivel de la cuenca. Al abordar el enfoque de cuenca, es posible entender la complejidad ecológica de una región en relación con los motores de cambio específicos de las zonas que la componen. En particular, los beneficios que ofrece la biodiversidad a las comunidades que habitan la región de Río Claro (Antioquia) subcuenca del Magdalena, así como la dinámica socioecológica y económica de la zona, determinan la importancia de generar acciones efectivas para la gestión integral del territorio.  Como parte de este proceso, con este trabajo se busca que esta agenda oriente la toma de decisiones por parte de los actores locales y regionales, y sea un modelo para su aplicación en otras regiones. Asimismo, en este documento se exponen los resultados de un ejercicio que define las bases para orientar la transición hacia modelos económicos sostenibles, con un enfoque basado en investigación científica y participación comunitaria que integra activamente a los actores locales. Se espera que, bajo esta propuesta operativa, se continúen articulando y fortaleciendo las acciones prioritarias de río Claro, su biodiversidad y sus habitantes

A revisited history of cacao domestication in pre-Columbian times revealed by archaeogenomic approaches

International audienceHumans have a long history of transporting and trading plants, contributing to the evolution of domesticated plants. Theobroma cacao originated in the Neotropics from South America. However, little is known about its domestication and use in these regions. In this study, ceramic residues from a large sample of pre-Columbian cultures from South and Central America were analyzed using archaeogenomic and biochemical approaches. Here we show, for the first time, the widespread use of cacao in South America out of its native Amazonian area of origin, extending back 5000 years, likely supported by cultural interactions between the Amazon and the Pacific coast. We observed that strong genetic mixing between geographically distant cacao populations occurred as early as the middle Holocene, in South America, driven by humans, favoring the adaptation of T. cacao to new environments. This complex history of cacao domestication is the basis of today's cacao tree populations and its knowledge can help us better manage their genetic resources

Biomarkers predict outcome in Charcot-Marie-Tooth disease 1A

Background Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT1A) is the most common inherited neuropathy, a debilitating disease without known cure. Among patients with CMT1A, disease manifestation, progression and severity are strikingly variable, which poses major challenges for the development of new therapies. Hence, there is a strong need for sensitive outcome measures such as disease and progression biomarkers, which would add powerful tools to monitor therapeutic effects in CMT1A. Methods We established a pan-European and American consortium comprising nine clinical centres including 311 patients with CMT1A in total. From all patients, the CMT neuropathy score and secondary outcome measures were obtained and a skin biopsy collected. In order to assess and validate disease severity and progression biomarkers, we performed qPCR on a set of 16 animal model-derived potential biomarkers in skin biopsy mRNA extracts. Results In 266 patients with CMT1A, a cluster of eight cutaneous transcripts differentiates disease severity with a sensitivity and specificity of 90% and 76.1%, respectively. In an additional cohort of 45 patients with CMT1A, from whom a second skin biopsy was taken after 2-3 years, the cutaneous mRNA expression of GSTT2, CTSA, PPARG, CDA, ENPP1 and NRG1-Iis changing over time and correlates with disease progression. Conclusions In summary, we provide evidence that cutaneous transcripts in patients with CMT1A serve as disease severity and progression biomarkers and, if implemented into clinical trials, they could markedly accelerate the development of a therapy for CMT1A