Down-regulation of UHRF1, associated with re-expression of tumor suppressor genes, is a common feature of natural compounds exhibiting anti-cancer properties

Over-expressed in numerous cancers, Ubiquitin-like containing PHD Ring Finger 1 (UHRF1, also known as ICBP90 or Np95) is characterized by a SRA domain (Set and Ring Associated) which is found only in the UHRF family. UHRF1 constitutes a complex with histone deacetylase 1 (HDAC1) and DNA methyltransferase 1 (DNMT1) via its SRA domain and represses the expression of several tumour suppressor genes (TSGs) including p16INK4A, hMLH1, BRCA1 and RB1. Conversely, UHRF1 is regulated by other TSGs such as p53 and p73. UHRF1 is hypothetically involved in a macro-molecular protein complex called "ECREM" for "Epigenetic Code Replication Machinery". This complex would be able to duplicate the epigenetic code by acting at the DNA replication fork and by activating the right enzymatic activity at the right moment. There are increasing evidence that UHRF1 is the conductor of this replication process by ensuring the crosstalk between DNA methylation and histone modifications via the SRA and Tandem Tudor Domains, respectively. This cross-talk allows cancer cells to maintain the repression of TSGs during cell proliferation. Several studies showed that down-regulation of UHRF1 expression in cancer cells by natural pharmacological active compounds, favors enhanced expression or re-expression of TSGs, suppresses cell growth and induces apoptosis. This suggests that hindering UHRF1 to exert its role in the duplication of the methylation patterns (DNA + histones) is responsible for inducing apoptosis. In this review, we present UHRF1 expression as a target of several natural products and we discuss their underlying molecular mechanisms and benefits for chemoprevention and chemotherapy

Cytokine Profiles in Toxoplasmic and Viral Uveitis

BackgroundUveitis is a major cause of visual impairment throughout the world. Analysis of cytokine profiles in aqueous humor specimens may provide insight into the physiopathological processes that underly retinal damage in this context MethodsUsing a multiplex assay, we determined the concentrations of 17 cytokines and chemokines in aqueous humor specimens obtained from patients with ocular toxoplasmosis or viral uveitis and compared these concentrations with those in specimens obtained from patients with noninfectious intermediate uveitis or cataract ResultsFive mediators (interleukin [IL]-8, monocyte chemoattractant protein-1, tumor necrosis factor-α, IL-4, and IL-10) were detected in >50% of patients in all groups. In contrast, IL-5 and IL-12 were specific for ocular toxoplasmosis, and granulocyte monocyte colony-stimulating factor and IL-1 were specific for viral uveitis; these mediators could present specific markers for diagnostic purposes. Interferon-γ, IL-6, and macrophage inflammatory protein-1β were common markers of ocular toxoplasmosis and viral uveitis. IL-17 was a common marker of ocular toxoplasmosis and intermediate uveitis ConclusionsWe found specific cytokine profiles for each type of uveitis, with large interindividual variations and no etiological or clinical correlations. Ocular cytokine mapping contributes to a better understanding of the physiopathology of specific forms of uveitis and provides guidance for new targeted treatmen

Reducing the environmental impact of surgery on a global scale: systematic review and co-prioritization with healthcare workers in 132 countries

Abstract Background Healthcare cannot achieve net-zero carbon without addressing operating theatres. The aim of this study was to prioritize feasible interventions to reduce the environmental impact of operating theatres. Methods This study adopted a four-phase Delphi consensus co-prioritization methodology. In phase 1, a systematic review of published interventions and global consultation of perioperative healthcare professionals were used to longlist interventions. In phase 2, iterative thematic analysis consolidated comparable interventions into a shortlist. In phase 3, the shortlist was co-prioritized based on patient and clinician views on acceptability, feasibility, and safety. In phase 4, ranked lists of interventions were presented by their relevance to high-income countries and low–middle-income countries. Results In phase 1, 43 interventions were identified, which had low uptake in practice according to 3042 professionals globally. In phase 2, a shortlist of 15 intervention domains was generated. In phase 3, interventions were deemed acceptable for more than 90 per cent of patients except for reducing general anaesthesia (84 per cent) and re-sterilization of ‘single-use’ consumables (86 per cent). In phase 4, the top three shortlisted interventions for high-income countries were: introducing recycling; reducing use of anaesthetic gases; and appropriate clinical waste processing. In phase 4, the top three shortlisted interventions for low–middle-income countries were: introducing reusable surgical devices; reducing use of consumables; and reducing the use of general anaesthesia. Conclusion This is a step toward environmentally sustainable operating environments with actionable interventions applicable to both high– and low–middle–income countries

Etude de l'expression d'ICBP90 dans les tissus cancéreux

La prolifération et l'apoptose cellulaires sont les principales causes déterminantes de la croissance de tous les tissus normaux. Il existe un équilibre entre ces deux phénomènes qui assure l intégrité de l organisme. La dérégulation de cet équilibre est une conséquence soit de l accélération de la prolifération cellulaire, soit de l inhibition de la mort cellulaire, conduisant ainsi à une prolifération cellulaire incontrôlée caractéristique du cancer.La connaissance du caractère prolifératif de la tumeur ainsi que de son évolution est très importante pour un traitement et un suivi plus efficaces. La détermination du grade révèle le stade d évolution du cancer. Il a été montré que l'expression élevée de la Topo II est un indicateur d agressivité de la tumeur en termes de grade élevé de SBR (scraff bloom et Richardson). Aussi l activité proliférative a été proposée comme marqueur de pronostic pour le cancer du sein.La TopoII est une cible privilégiée des agents anticancéreux. La recherche d un régulateur du gène de la topoII était à l origine de la découverte de l ICBP90 (Inverted box Binding Protein of 90 kDa) par notre équipe. L ICBP90 est impliquée dans la prolifération cellulaire, son expression dans les cellules cancéreuses est élevée et constante. De plus, le gène de l ICBP90 semble être une cible pour le facteur de transcription E2F-1 qui est principalement engagé, avec son partenaire pRb, dans la régulation de la transition G1/S du cycle cellulaire, étape très importante pour la prolifération cellulaire. Il semblerait que cette transition pourrait faire intervenir l ICBP90. Dans ce travail nous avons étudié l expression de l ICBP90 dans deux types de cancers: le cancer du sein et le cancer des voies aérodigestives supérieures. Nous avons réussi à déterminer une corrélation entre l expression de l ICBP90 et le grade du carcinome canalaire infiltrant. Aussi nous proposons l ICBP90 comme un élément capable de discriminer entre les N0 et les N+ pour le cancer du sein.Nous avons comparé l'expression de l ICBP90 à celle du Ki-67, un marqueur de prolifération. L'antigène Ki-67 est exclusivement exprimé dans les cellules en prolifération (c.-à-d. dans les phases G1, S, G2 et M), mais pas dans les cellules quiescentes (phase G0). Ki-67 est donc amplement considéré comme le meilleur marqueur de prolifération dans la recherche histopathologique.L étude simultanée de l expression de l ICBP90 et du Ki-67, nous permet de déterminer un indice de malignité qui pourrait être très intéressant dans la recherche sur le cancer.The cellular Apoptosis and proliferation are the principal causes which determine the growth of all normal tissues. There is an equilibrium between these two phenomena which ensures the organism s integrity. The deregulation of this equilibrium is a consequence either of the acceleration of the cellular proliferation, or the inhibition of the cellular death, leading thereby to an uncontrolled cellular proliferation which is characteristic of cancer. The knowledge of the proliferative character of the tumor as well as its evolution is crucial for a more efficient treatment and follow-up. The determination of the grade reveals the evolution stage of cancer. It has been shown that the elevated expression of the topo II is an indicator of the tumor s aggressiveness in terms of elevated grade of SBR (scraff bloom and Richardson). The proliferative activity had been also proposed as a prognosis marker for breast cancer.The topo II is a privileged target of the antineoplastic agents. The search for a regulator of topo II gene was the origin of our team s discovery of ICBP90 (Inverted box Binding Protein of 90 kDa). ICBP90 is implied in the cellular proliferation, its expression in the cancerous cells is elevated and constant. Moreover, the ICBP90 gene seems to be a target to the factor of transcription E2F-1 which is mainly involved, with its partner pRb, in the regulation of the G1/S transition of the cellular cycle, a crucial step for the cellular proliferation. It seems that this transition might make ICBP90 interfere.In this work, we have studied the expression of ICBP90 in two types of cancer: breast cancer and upper aerodigestive tract cancer. We have succeeded to determine the correlation between the ICBP90 expression and the grade of the infiltrating canalar carcinoma. We propose as well the ICBP90 as an element able to distinguish between the N0 and N+ for breast cancer.We have compared the expression of ICBP90 to the one of Ki-67, a proliferation marker. The Ki-67 antigen is exclusively expressed in the proliferating cells (that is, in the phases G1, S, G2 and M), but not in the quiescent cells (phase G0). Ki-67 is thus amply considered as the best marker of proliferation in the histopathological research.The simultaneous study of the expression of ICBP90 and Ki-67, allows us to determine the symptom of malignancy that could be very interesting in the field of cancer research.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Synthèse et évaluation du programme de prospective "Territoires 2020" de la DATAR

Il a été demandé au GERPA de présenter une synthèse des travaux des groupes de prospective, et d'évaluer la démarche prospective. 2 Le présent rapport répond à cette demande. Nous l'avons réalisé en nous appuyant d'une part sur plus de cent contributions, pour la plupart publiées dans des ouvrages collectifs ou des revues par les participants aux dix groupes de prospective de Territoires 2020, d'autre part sur les contacts que nous avons eus avec les responsables scientifiques de ces groupes : entretien approfondi avec chacun d'eux, et débats collectifs lors du séminaire de Saint-Rémy de Chevreuse réunissant les membres du Conseil de la Prospective, les animateurs des groupes, les conseillers Datar. La première partie tente une lecture transverse de l'ensemble des contributions. La deuxième offre une synthèse et une évaluation du processus et des méthodes. Quant à la troisième partie elle présente les travaux de chacun des groupes, selon un plan à peu près identique faisant la part belle à leur partie purement prospective. Nous ne pouvons bien entendu, en quatre vingt dix pages, que donner un aperçu de la richesse de ces travaux qui ont mobilisé deux cents cinquante chercheurs, universitaires et praticiens pendant plus de trois ans

Rôle de l'ICBP90 dans les mécanismes de régulation des lymphocytes T

La stimulation du récepteur TCR (T Cell Receptor) aboutit à des programmes génétiques capables à la fois d'activer ou de réprimer diverses fonctions du lymphocyte T. Dans les lymphocytes T pré-activés, la stimulation du TCR arrête le cycle cellulaire en phase G1 et conduit les cellules à une apoptose nommée AICD (Activation-Induced Cell Death). Ce phénomène est fondamental dans la régulation du système immunitaire. L'ICBP90 (Inverted CCAAT box Binding Protein of 90 kDa) appartient à une nouvelle famille de protéines nucléaires impliquées dans la régulation du cycle cellulaire et en particulier la transition G1/S. Cette transition est une étape obligatoire à l'entrée des lymphocytes T en phase de prolifération. S'ils ne parviennent pas à la franchir, ils seront "condamnés à mort".Dans ce travail, nous avons confirmé d'abord le rôle régulateur de l'ICBP90 dans la transition G1/S au cours du cycle cellulaire des cellules normales. Cette régulation, faisant intervenir la phosphorylation de l'ICBP90 par la PKA (Protein Kinase A), est défaillante dans le cycle cellulaire des cellules tumorales. De plus, l'ICBP90 est une protéine anti-apoptotique dont l'expression est inhibée lors de l'apoptose, sa surproduction pourrait être une stratégie utilisée par les cellules tumorales pour échapper aux processus apoptotiques de contrôle avant le passage en G1/S.La voie pRb (Protein of Retinoblastoma)/E2F est le véritable allié de l'ICBP90 pour la régulation du cycle cellulaire. En effet, l'interaction entre l'ICBP90 et cette voie est observée à différents niveaux. De plus, cette voie est impliquée dans l'arrêt du cycle cellulaire en phase G1 observé dans les lymphocytes T après stimulation du TCR. Cette stimulation induit également une diminution de l'expression de l'ICBP90 faisant intervenir le complexe inhibiteur pRb/E2F. L'absence de l'ICBP90, d'une part empêche l'expression des gènes impliqués dans la transition G1/S, et d'autre part favorise l'expression des gènes pro-apoptotiques. Ceci est probablement lié à l'intervention des processus du remodelage de la chromatine. Finalement, les lymphocytes T sont conduits à un arrêt en phase G1 suivi par des phénomènes apoptotiques. L'ensemble de ces études devrait permettre d'apporter de nouvelles connaissances concernant les mécanismes de régulation des lymphocytes T.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Rôle du facteur de transcription UHRF1 dans la prolifération intracellulaire de toxoplasma gondii

STRASBOURG ILLKIRCH-Pharmacie (672182101) / SudocSudocFranceF

Altérations épigénétiques et rôle du facteur de transcription UHRF1 dans les cellules-hôtes infectées par Toxoplasma gondii

La toxoplasmose, pathologie due à un parasite, Toxoplasma gondii, est l une des infections les plus fréquentes en France:environ 50 % de la population adulte est infectée et on estime que 200 000 à 300 000 nouvelles infections surviennent chaque année dont 15 à 20 % sont symptomatiques. La gravité de l infection est liée au risque de transmission fœtale du parasite en cas de contamination en cours de grossesse et au risque différé de réactivation sous l effet d une immunodépression. Il n existe aucun traitement efficace visant les formes intracellulaires du parasite et aucun vaccin. T.gondii est un parasite intracellulaire obligatoire qui interfère avec les voies de signalisation moléculaires des cellules-hôtes et altère de nombreux phénomènes physiologiques comme la différenciation, l apoptose et la prolifération. Le facteur de transcription UHRF1 (Ubiquitin-like, containing PHD and RING finger domains, 1) est un des principaux régulateurs du cycle cellulaire. Il présente des propriétés de methyl-CpG-binding protein qui lui confère un rôle crucial dans la réplication du code épigénétique lors de la prolifération cellulaire. Les mécanismes moléculaires par lesquels le parasite agit sur la cellule-hôte restent peu connus. Nous avons observé que l infection par T.gondii conduit à une inhibition de la prolifération des cellules-hôtes due à un arrêt du cycle cellulaire en phase G2. Ceci s accompagne d une diminution d expression de la cycline B et d une forte augmentation d UHRF1 dans les cellules-hôtes. L inhibition d UHRF1 par des SiRNA induit une baisse significative de la croissance parasitaire. Nous avons observé une augmentation de liaison d UHRF1 au promoteur de la cycline B au cours de l infection par T. gondii. UHRF1 pourrait donc être responsable de la répression du gène de la cycline B conduisant à l arrêt du cycle cellulaire. T.gondii est un parasite unique, capable de moduler l expression des gènes en interférant avec deux modifications épigénétiques importantes que sont la méthylation et la modification des histones. Or UHRF1 est un facteur de transcription qui relie ces deux modifications épigénétiques. Ceci ferait d UHRF1 un outil puissant qui permettrait au parasite d exploiter le génome de la cellule-hôte. L activation d UHRF1 ferait intervenir le facteur de transcription NF-kB et un facteur parasitaire issu des rhoptries.Toxoplasmosis, caused by a parasite, Toxoplasma gondii, is one of the most common infections in France:about 50% of the adult population is infected and it is estimated that 200,000-300,000 new infections occur each year, 15-20% which are symptomatic. The severity of infection is due to the risk of fetal transmission of the parasite in cases of infection during pregnancy and the risk of reactivation in the case of immunosuppression. There is no efficient treatment for the intracellular forms of the parasite and no vaccine. T.gondii is an obligate intracellular parasite that interferes with the molecular signaling pathways of host cells and alters several physiological processes such as differentiation, apoptosis and proliferation. The transcription factor UHRF1 (ubiquitin-like, containing PHD and RING finger domains, 1) is a key cell cycle regulator. It s also a "methyl-CpG-binding protein that gives it a crucial role in the replication of the epigenetic code. The molecular mechanisms by which the parasite affects the host cell remain poorly understood. We observed that infection with T. gondii leads to an inhibition of proliferation of host cells due to cell cycle arrest in G2 phase. This results in a decrease of expression of cyclin B and a sharp increase in UHRF1 in host cells. Inhibition of UHRF1 by SiRNA in host cells induces a significant decrease in parasite growth. We observed an increase in binding of UHRF1 to cyclin B promoter during infection with T.gondii. UHRF1 could be responsible for the repression of cyclin B gene, leading to cell cycle arrest. T. gondii is able to modulate gene expression by interfering with two important epigenetic modifications, methylation and histone modifications. UHRF1 is a transcription factor that connects these two epigenetic modifications. This would make UHRF1 a powerful tool that would allow the parasite to exploit the genome of the host cell. Activating UHRF1 involved the transcription factor NF-kB and a factor based on the parasite rhoptries.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Mécanismes de régulation de l'ICBP90 (Rôle de la phosphorylation par la protéine kinase A)

STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF