The genetic architecture of language functional connectivity

Available online 18 December 2021Language is a unique trait of the human species, of which the genetic architecture remains largely unknown. Through language disorders studies, many candidate genes were identified. However, such complex and multi- factorial trait is unlikely to be driven by only few genes and case-control studies, suffering from a lack of power, struggle to uncover significant variants. In parallel, neuroimaging has significantly contributed to the under- standing of structural and functional aspects of language in the human brain and the recent availability of large scale cohorts like UK Biobank have made possible to study language via image-derived endophenotypes in the general population. Because of its strong relationship with task-based fMRI (tbfMRI) activations and its easiness of acquisition, resting-state functional MRI (rsfMRI) have been more popularised, making it a good surrogate of functional neuronal processes. Taking advantage of such a synergistic system by aggregating effects across spa- tially distributed traits, we performed a multivariate genome-wide association study (mvGWAS) between genetic variations and resting-state functional connectivity (FC) of classical brain language areas in the inferior frontal (pars opercularis, triangularis and orbitalis), temporal and inferior parietal lobes (angular and supramarginal gyri), in 32,186 participants from UK Biobank. Twenty genomic loci were found associated with language FCs, out of which three were replicated in an independent replication sample. A locus in 3p11.1, regulating EPHA3 gene expression, is found associated with FCs of the semantic component of the language network, while a lo- cus in 15q14, regulating THBS1 gene expression is found associated with FCs of the perceptual-motor language processing, bringing novel insights into the neurobiology of language.This research was conducted using the UK Biobank resource un- der application #64984. This project was supported by the Marie Sklodowska-Curie program awarded to Stephanie J. Forkel (Grant agree- ment No. 101028551). Amaia Carrion-Castillo was supported by a Juan de la Cierva fellowship from the Spanish Ministry of Science and Innova- tion, and a Gipuzkoa Fellows fellowship from the Basque Governmen

L'architecture génétique du connectome du langage dans le cerveau humain

Language is an essential component of human life because of its central role in social interaction, cultural transmission, and for structuring our thoughts. Through developmental disorders of spoken and written language studies such as dyslexia, a growing number of genes have been identified and labelled as implicated in language etiology. Case-control studies suffering from a lack of statistical power, struggle to uncover significant variants. In parallel, neuroimaging studies have significantly contributed to the understanding of structural and functional aspects of language in the human brain. The recent availability of large-scale cohorts comprising both neuroimaging and genetics data such as the UK Biobank and the Human Connectome Project, have made it possible to study language in the general population via image-derived phenotypes (IDP). Indeed, these IDPs give access to biologically relevant measurements of individual variability and are consequently suitable for the search of genetic associations. In this thesis, we aim to first, highlight the inter-individual variation in brain structure and/or function of language; second, take advantage of this variability to study the genetic basis of the brain’s infrastructure for language. For this, we used task-free functional connectivity (FC), extracted from perisylvian cortical regions as well as from anatomical connectivity (AC) measured using well-known language related white matter bundles determined from diffusion MRI.First, we present an in-depth study of language heritability using human language connectome as endophenotypes extracted from the two aforementioned large-scale cohorts. The results found are consistent with the heritability estimates reported in the literature and support that the language-related brain organization is partly underpinned by genetic.Secondly, using the significantly heritable FC endophenotypes, we performed a multivariate genome-wide association study on 32,186 participants from UK Biobank. Twenty genomic loci were found significantly associated with language FCs, out of which three were replicated in an independent sample (the UK Biobank non-British sample, N=4.754). The functional annotation highlighted noticeably the EPHA3 gene associated with FCs of the fronto-parieto-temporal semantic network, and the THBS1 gene with a potential role in the perceptual-motor interaction required for language processing.Finally, using the significantly heritable AC endophenotypes, we performed a multivariate genome-wide association study on 31.775 participants from UK Biobank. 278 genomic loci were found significantly associated with language ACs including those previously associated with FC endophenotypes.As a conclusion, this work contributed to uncovering the neurobiology of human language using state-of-the-art genomic approaches and by developing novel language endophenotypes. The genes pinpointed in this work open new leads for investigations of neurobiology of language using animal and cellular models. Furthermore, as more and more cohorts are being built in the general population, this work strengthens our belief that multi-modal data collection in large-scale cohorts allow us to increase statistical power and to circumvent the small effect sizes in neuroimaging in order to investigate open neuroscience questions. Many other neuroscience fields could probably benefit from this type of methodology.Le langage est une composante essentielle de la vie humaine en raison de son rôle central dans les interactions sociales, la transmission culturelle, et la structuration de nos pensées. Grâce à l'étude des troubles du développement du langage parlé et écrit, tel que la dyslexie, un nombre croissant de gènes ont été identifiés et étiquetés comme étant impliqués dans leurs étiologies. Des études d'association cas-témoins sont mises en œuvre, mais souffrent d'un manque de puissance statistique et peinent à produire des résultats significatifs. Parallèlement à cela, des études de neuro-imagerie ont contribué de manière significative à la compréhension des aspects structurels et fonctionnels du langage dans le cerveau. La disponibilité récente des cohortes de grande taille comportant à la fois de la neuro-imagerie et de la génétique tels que “UK Biobank” et le “Human Connectome Project” a rendu possible l'étude du langage dans les populations générales via des phénotypes intermédiaires (endophénotypes). En effet, ceux-là donnent accès à des mesures biologiquement pertinentes de la variabilité individuelle des supports structurels et fonctionnels du langage et sont par conséquent adaptés à la recherche d'associations génétiques. Dans cette thèse, nous souhaitons d'une part, mettre en évidence la variation interindividuelle de la structure et/ou de la fonction cérébrale qui reflète des traits neurocognitifs spécifiques; d'autre part, tirer profit de cette variabilité pour mettre en évidence la base génétique de leur architecture cérébrale. Pour ce faire, nous avons étudié la neurobiologie du langage à l'aide de la connectivité fonctionnelle (CF) des régions corticales périsylviennes mesurée à l’état de repos, ainsi qu’à partir de la connectivité anatomique (CA) mesuré sur des faisceaux de matière blanche déterminé par l'IRM de diffusion et connus comme étant liés au langage.Tout d’abord, nous présentons une étude approfondie de l'héritabilité du langage en exploitant des endophénotypes du connectome du langage humain extraits des deux cohortes susmentionnées. Les résultats obtenus sont conformes aux estimations de l'héritabilité rapportées dans la littérature et confirment que l'organisation cérébrale liée au langage est en partie sous-tendue par la génétique.Deuxièmement, pour les endophénotypes de CF avec une héritabilité significative, nous avons réalisé une étude d'association multivariée pangénomique sur 32.186 participants de la cohorte UK Biobank. Vingt loci sont significativement associés aux CF du langage, dont trois sont répliqués dans un échantillon indépendant (ethnicité non britannique de UKB, N=4.754). L’annotation fonctionnelle approfondie pointe notamment vers le gène EPHA3 avec un rôle dans le réseau sémantique fronto-pariéto-temporal, et le gène THBS1 avec un rôle dans l'interaction perception-moteur, requise dans le langage.Enfin, de la même manière, pour les endophénotypes de CA avec une héritabilité significative, nous avons effectué une étude d'association multivariée pangénomique sur 31.775 participants de la cohorte UK Biobank. 278 loci sont significativement associés aux CA du langage, dont ceux précédemment associés à des endophénotypes de CF.En conclusion, ce travail a permis d'étudier les bases génétiques du langage humain en utilisant des approches génomiques à l’état de l’art et ce, en développant des endophénotypes originaux associés au langage. Les gènes suggérés par l’analyse fournissent des pistes d’investigation dans des modèles animaux ou cellulaires du langage. Aussi, alors que de plus en plus de cohortes sont construites en population générale, ce travail renforce notre conviction que ce type de cohortes “multi-phénotypées” permet d'augmenter la puissance statistique et de pallier les faibles tailles d'effet en neuro-imagerie afin d'étudier des questions ouvertes en neuroscience. De nombreux autres domaines des neurosciences pourraient probablement bénéficier de ce type de méthodologie

L'architecture génétique du connectome du langage dans le cerveau humain

Le langage est une composante essentielle de la vie humaine en raison de son rôle central dans les interactions sociales, la transmission culturelle, et la structuration de nos pensées. Grâce à l'étude des troubles du développement du langage parlé et écrit, tel que la dyslexie, un nombre croissant de gènes ont été identifiés et étiquetés comme étant impliqués dans leurs étiologies. Des études d'association cas-témoins sont mises en œuvre, mais souffrent d'un manque de puissance statistique et peinent à produire des résultats significatifs. Parallèlement à cela, des études de neuro-imagerie ont contribué de manière significative à la compréhension des aspects structurels et fonctionnels du langage dans le cerveau. La disponibilité récente des cohortes de grande taille comportant à la fois de la neuro-imagerie et de la génétique tels que “UK Biobank” et le “Human Connectome Project” a rendu possible l'étude du langage dans les populations générales via des phénotypes intermédiaires (endophénotypes). En effet, ceux-là donnent accès à des mesures biologiquement pertinentes de la variabilité individuelle des supports structurels et fonctionnels du langage et sont par conséquent adaptés à la recherche d'associations génétiques. Dans cette thèse, nous souhaitons d'une part, mettre en évidence la variation interindividuelle de la structure et/ou de la fonction cérébrale qui reflète des traits neurocognitifs spécifiques; d'autre part, tirer profit de cette variabilité pour mettre en évidence la base génétique de leur architecture cérébrale. Pour ce faire, nous avons étudié la neurobiologie du langage à l'aide de la connectivité fonctionnelle (CF) des régions corticales périsylviennes mesurée à l’état de repos, ainsi qu’à partir de la connectivité anatomique (CA) mesuré sur des faisceaux de matière blanche déterminé par l'IRM de diffusion et connus comme étant liés au langage.Tout d’abord, nous présentons une étude approfondie de l'héritabilité du langage en exploitant des endophénotypes du connectome du langage humain extraits des deux cohortes susmentionnées. Les résultats obtenus sont conformes aux estimations de l'héritabilité rapportées dans la littérature et confirment que l'organisation cérébrale liée au langage est en partie sous-tendue par la génétique.Deuxièmement, pour les endophénotypes de CF avec une héritabilité significative, nous avons réalisé une étude d'association multivariée pangénomique sur 32.186 participants de la cohorte UK Biobank. Vingt loci sont significativement associés aux CF du langage, dont trois sont répliqués dans un échantillon indépendant (ethnicité non britannique de UKB, N=4.754). L’annotation fonctionnelle approfondie pointe notamment vers le gène EPHA3 avec un rôle dans le réseau sémantique fronto-pariéto-temporal, et le gène THBS1 avec un rôle dans l'interaction perception-moteur, requise dans le langage.Enfin, de la même manière, pour les endophénotypes de CA avec une héritabilité significative, nous avons effectué une étude d'association multivariée pangénomique sur 31.775 participants de la cohorte UK Biobank. 278 loci sont significativement associés aux CA du langage, dont ceux précédemment associés à des endophénotypes de CF.En conclusion, ce travail a permis d'étudier les bases génétiques du langage humain en utilisant des approches génomiques à l’état de l’art et ce, en développant des endophénotypes originaux associés au langage. Les gènes suggérés par l’analyse fournissent des pistes d’investigation dans des modèles animaux ou cellulaires du langage. Aussi, alors que de plus en plus de cohortes sont construites en population générale, ce travail renforce notre conviction que ce type de cohortes “multi-phénotypées” permet d'augmenter la puissance statistique et de pallier les faibles tailles d'effet en neuro-imagerie afin d'étudier des questions ouvertes en neuroscience. De nombreux autres domaines des neurosciences pourraient probablement bénéficier de ce type de méthodologie.Language is an essential component of human life because of its central role in social interaction, cultural transmission, and for structuring our thoughts. Through developmental disorders of spoken and written language studies such as dyslexia, a growing number of genes have been identified and labelled as implicated in language etiology. Case-control studies suffering from a lack of statistical power, struggle to uncover significant variants. In parallel, neuroimaging studies have significantly contributed to the understanding of structural and functional aspects of language in the human brain. The recent availability of large-scale cohorts comprising both neuroimaging and genetics data such as the UK Biobank and the Human Connectome Project, have made it possible to study language in the general population via image-derived phenotypes (IDP). Indeed, these IDPs give access to biologically relevant measurements of individual variability and are consequently suitable for the search of genetic associations. In this thesis, we aim to first, highlight the inter-individual variation in brain structure and/or function of language; second, take advantage of this variability to study the genetic basis of the brain’s infrastructure for language. For this, we used task-free functional connectivity (FC), extracted from perisylvian cortical regions as well as from anatomical connectivity (AC) measured using well-known language related white matter bundles determined from diffusion MRI.First, we present an in-depth study of language heritability using human language connectome as endophenotypes extracted from the two aforementioned large-scale cohorts. The results found are consistent with the heritability estimates reported in the literature and support that the language-related brain organization is partly underpinned by genetic.Secondly, using the significantly heritable FC endophenotypes, we performed a multivariate genome-wide association study on 32,186 participants from UK Biobank. Twenty genomic loci were found significantly associated with language FCs, out of which three were replicated in an independent sample (the UK Biobank non-British sample, N=4.754). The functional annotation highlighted noticeably the EPHA3 gene associated with FCs of the fronto-parieto-temporal semantic network, and the THBS1 gene with a potential role in the perceptual-motor interaction required for language processing.Finally, using the significantly heritable AC endophenotypes, we performed a multivariate genome-wide association study on 31.775 participants from UK Biobank. 278 genomic loci were found significantly associated with language ACs including those previously associated with FC endophenotypes.As a conclusion, this work contributed to uncovering the neurobiology of human language using state-of-the-art genomic approaches and by developing novel language endophenotypes. The genes pinpointed in this work open new leads for investigations of neurobiology of language using animal and cellular models. Furthermore, as more and more cohorts are being built in the general population, this work strengthens our belief that multi-modal data collection in large-scale cohorts allow us to increase statistical power and to circumvent the small effect sizes in neuroimaging in order to investigate open neuroscience questions. Many other neuroscience fields could probably benefit from this type of methodology

L'architecture génétique du connectome du langage dans le cerveau humain

Language is an essential component of human life because of its central role in social interaction, cultural transmission, and for structuring our thoughts. Through developmental disorders of spoken and written language studies such as dyslexia, a growing number of genes have been identified and labelled as implicated in language etiology. Case-control studies suffering from a lack of statistical power, struggle to uncover significant variants. In parallel, neuroimaging studies have significantly contributed to the understanding of structural and functional aspects of language in the human brain. The recent availability of large-scale cohorts comprising both neuroimaging and genetics data such as the UK Biobank and the Human Connectome Project, have made it possible to study language in the general population via image-derived phenotypes (IDP). Indeed, these IDPs give access to biologically relevant measurements of individual variability and are consequently suitable for the search of genetic associations. In this thesis, we aim to first, highlight the inter-individual variation in brain structure and/or function of language; second, take advantage of this variability to study the genetic basis of the brain’s infrastructure for language. For this, we used task-free functional connectivity (FC), extracted from perisylvian cortical regions as well as from anatomical connectivity (AC) measured using well-known language related white matter bundles determined from diffusion MRI.First, we present an in-depth study of language heritability using human language connectome as endophenotypes extracted from the two aforementioned large-scale cohorts. The results found are consistent with the heritability estimates reported in the literature and support that the language-related brain organization is partly underpinned by genetic.Secondly, using the significantly heritable FC endophenotypes, we performed a multivariate genome-wide association study on 32,186 participants from UK Biobank. Twenty genomic loci were found significantly associated with language FCs, out of which three were replicated in an independent sample (the UK Biobank non-British sample, N=4.754). The functional annotation highlighted noticeably the EPHA3 gene associated with FCs of the fronto-parieto-temporal semantic network, and the THBS1 gene with a potential role in the perceptual-motor interaction required for language processing.Finally, using the significantly heritable AC endophenotypes, we performed a multivariate genome-wide association study on 31.775 participants from UK Biobank. 278 genomic loci were found significantly associated with language ACs including those previously associated with FC endophenotypes.As a conclusion, this work contributed to uncovering the neurobiology of human language using state-of-the-art genomic approaches and by developing novel language endophenotypes. The genes pinpointed in this work open new leads for investigations of neurobiology of language using animal and cellular models. Furthermore, as more and more cohorts are being built in the general population, this work strengthens our belief that multi-modal data collection in large-scale cohorts allow us to increase statistical power and to circumvent the small effect sizes in neuroimaging in order to investigate open neuroscience questions. Many other neuroscience fields could probably benefit from this type of methodology.Le langage est une composante essentielle de la vie humaine en raison de son rôle central dans les interactions sociales, la transmission culturelle, et la structuration de nos pensées. Grâce à l'étude des troubles du développement du langage parlé et écrit, tel que la dyslexie, un nombre croissant de gènes ont été identifiés et étiquetés comme étant impliqués dans leurs étiologies. Des études d'association cas-témoins sont mises en œuvre, mais souffrent d'un manque de puissance statistique et peinent à produire des résultats significatifs. Parallèlement à cela, des études de neuro-imagerie ont contribué de manière significative à la compréhension des aspects structurels et fonctionnels du langage dans le cerveau. La disponibilité récente des cohortes de grande taille comportant à la fois de la neuro-imagerie et de la génétique tels que “UK Biobank” et le “Human Connectome Project” a rendu possible l'étude du langage dans les populations générales via des phénotypes intermédiaires (endophénotypes). En effet, ceux-là donnent accès à des mesures biologiquement pertinentes de la variabilité individuelle des supports structurels et fonctionnels du langage et sont par conséquent adaptés à la recherche d'associations génétiques. Dans cette thèse, nous souhaitons d'une part, mettre en évidence la variation interindividuelle de la structure et/ou de la fonction cérébrale qui reflète des traits neurocognitifs spécifiques; d'autre part, tirer profit de cette variabilité pour mettre en évidence la base génétique de leur architecture cérébrale. Pour ce faire, nous avons étudié la neurobiologie du langage à l'aide de la connectivité fonctionnelle (CF) des régions corticales périsylviennes mesurée à l’état de repos, ainsi qu’à partir de la connectivité anatomique (CA) mesuré sur des faisceaux de matière blanche déterminé par l'IRM de diffusion et connus comme étant liés au langage.Tout d’abord, nous présentons une étude approfondie de l'héritabilité du langage en exploitant des endophénotypes du connectome du langage humain extraits des deux cohortes susmentionnées. Les résultats obtenus sont conformes aux estimations de l'héritabilité rapportées dans la littérature et confirment que l'organisation cérébrale liée au langage est en partie sous-tendue par la génétique.Deuxièmement, pour les endophénotypes de CF avec une héritabilité significative, nous avons réalisé une étude d'association multivariée pangénomique sur 32.186 participants de la cohorte UK Biobank. Vingt loci sont significativement associés aux CF du langage, dont trois sont répliqués dans un échantillon indépendant (ethnicité non britannique de UKB, N=4.754). L’annotation fonctionnelle approfondie pointe notamment vers le gène EPHA3 avec un rôle dans le réseau sémantique fronto-pariéto-temporal, et le gène THBS1 avec un rôle dans l'interaction perception-moteur, requise dans le langage.Enfin, de la même manière, pour les endophénotypes de CA avec une héritabilité significative, nous avons effectué une étude d'association multivariée pangénomique sur 31.775 participants de la cohorte UK Biobank. 278 loci sont significativement associés aux CA du langage, dont ceux précédemment associés à des endophénotypes de CF.En conclusion, ce travail a permis d'étudier les bases génétiques du langage humain en utilisant des approches génomiques à l’état de l’art et ce, en développant des endophénotypes originaux associés au langage. Les gènes suggérés par l’analyse fournissent des pistes d’investigation dans des modèles animaux ou cellulaires du langage. Aussi, alors que de plus en plus de cohortes sont construites en population générale, ce travail renforce notre conviction que ce type de cohortes “multi-phénotypées” permet d'augmenter la puissance statistique et de pallier les faibles tailles d'effet en neuro-imagerie afin d'étudier des questions ouvertes en neuroscience. De nombreux autres domaines des neurosciences pourraient probablement bénéficier de ce type de méthodologie

Heritability of the language network using resting state fMRI data

International audienceBackground: Language is a singularity of the human species. It is expected to have a genetic constituent. Estimation of the part of variance attributable to genetic variation across subjects in functional brain imaging within the regions of the language, provide us a quantification of the genetic influence. This part of variance -which corresponds to heritability- is important to prioritize the structural and functional brain features. Language specific tasks fMRI are generally used to achieve this decomposition of variance, but resting state fMRI remains also a valid alternative. Indeed, a growing evidence suggest that resting state functional connectivity pattern could be identified during cognitive task activation. UK Biobank with 19,336 subjects that underwent a rsfMRI, as well as Human Connectome Project (HCP) with 1113 subjects are a unique opportunity to study such a question.Methods: The present work consists in estimating the heritability of the language network, using region of interest, identified by (Pallier, 2011) during a task fMRI experience, based on resting state fMRI connectivity analysis. Imaging genetics data for both cohorts underwent a stringent quality control protocol, yielding 18,851 and 739 samples for UKB and HCP respectively.Results: Significant heritability, estimated via GCTA for UKB and SOLAR for HCP, were observed (UKB: h²=10%-14%, HCP: h²=22%-43%). Multiple test were corrected with Bonferroni correction.Conclusions: The obtained results suggest some genetic influence on the phenotype chosen which indicates that the human language brain organization is under relatively strong genetic control, strong enough to consider association studies with genotyping data

The genetic architecture of language functional connectivity

International audienceLanguage is a unique trait of the human species, of which the genetic architecture remains largely unknown. Through language disorders studies, many candidate genes were identified. However, such complex and multifactorial trait is unlikely to be driven by only few genes and case-control studies, suffering from a lack of power, struggle to uncover significant variants. In parallel, neuroimaging has significantly contributed to the understanding of structural and functional aspects of language in the human brain and the recent availability of large scale cohorts like UK Biobank have made possible to study language via image-derived endophenotypes in the general population. Because of its strong relationship with task-based fMRI (tbfMRI) activations and its easiness of acquisition, resting-state functional MRI (rsfMRI) have been more popularised, making it a good surrogate of functional neuronal processes. Taking advantage of such a synergistic system by aggregating effects across spatially distributed traits, we performed a multivariate genome-wide association study (mvGWAS) between genetic variations and resting-state functional connectivity (FC) of classical brain language areas in the inferior frontal (pars opercularis, triangularis and orbitalis), temporal and inferior parietal lobes (angular and supramarginal gyri), in 32,186 participants from UK Biobank. Twenty genomic loci were found associated with language FCs, out of which three were replicated in an independent replication sample. A locus in 3p11.1, regulating EPHA3 gene expression, is found associated with FCs of the semantic component of the language network, while a locus in 15q14, regulating THBS1 gene expression is found associated with FCs of the perceptual-motor language processing, bringing novel insights into the neurobiology of language

Musical rhythm abilities and risk for developmental speech-language problems and disorders: epidemiological and polygenic associations

Impaired musical rhythm abilities and developmental speech-language related disorders are biologically and clinically intertwined. Prior work examining their relationship has primarily used small samples; here, we studied associations at population-scale by conducting the largest systematic epidemiological investigation to date (total N = 39,092). Based on existing theoretical frameworks, we predicted that rhythm impairment would be a significant risk factor for speech-language disorders in the general adult population. Findings were consistent across multiple independent datasets and rhythm subskills (including beat synchronization and rhythm discrimination), and aggregate meta-analyzed data showed that rhythm impairment is a modest but consistent risk factor for developmental speech, language, and reading disorders (OR = 1.32 [1.14 – 1.49]; p < .0001). Further, cross-trait polygenic score analyses indicate shared genetic architecture between musical rhythm and reading abilities, providing evidence for genetic pleiotropy between rhythm and language-related phenotypes

Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19

BackgroundWe previously reported that impaired type I IFN activity, due to inborn errors of TLR3- and TLR7-dependent type I interferon (IFN) immunity or to autoantibodies against type I IFN, account for 15-20% of cases of life-threatening COVID-19 in unvaccinated patients. Therefore, the determinants of life-threatening COVID-19 remain to be identified in similar to 80% of cases.MethodsWe report here a genome-wide rare variant burden association analysis in 3269 unvaccinated patients with life-threatening COVID-19, and 1373 unvaccinated SARS-CoV-2-infected individuals without pneumonia. Among the 928 patients tested for autoantibodies against type I IFN, a quarter (234) were positive and were excluded.ResultsNo gene reached genome-wide significance. Under a recessive model, the most significant gene with at-risk variants was TLR7, with an OR of 27.68 (95%CI 1.5-528.7, P=1.1x10(-4)) for biochemically loss-of-function (bLOF) variants. We replicated the enrichment in rare predicted LOF (pLOF) variants at 13 influenza susceptibility loci involved in TLR3-dependent type I IFN immunity (OR=3.70[95%CI 1.3-8.2], P=2.1x10(-4)). This enrichment was further strengthened by (1) adding the recently reported TYK2 and TLR7 COVID-19 loci, particularly under a recessive model (OR=19.65[95%CI 2.1-2635.4], P=3.4x10(-3)), and (2) considering as pLOF branchpoint variants with potentially strong impacts on splicing among the 15 loci (OR=4.40[9%CI 2.3-8.4], P=7.7x10(-8)). Finally, the patients with pLOF/bLOF variants at these 15 loci were significantly younger (mean age [SD]=43.3 [20.3] years) than the other patients (56.0 [17.3] years; P=1.68x10(-5)).ConclusionsRare variants of TLR3- and TLR7-dependent type I IFN immunity genes can underlie life-threatening COVID-19, particularly with recessive inheritance, in patients under 60 years old