L'architecture génétique du connectome du langage dans le cerveau humain

Abstract

Le langage est une composante essentielle de la vie humaine en raison de son rôle central dans les interactions sociales, la transmission culturelle, et la structuration de nos pensées. Grâce à l'étude des troubles du développement du langage parlé et écrit, tel que la dyslexie, un nombre croissant de gènes ont été identifiés et étiquetés comme étant impliqués dans leurs étiologies. Des études d'association cas-témoins sont mises en œuvre, mais souffrent d'un manque de puissance statistique et peinent à produire des résultats significatifs. Parallèlement à cela, des études de neuro-imagerie ont contribué de manière significative à la compréhension des aspects structurels et fonctionnels du langage dans le cerveau. La disponibilité récente des cohortes de grande taille comportant à la fois de la neuro-imagerie et de la génétique tels que “UK Biobank” et le “Human Connectome Project” a rendu possible l'étude du langage dans les populations générales via des phénotypes intermédiaires (endophénotypes). En effet, ceux-là donnent accès à des mesures biologiquement pertinentes de la variabilité individuelle des supports structurels et fonctionnels du langage et sont par conséquent adaptés à la recherche d'associations génétiques. Dans cette thèse, nous souhaitons d'une part, mettre en évidence la variation interindividuelle de la structure et/ou de la fonction cérébrale qui reflète des traits neurocognitifs spécifiques; d'autre part, tirer profit de cette variabilité pour mettre en évidence la base génétique de leur architecture cérébrale. Pour ce faire, nous avons étudié la neurobiologie du langage à l'aide de la connectivité fonctionnelle (CF) des régions corticales périsylviennes mesurée à l’état de repos, ainsi qu’à partir de la connectivité anatomique (CA) mesuré sur des faisceaux de matière blanche déterminé par l'IRM de diffusion et connus comme étant liés au langage.Tout d’abord, nous présentons une étude approfondie de l'héritabilité du langage en exploitant des endophénotypes du connectome du langage humain extraits des deux cohortes susmentionnées. Les résultats obtenus sont conformes aux estimations de l'héritabilité rapportées dans la littérature et confirment que l'organisation cérébrale liée au langage est en partie sous-tendue par la génétique.Deuxièmement, pour les endophénotypes de CF avec une héritabilité significative, nous avons réalisé une étude d'association multivariée pangénomique sur 32.186 participants de la cohorte UK Biobank. Vingt loci sont significativement associés aux CF du langage, dont trois sont répliqués dans un échantillon indépendant (ethnicité non britannique de UKB, N=4.754). L’annotation fonctionnelle approfondie pointe notamment vers le gène EPHA3 avec un rôle dans le réseau sémantique fronto-pariéto-temporal, et le gène THBS1 avec un rôle dans l'interaction perception-moteur, requise dans le langage.Enfin, de la même manière, pour les endophénotypes de CA avec une héritabilité significative, nous avons effectué une étude d'association multivariée pangénomique sur 31.775 participants de la cohorte UK Biobank. 278 loci sont significativement associés aux CA du langage, dont ceux précédemment associés à des endophénotypes de CF.En conclusion, ce travail a permis d'étudier les bases génétiques du langage humain en utilisant des approches génomiques à l’état de l’art et ce, en développant des endophénotypes originaux associés au langage. Les gènes suggérés par l’analyse fournissent des pistes d’investigation dans des modèles animaux ou cellulaires du langage. Aussi, alors que de plus en plus de cohortes sont construites en population générale, ce travail renforce notre conviction que ce type de cohortes “multi-phénotypées” permet d'augmenter la puissance statistique et de pallier les faibles tailles d'effet en neuro-imagerie afin d'étudier des questions ouvertes en neuroscience. De nombreux autres domaines des neurosciences pourraient probablement bénéficier de ce type de méthodologie.Language is an essential component of human life because of its central role in social interaction, cultural transmission, and for structuring our thoughts. Through developmental disorders of spoken and written language studies such as dyslexia, a growing number of genes have been identified and labelled as implicated in language etiology. Case-control studies suffering from a lack of statistical power, struggle to uncover significant variants. In parallel, neuroimaging studies have significantly contributed to the understanding of structural and functional aspects of language in the human brain. The recent availability of large-scale cohorts comprising both neuroimaging and genetics data such as the UK Biobank and the Human Connectome Project, have made it possible to study language in the general population via image-derived phenotypes (IDP). Indeed, these IDPs give access to biologically relevant measurements of individual variability and are consequently suitable for the search of genetic associations. In this thesis, we aim to first, highlight the inter-individual variation in brain structure and/or function of language; second, take advantage of this variability to study the genetic basis of the brain’s infrastructure for language. For this, we used task-free functional connectivity (FC), extracted from perisylvian cortical regions as well as from anatomical connectivity (AC) measured using well-known language related white matter bundles determined from diffusion MRI.First, we present an in-depth study of language heritability using human language connectome as endophenotypes extracted from the two aforementioned large-scale cohorts. The results found are consistent with the heritability estimates reported in the literature and support that the language-related brain organization is partly underpinned by genetic.Secondly, using the significantly heritable FC endophenotypes, we performed a multivariate genome-wide association study on 32,186 participants from UK Biobank. Twenty genomic loci were found significantly associated with language FCs, out of which three were replicated in an independent sample (the UK Biobank non-British sample, N=4.754). The functional annotation highlighted noticeably the EPHA3 gene associated with FCs of the fronto-parieto-temporal semantic network, and the THBS1 gene with a potential role in the perceptual-motor interaction required for language processing.Finally, using the significantly heritable AC endophenotypes, we performed a multivariate genome-wide association study on 31.775 participants from UK Biobank. 278 genomic loci were found significantly associated with language ACs including those previously associated with FC endophenotypes.As a conclusion, this work contributed to uncovering the neurobiology of human language using state-of-the-art genomic approaches and by developing novel language endophenotypes. The genes pinpointed in this work open new leads for investigations of neurobiology of language using animal and cellular models. Furthermore, as more and more cohorts are being built in the general population, this work strengthens our belief that multi-modal data collection in large-scale cohorts allow us to increase statistical power and to circumvent the small effect sizes in neuroimaging in order to investigate open neuroscience questions. Many other neuroscience fields could probably benefit from this type of methodology