Advances in the field of aluminum-based adjuvants in sheep: clinicopathological and immunological studies and interaction with small ruminant lentiviruses

Las vacunas son elementos clave en medicina humana y veterinaria y suponen uno de los mayores logros en salud pública y animal de los últimos siglos. Las vacunas intentan reproducir los aspectos inmunológicos provocados por las infecciones naturales para proporcionar protección a largo plazo contra ellas. En veterinaria, las vacunas tienen un impacto positivo en el bienestar de los animales y el rendimiento económico de las explotaciones, ya que reducen drásticamente la morbilidad y la mortalidad debidas a infecciones espontáneas.La intensificación de la producción animal ha aumentado drásticamente durante las últimas décadas, favoreciendo el contacto estrecho entre animales y el contagio de infecciones. Las buenas prácticas de manejo y una estrategia de vacunación adecuada son la piedra angular de cualquier plan sanitario de éxito. En ganadería ovina, los protocolos de vacunación difieren en función de múltiples factores, como el sistema de producción, la localización geográfica, el clima y/o la prevalencia de enfermedades. Además, los protocolos de vacunación pueden verse modificados por campañas de vacunación globales para luchar contra epizootias emergentes o reemergentes. Un ejemplo reciente fue la campaña de vacunación obligatoria contra el virus de la lengua azul (BTV) que tuvo lugar en la mayoría de los países europeos durante la primera década del siglo XXI. La vacunación masiva controló con éxito la infección en rumiantes, pero ocasionó diversos efectos adversos en varios países europeos. En España se describió un síndrome caquectizante asociado a signos neurológicos que fue englobado dentro del síndrome autoinmune/autoinflamatorio inducido por adyuvantes (síndrome ASIA).El tipo de activación del sistema inmune tras la vacunación depende en gran medida del tipo de vacuna empleada. La mayoría de las vacunas ovinas se basan en patógenos inactivados o proteínas recombinantes que a menudo son poco inmunogénicas per se, por lo que necesitan adyuvantes para aumentar la respuesta inmunitaria. Los adyuvantes a base de Aluminio (ABAs) se han utilizado en vacunas humanas y animales durante más de 70 años. Sin embargo, se desconocen gran parte del mecanismo de acción de estos adyuvantes. La inoculación de ABAs induce el reclutamiento de células inflamatorias en el punto de inyección que evoluciona hacia la formación de un nódulo inflamatorio crónico, el llamado granuloma postvacunal, que está compuesto principalmente por macrófagos activados. Estos agregados de macrófagos cargados con Al pueden migrar hacia el linfonodo regional y acumularse en él. Los lentivirus de pequeños rumiantes (SRLV) causan infecciones crónicas en ovejas y cabras en todo el mundo con una alta prevalencia. Los SRLV son retrovirus de ARN monocatenario con una alta heterogeneidad genética. De hecho, se han caracterizado cuatro genotipos principales (A, B, C y E) y más de 35 subtipos. Los SRLV tienen tropismo por el sistema mononuclear-fagocítico e inducen una inflamación lenta, crónica y persistente en cuatro órganos diana principales: pulmón, articulaciones, sistema nervioso y glándula mamaria. El tropismo por cada uno de estos tejidos, así como la severidad de las lesiones, dependen de factores asociados a la estirpe del virus y a la respuesta inmune del hospedador. En la forma articular, el principal signo clínico es artritis en la articulación del carpo, la cual puede ser unilateral o bilateral y en ovinos es causada principalmente por estirpes del genotipo B2. El objetivo de esta Tesis Doctoral es estudiar los efectos de la inoculación repetida de oxihidróxido de aluminio (Al) en ovinos y su relación con la patogenia del SRLV. El Experimento 1 incluyó 84 corderos repartidos en cuatro rebaños (Rebaños 1-4) de 21 animales cada uno. En cada Rebaño, los corderos se dividieron en tres grupos de tratamiento de 7 animales cada uno: Grupo Vaccine, inoculado con vacunas comerciales; grupo Adjuvant-only, que recibió la dosis equivalente de oxihidróxido de Al, y el grupo Control, al que se le inyectó solución salina tamponada con fosfato. El experimento duró 15 meses a lo largo de los cuales los corderos recibieron 19 inoculaciones subcutáneas, reproduciendo la cantidad de Al que pueden recibir estos animales a lo largo de su vida productiva. El Experimento 2 se basó en 15 ovejas hembras adultas (> 4 años) obtenidas de rebaños comerciales, infectadas de forma natural por SRLV y con signos clínicos de artritis bilateral. De manera similar al Experimento 1, los animales fueron dividieron en 3 grupos de tratamiento (Vaccine, Adjuvant-only y Control). Seis animales fueron excluidos tras el período de cuarentena por razones de bienestar animal y el número final de animales en cada grupo fue: grupo Vaccine (n=4), grupo de Adjuvant-only (n=3) y grupo Control (n=2). El experimento duró 75 días a lo largo de los cuales los animales recibieron un total de ocho inoculaciones subcutáneas.Para complementar los resultados moleculares y serológicos del Experimento 2, un grupo adicional (grupo Vaccine-extra; n=2) fue inoculado con 4 dosis de vacunas comerciales a lo largo de 40 días.El Capítulo 1 emplea animales de los Rebaños 1-4 del Experimento 1 y proporciona un análisis de los índices productivos y parámetros clinicopatológicos asociados a inoculación repetida de oxihidróxido de Al en corderos, ya sea solo o como parte de una vacuna. Se observaron ligeras diferencias en la ganancia media diaria y el índice de engrasamiento, lo que indica una reducción en la tasa de crecimiento en los animales vacunados, probablemente relacionado con breves episodios de pirexia y anorexia en los días posteriores a la inoculación. Los parámetros clínicos y hematológicos permanecieron dentro de los rangos normales. La histología no mostró diferencias significativas entre los grupos tratados, aunque se observó una tendencia a presentar una mayor frecuencia de neuronas hipercromáticas (i.e., dark neurons) en la médula espinal lumbar en el grupo Adjuvant-only. Aunque el oxihidróxido de Al se ha asociado con la aparición granulomas en el sitio de inyección y con cambios etológicos en ovejas, los resultados del Capítulo 1 indican que el oxihidróxido de Al inyectado por vía subcutánea no es suficiente para reproducir completamente la clínica caquectizante del síndrome ASIA ovino. Otros factores como el sexo, la raza, la edad, el acervo genético, el sistema de producción, la dieta o las condiciones climáticas podrían influir en el desarrollo de este síndrome.El Capítulo 2 emplea animales del Rebaño 1 del Experimento 1 para la detección de Al en la médula espinal lumbar tras la inoculación repetida de oxihidróxido de Al, ya sea solo o como parte de una vacuna. Los depósitos de Al fueron significativamente más abundantes en la médula espinal lumbar en comparación con el lóbulo parietal en el grupo Adjuvant-only y mostraron una tendencia estadística en el grupo Vaccine. En la médula espinal lumbar, los depósitos de Al fueron más numerosos en los grupos Vaccine y Adjuvant-only en comparación con el grupo Control. En el lóbulo parietal, los depósitos de Al fueron mayores en el grupo de Vaccine en comparación con el grupo Control y el grupo Adjuvant-only. En la médula espinal lumbar, los depósitos de Al fueron más abundantes en la sustancia gris que en la sustancia blanca en los grupos Vaccine y Adjuvant-only y fundamentalmente se encontraban asociados a células de tipo glial. En el lóbulo parietal se encontraron pocos depósitos de Al, en ocasiones relacionados con vasos saguíneos. Los resultados del Capítulo 2 indican que, en ovejas, el oxihidróxido de Al inoculado en el tejido subcutáneo se acumulan selectivamente en la médula espinal lumbar.El Capítulo 3 emplea animales del Rebaño 1 del Experimento 1 y proporciona un profundo análisis de las vías de señalización inflamatoria e inmunitaria en los granulomas postvacunales, los ganglios linfáticos regionales y el bazo de corderos tras la inoculación repetida de oxihidróxido de Al, ya sea solo o como parte de una vacuna. La activación inmunológica fue más evidente en los órganos linfoides secundarios (linfonodo regional y bazo) e implicó la sobreexpresión de toll-like receptors, citoquinas pro-inflamatorias, moléculas co-estimuladoras y proteínas antivirales. Se encontraron pocas diferencias en los granulomas probablemente debido a la falta de un tejido control adecuado. Sin embargo, se observó una reducción en la expresión de interleucina 10 (IL-10) y un aumento de IL-6 que pueden indicar una activación inmune constante en los granulomas de animales vacunados. Los resultados del Capítulo 3 indican que, en ovejas, las vías de señalización pro-inflamatoria e inmunitarias se estimulan tras la inoculación de Al-oxihidróxido, siendo esta estimulación mayor cuando el Al-oxihidróxido forma parte de una vacuna.El Capítulo 4 emplea animales de los Rebaños 2 y 4 del Experimento 1 y animales del Experimento 2. Este capítulo aborda el impacto de los granulomas inducidos por oxihidróxido de Al en la respuesta de anticuerpos, la carga viral y la evolución de las lesiones de SRLV. En los Rebaños 2 y 4 del Experimento 1, el número de nuevos animales seropositivos frente a SRLV fue mayor en los grupos Vaccine y Adjuvant-only que en el grupo Control. En consecuencia, las ovejas artríticas mostraron un aumento en el título de anticuerpos a lo largo del experimento en los grupos Vaccine, Vaccine-extra y Adjuvant-only, pero no en el grupo de control. La cantidad de ADN viral en sangre aumentó ligeramente en los animales del grupo Control, mientras que los grupos Vaccine, Vaccine-extra y Adjuvant-only mostraron una marcada disminución. Además, el análisis de radiografías y termografías mostró una progresión acelerada de la artritis en los grupos Vaccine y Adjuvant-only. Estos animales presentaban granulomas en punto de inoculación en los que se demostró la presencia de SRLV en el citoplasma de los macrófagos. Estos granulomas infectados por SRLV son probablemente los responsables del aumento de los títulos de anticuerpos en los grupos Vaccine, Vaccine-extra y Adjuvant-only. Los resultados del Capítulo 4 indican que la respuesta serológica contra SRLV, así como la dinámica viral y la patología asociada pueden verse afectadas en animales inoculados con ABA, lo que subraya la importancia de los granulomas inducidos por Al en la patogenia de los virus con tropismo por macrófagos.El Capítulo 5 desarrolla una revisión sistemática y un meta-análisis de las publicaciones científicas en el campo de los SRLV durante los últimos 40 años (1981-2020), para evidenciar su prevalencia mundial en ovinos. La mayoría de los artículos utilizaron una sola prueba diagnóstica para estimar la prevalencia de SRLV, mientras que los artículos que utilizaron 3 o más pruebas fueron escasos. La técnica ELISA ha reemplazado progresivamente a AGID a lo largo de las últimas décadas. La infección por SRLV en ovejas está muy extendida en todo el mundo, y Europa es el continente con mayor prevalencia individual (40,9 %). Europa es también el área geográfica en la que se han realizado más estudios. África, Asia y América del Norte muestran valores que oscilan entre el 16,7 % y el 21,8 % a nivel individual. América del Sur y Central muestran la prevalencia individual de SRLV más baja (1,7%). Hubo una fuerte correlación positiva entre la prevalencia individual y prevalencia colectiva. Los resultados del Capítulo 5 demostraron que, a pesar de la importancia mundial de la ganadería ovina, el conocimiento sobre la prevalencia de SRLV es irregular e inconsistente. Es necesario un método gold standard de diagnóstico y una estrategia de muestreo definida entre países y continentes.Esta Tesis Doctoral proporciona un avance sustancial en la comprensión del mecanismo de acción de los ABAs y su interacción con los SRLV. El enfoque multidisciplinar que supone el análisis integrado de datos productivos, bioquímicos, histopatológicos, serológicos, moleculares y epidemiológicos permiten poner de manifiesto la importancia de los ABA, los SRLV y la interacción entre ellos. La persistencia de granulomas en el punto de inyección, la translocación de ABA al sistema nervioso central y la replicación de SRLV dentro de macrófagos cargados con Al exigen el diseño de nuevos adyuvantes vacunales que permitan el desarrollo de vacunas más seguras en ovejas.Vaccines are key elements in human and veterinary medicine and one of the greatest public and animal health achievements of the last centuries. Vaccines try to mimic the immunogenic aspects elicited by natural infections in order to provide long term protection against them. Veterinary vaccines have a positive impact on animal welfare and economics achieving a drastic reduction in the morbidity and mortality induced by spontaneous infections. Intensification in domestic animal production has drastically increased during the last decades favoring animal overcrowding and infection spread. Good management practices and appropriate vaccination strategies to prevent diseases are cornerstone of any successful health plan. In sheep husbandry, vaccination protocols differ depending on a variety of factors such as production system, geographical location, climate, and/or disease prevalence. These protocols can be further modified by compulsory vaccination campaigns to fight against emerging or re-emerging epizootics. A recent example was the compulsory vaccination campaign against bluetongue virus (BTV) that took place in most European countries during the first decade of the 21st century. The mass vaccination successfully controlled the infection in ruminants but raised several sanitary concerns in different European countries. In Spain, a wasting syndrome associated with neurological signs was reported and classified under the umbrella of the autoimmune/autoinflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA syndrome). Immune activation after vaccination highly depends on the type of vaccine employed. Most ovine vaccines are based on inactivated pathogens or recombinant proteins that are often poorly immunogenic as they need adjuvants to strengthen the immune response. Aluminum-based adjuvants (ABAs) have been used in human and veterinary vaccines for more than 70 years. However, precise mechanisms of action of these adjuvants are just partially elucidated. Inoculation of ABAs induce the recruitment of inflammatory cells to the injection site and evolves towards the formation of a chronic inflammatory nodule, the so-called injection-site granuloma as it is mainly composed of activated macrophages. Aggregates of Al-laden macrophages can reach and accumulate in the regional lymph node. Small ruminant lentiviruses (SRLV) cause highly prevalent chronic infections in sheep and goats worldwide. SRLV are highly heterogenic single-stranded RNA retroviruses. Indeed, four main genotypes (A, B, C and E) and more than 35 subgroups have been already characterized. SRLV have tropism for the mononuclear-phagocyte system and induce slow, chronic and persistent inflammation in four main target organs: lung, joints, nervous system and mammary gland. The occurrence of each clinical form and the severity of the lesions depend on viral factors as well as the host immune response. In the articular form, the main clinical sign is unilateral or bilateral carpal arthritis caused by genotype B2 strains in sheep. The aim of this PhD Thesis is to study the effects of the repeated inoculation of aluminum (Al) oxyhydroxide in sheep and its relationship with the SRLV pathogenesis. Experiment 1 included 84 lambs that were divided into four flocks (Flocks 1-4) of 21 animals each. In each Flock, lambs were divided into three treatment groups of 7 animals each: Vaccine group, inoculated with commercial vaccines; Adjuvant-only group, which received the equivalent dose of Al-oxyhydroxide, and Control group, injected with phosphate-buffered saline. The experiment lasted 15 months and lambs received 19 subcutaneous inoculations, mimicking the amount of Al that animals can receive during their productive lifespan. Experiment 2 was based on 15 adult (>4 year-old) female commercial sheep naturally infected by SRLV and showing bilateral arthritis. Similarly to Experiment 1, sheep were divided into 3 treatment groups (Vaccine, Adjuvant-only and Control). Six animals were excluded after the quarantine period for animal welfare reasons and the final number of animals in each group was: Vaccine group (n=4), Adjuvant-only group (n=3) and Control group (n=2). The experiment lasted 75 days and animals received a total of eight subcutaneous inoculations. To complement molecular and serologic results of Experiment 2, an additional group (Vaccine-extra group; n=2) was inoculated with 4 doses of commercial vaccines along 40 days. Chapter 1 is based of animals of Flocks 1-4 of the Experiment 1 and provides an analysis of the growth performance and clinicopathological analyses in lambs repetitively inoculated with Al-oxyhydroxide containing vaccines or Al oxyhydroxide alone. Mild differences in average daily gain and fattening index were observed, indicating a reduced growth performance in Vaccine groups likely related to short-term episodes of pyrexia and anorexia. Clinical and hematological parameters remained within normal limits. Histology showed no significant differences between groups, although there was a tendency to present higher frequency of hyperchromatic, shrunken neurons in the lumbar spinal cord in the Adjuvant-only group. Although Al-oxyhydroxide was previously linked to granulomas at the injection site and with the production of ethological changes in sheep, results of Chapter 1 indicate that injected Al oxyhydroxide is not enough to fully reproduce the wasting presentation of the ovine ASIA syndrome. Other factors such as sex, breed, age, production system, genetic background, diet or climate conditions could play a role. Chapter 2 is based on animals of Flock 1 of the Experiment 1 and report the detection of Al in lumbar spinal cord of lambs repetitively inoculated with Al oxyhydroxide containing vaccines or Al-oxyhydroxide alone. Deposits were significantly more abundant in the lumbar spinal cord than in the parietal lobe in the Adjuvant-only group and they showed a marked statistic trend in the Vaccine group. In the lumbar spinal cord, Al deposits were higher in both the Vaccine and Adjuvant-only groups compared with the Control group. In the parietal lobe, Al deposits were higher in the Vaccine group compared with Control group and Adjuvant-only group. In the lumbar spinal cord, lumogallion reactive Al deposits were more abundant in the gray matter than in the white matter in both Vaccine and Adjuvant-only groups and Al deposits were mostly associated with glial-like cells. In the parietal lobe, few Al deposits, which were sometimes related to vessels, were found. Results of Chapter 2 indicate that in sheep, Al-oxyhydroxide adjuvants inoculated in the subcutaneous tissue selectively accumulates in the lumbar spinal cord. Chapter 3 is based on animals of Flock 1 of the Experiment 1 and provides a deep analysis of the the inflammatory and immune signaling pathways at injection-site granulomas, regional lymph node and spleen of lambs repetitively inoculated with Al-oxyhydroxide containing vaccines or Al-oxyhydroxide alone. Immunological activation was more evident in secondary lymphoid organs (i.e., lymph node and spleen) and involved the overexpression of toll-like receptors, pro inflammatory cytokines, costimulatory molecules and antiviral proteins. Few differences were found in granulomas likely due to the unavailability of proper control tissue. However, reduction in IL-10 expression and the increase of IL-6 may indicate a constant immune activation in granulomas vaccinated animals. Results of Chapter 3 indicate that in sheep, pro-inflammatory and immune signaling pathways are upregulated after the inoculation of Al-oxyhydroxide, being this upregulation higher when Al oxyhydroxide is part of a vaccine. Chapter 4 is based on animals of Flocks 2 and 4 of the Experiment 1 and animals of the Experiment 2. This chapter addresses the impact of Al-induced granulomas on serological response and virus kinetics in SRLV infected animals. In Flock 2 and 4 of Experiment 1, new SRLV-seropositive animals were more abundant in lambs from Vaccine and Adjuvant-only groups compared to Control group. Accordingly, arthritic sheep reported an increase in antibody titers along the experiment in Vaccine, Vaccine-extra and Adjuvant-only groups but not in Control group. SRLV viral DNA copies in blood slightly increased in Control animals, whereas Vaccine, Vaccine-extra and Adjuvant-only groups showed a marked decrease. Moreover, radiographic and thermographic analyses showed an accelerated, significant progression of articular lesions in Vaccine and Adjuvant-only groups. These animals presented injection-site granulomas that evinced granular, intracytoplasmic SRLV immunolabelling in macrophages. These SRLV containing granulomas are likely responsible of the increased antibody titers in Vaccine, Vaccine-extra and Adjuvant-only groups along the experiment. Results of Chapter 4 indicate that serological response against SRLV as well as virological and pathological features may be affected in animals inoculated with ABAs, underscoring the importance of Al-induced granulomas in the pathogenesis of macrophage-tropic viruses. Chapter 5 develops a systematic review and meta-analysis of the scientific publications of the last 40 years (1981-2020) in the SRLV field owing to address worldwide prevalence in sheep. Most articles used a single diagnostic test to estimate SRLV prevalenc

El encuentro del tejido urbano con el mar: límite, borde o interacción

El trabajo que se presenta sostiene la tesis de que la relación entre la ciudad y el mar ha ido evolucionándo desde un planteamiento de límite o final del tejido urbano que se contrapone a un paisaje natural, y que por tanto suponía un acusado desencuentro entre ambos, hacia la búsqueda de mecanismos que propicien la interacción y continuidad entre artificio y naturaleza, consiguiéndose una nueva lectura de esa relación.Esta evolución se considera claramente positiva al pasar de un planteamiento invasivo de la ciudad sobre el espacio natural modificando su ecosistema, a un diálogo transversal, de forma que la ciudad y la naturaleza, en este caso el mar, se complementen estableciendo una integración secuenciada, de forma que el tejido urbano se diluya como si de una mancha de aceite se tratara. Ello está suponiendo la regeneración de los ecosistemas perdidos a la vez que una nueva mirada de la sociedad hacia la naturaleza, teniendo mucha mas conciencia de su alto valor ecológico.Se han analizado cerca de veinte casos de diferentes partes del mundo, reconociendo muy diversas formas de establecer esta relación, siendo el concepto de “paseo marítimo“ la  clave fundamental que la define.Tiene interés el reconocimiento de las diferentes herramientas paisajísticas que se han empleado en la definición de los recorridos, tensiones, flujos, secuencia de espacios, …. así como las que permiten resaltar las diferentes miradas: desde el mar, desde la ciudad, visión parcial o de conjunto, intensa o contemplativa, veloz o reposada, …Bosch Reig, I.; Bosch Roig, L.; Marcenac, V.; Salvador Luján, N. (2020). El encuentro del tejido urbano con el mar: límite, borde o interacción. En III Congreso Internacional ISUF-H. CIUDAD COMPACTA VS. CIUDAD DIFUSA. Editorial Universitat Politècnica de València. (20-05-2020):1-7. https://doi.org/10.4995/ISUFh2019.2019.10006OCS1720-05-202

Selective delivery of photothermal nanoparticles to tumors using mesenchymal stem cells as Trojan horses

The main challenge of cancer treatment is to avoid or minimize systemic side effects in off-target tissues. Mesenchymal stem cells (MSCs) can be used as therapeutical carriers because of their ability to migrate and incorporate into inflammation areas including tumors. Here, this homing ability is exploited by carrying therapeutic nanoparticles (Hollow Gold Nanoparticles (HGNs)) following a “Trojan-horse” strategy. Amongst the different nanoparticles to be employed, HGNs have the capacity to resonate in the near infrared region when irradiated by an appropriated laser (808 nm). By transforming this absorbed energy into heat, they are capable to produce locally induced hyperthermia. At this wavelength healthy tissues have a minimal light absorption being the effect restricted to the tissues containing HGNs. By placing HGNs inside MSCs, the recognition, excretion and immune response are minimized. We demonstrate that MSCs internalize HGNs and reach the tumors still containing HGNs. After laser treatment this loaded cells are able to eradicate tumoral cells in vitro and in vivo without significant toxicity. Also Ki67 expression, which is usually correlated with proliferation, is reduced after treatment. This approach enhances the effectiveness of the treatment when compared to just the enhanced permeation and retention effect (EPR) of the HGNs by themselves

Adenosine Receptor Heteromers and their Integrative Role in Striatal Function

By analyzing the functional role of adenosine receptor heteromers, we review a series of new concepts that should modify our classical views of neurotransmission in the central nervous system (CNS). Neurotransmitter receptors cannot be considered as single functional units anymore. Heteromerization of neurotransmitter receptors confers functional entities that possess different biochemical characteristics with respect to the individual components of the heteromer. Some of these characteristics can be used as a “biochemical fingerprint†to identify neurotransmitter receptor heteromers in the CNS. This is exemplified by changes in binding characteristics that are dependent on coactivation of the receptor units of different adenosine receptor heteromers. Neurotransmitter receptor heteromers can act as “processors†of computations that modulate cell signaling, sometimes critically involved in the control of pre- and postsynaptic neurotransmission. For instance, the adenosine A1-A2A receptor heteromer acts as a concentration-dependent switch that controls striatal glutamatergic neurotransmission. Neurotransmitter receptor heteromers play a particularly important integrative role in the “local module†(the minimal portion of one or more neurons and/or one or more glial cells that operates as an independent integrative unit), where they act as processors mediating computations that convey information from diverse volume-transmitted signals. For instance, the adenosine A2A-dopamine D2 receptor heteromers work as integrators of two different neurotransmitters in the striatal spine module

Worldwide prevalence of small ruminant lentiviruses in sheep: A systematic review and meta-analysis

Small Ruminant Lentiviruses (SRLV) are highly prevalent retroviruses with significant genetic diversity and antigenic heterogeneity that cause a progressive wasting disease of sheep called Maedi-visna. This work provides a systematic review and meta-analysis of the last 40 years (1981–2020) of scientific publications on SRLV individual and flock prevalence. Fifty-eight publications and 314 studies were included. Most articles used a single diagnostic test to estimate prevalence (77.6%), whereas articles using three or more tests were scarce (6.9%). Serological tests are more frequently used than direct methods and ELISA has progressively replaced AGID over the last decades. SRLV infection in sheep is widespread across the world, with Europe showing the highest individual prevalence (40.9%) and being the geographical area in which most studies have been performed. Africa, Asia, and North America show values between 16.7% to 21.8% at the individual level. South and Central America show the lowest individual SRLV prevalence (1.7%). There was a strong positive correlation between individual and flock prevalence (¿ = 0.728; p = 0.001). Despite the global importance of small ruminants, the coverage of knowledge on SRLV prevalence is patchy and inconsistent. There is a lack of a gold standard method and a defined sampling strategy among countries and continents

Adenosine Receptor Heteromers and their Integrative Role in Striatal Function

By analyzing the functional role of adenosine receptor heteromers, we review a series of new concepts that should modify our classical views of neurotransmission in the central nervous system (CNS). Neurotransmitter receptors cannot be considered as single functional units anymore. Heteromerization of neurotransmitter receptors confers functional entities that possess different biochemical characteristics with respect to the individual components of the heteromer. Some of these characteristics can be used as a “biochemical fingerprint” to identify neurotransmitter receptor heteromers in the CNS. This is exemplified by changes in binding characteristics that are dependent on coactivation of the receptor units of different adenosine receptor heteromers. Neurotransmitter receptor heteromers can act as “processors” of computations that modulate cell signaling, sometimes critically involved in the control of pre- and postsynaptic neurotransmission. For instance, the adenosine A1-A2A receptor heteromer acts as a concentration-dependent switch that controls striatal glutamatergic neurotransmission. Neurotransmitter receptor heteromers play a particularly important integrative role in the “local module” (the minimal portion of one or more neurons and/or one or more glial cells that operates as an independent integrative unit), where they act as processors mediating computations that convey information from diverse volume-transmitted signals. For instance, the adenosine A2A-dopamine D2 receptor heteromers work as integrators of two different neurotransmitters in the striatal spine module

State-of-the-Art Sensor Technology in Spain: Invasive and Non-Invasive Techniques for Monitoring Respiratory Variables

The interest in measuring physiological parameters (especially arterial blood gases) has grown progressively in parallel to the development of new technologies. Physiological parameters were first measured invasively and at discrete time points; however, it was clearly desirable to measure them continuously and non-invasively. The development of intensive care units promoted the use of ventilators via oral intubation ventilators via oral intubation and mechanical respiratory variables were progressively studied. Later, the knowledge gained in the hospital was applied to out-of-hospital management. In the present paper we review the invasive and non-invasive techniques for monitoring respiratory variables

Urban transformation between San Pio V and the Serranos Towers in Valencia

El artículo expone la indagación realizada para la transformación urbana de la zona comprendida entre el museo de San Pio V y las Torres de Serranos, de Valencia, con el triple objetivo de: asegurar la permanencia de los puentes históricos de Trinidad y Serranos, eliminando el tráfico rodado sobre ellos, pero manteniendo la capacidad de entrada y salida de la ciudad desde su frente norte; potenciar el uso cultural del cauce, mediante el recorrido museístico San Pio V, parque del Turia, Torres de Serranos, ciudad histórica y sus museos; e integrar la función lúdico-deportiva del parque de forma natural. El artículo se adentra en la evaluación de criterios y soluciones de actuación, buscando valorar la necesaria sensación de serenidad y diálogo con la preexistencia, desde una posición cultural actual.The article describes the research done for urban transformation of the area between San Pio V Museum and the Serranos Towers in Valencia, with the triple aim of: ensuring the conservation of the historical Trinidad and Serranos bridges, which involves eliminating motor traffic over these, whilst preserving the possibility of coming into and getting out of the city from its northern side; boosting the cultural use of the river bed by means of the museum route including Pio V, Turia park, Serranos Towers, the old city and its museums; and integrating the leisure-sports function of the park in a natural manner. The article goes further into the evaluation of criteria and solutions for action, seeking to value the necessary sensation of serenity and dialogue with pre-existence from a present-day cultural standpoint.Bosch Reig, I.; Bosch Roig, L.; Marcenac, V.; Salvador Luján, N. (2010). Transformación urbana entre San Pio V y Torres de Serranos de Valencia. Arché. (4-5):303-310. http://hdl.handle.net/10251/311003033104-