Contribution de SHP1 dans le maintien de l’homéostasie intestinale et dans le développement du cancer colorectal et de l’inflammation intestinale

SHP1 (Src homology 2 domain-containing phosphatase 1) est une tyrosine phosphatase hautement étudiée dans les cellules hématopoïétiques où elle est décrite comme étant un régulateur négatif de plusieurs voies de signalisation et un suppresseur de tumeur. SHP1 est également exprimé dans les cellules épithéliales, dont l’épithélium intestinal, où son rôle physiologique est peu étudié. Des travaux antérieurs ont déjà montré in cellulo que SHP1 semblait réguler l’activité transcriptionnelle du complexe b-caténine/TCF4 en déphosphorylant la b-caténine directement. De plus, un modèle de souris invalidées pour SHP1 dans les cellules épithéliales intestinales (Shp1CEI-KO) a montré que la perte d’expression de SHP1 dans les CEIs mène à une augmentation de la prolifération et d’expression de la b-caténine. Ces souris présentent aussi une intestinalomégalie, probablement issue d’une hypertrophie cellulaire. Nous avons donc poursuivi nos travaux afin de mieux caractériser le rôle de SHP1 dans le maintien de l’homéostasie de l’épithélium intestinal, mais également dans le développement de maladies telles que le cancer colorectal et l’inflammation intestinale. Ainsi, nous avons utilisé le modèle murin Shp1CEI-KO, de même que des cellules cancéreuses colorectales (HCT116 et HT29) sous-exprimant SHP1 grâce à un lentivirus codant pour un shARN ciblant SHP1. Dans ces deux modèles, nous avons observé que la perte, ou la sous-expression, de SHP1 mène à une hypertrophie cellulaire, liée à une augmentation de la signalisation S6K/S6 et S6K/eEF2 et de la synthèse protéique telle que mesurée par la technique SUnSET. Ainsi, le mécanisme impliqué dans l’hypertrophie semble maintenu chez les souris Shp1CEI-KO et dans les lignées cellulaires sous-exprimant SHP1. De plus, nous avons observé que la sous-expression de SHP1 dans des lignées cancéreuses colorectales humaines augmente leur capacité à croître en indépendance d’ancrage. Cependant, les souris Shp1CEI-KO ne développent pas de tumeurs intestinales avec l’âge. Tout de même, le croisement des souris Shp1CEI-KO avec des souris ApcMin/+ a révélé que l’absence d’expression de SHP1 dans l’épithélium promeut la polypose intestinale. De plus, suivant un traitement au DSS, nous avons noté que les souris Shp1CEI-KO perdent plus de poids que les souris contrôles, sans toutefois présenter d’altérations histologiques au niveau du côlon. En fait, les souris Shp1CEI-KO développent une inflammation plutôt iléale en réponse au DSS. En résumé, nos résultats montrent que SHP1 est essentiel au maintien de l’homéostasie de l’intestin grêle particulièrement en contrôlant l’activation des voies de signalisation PI3K/AKT et Wnt/b-caténine. De plus, l’expression de SHP1 semble prévenir contre le développement tumoral et de l’inflammation dans l’intestin

Effet de la déficience en fer maternelle sur le métabolisme des acides gras essentiels et des éicosanoïdes et sur l'apprentissage spatial et le processus de mémoire de la progéniture chez le cochon d'Inde

La déficience en fer maternelle est commune à travers le monde. Les effets sur la progéniture demeurent peu connus. Le but de cette étude est de déterminer les effets d'une déficience en fer maternelle sur le métabolisme des acides gras essentiels - éicosanoïdes et sur l'apprentissage spatial de la progéniture chez le cochon d'Inde. Des femelles gestantes ont été nourries avec une diète déficiente ou enrichie en fer pendant toute la grossesse jusqu'au sevrage. Dans un deuxième protocole, les femelles étaient nourries avec les mêmes diètes mais les petits tous sevrés avec la diète enrichie de fer. La proportion d'acides gras oméga-3 dans le cerveau était plus élevée chez la progéniture du groupe déficient à l'âge de 9 jours. À l'âge de 24 - 40 jours, la progéniture du groupe . déficient était plus active et les acides gras oméga-6, oméga-3 et les PG étaient plus élevés. Une déficience en fer maternelle modérée affecte le niveau d'activité et le métabolisme des acides gras essentiels - éicosanoïdes de la progéniture à l'âge adulte

Modelling Salmonella transmission among pigs from farm to slaughterhouse: Interplay between management variability and epidemiological uncertainty

International audienceSalmonella carriage and cutaneous contamination of pigs at slaughter are a major risk for carcass contamination. They depend on Salmonella prevalence at farm, but also on transmission and skin soiling among pigs during their journey from farm to slaughterhouse. To better understand and potentially control what influences Salmonella transmission within a pig batch during this transport and lairage step, we proposed a compartmental, discrete-time and stochastic model. We calibrated the model using pork chain data from Brittany. We carried out a sensitivity analysis to evaluate the impact of the variability in management protocols and of the uncertainty in epidemiological parameters on three model outcomes: prevalence of infection, average cutaneous contamination and number of new infections at slaughter. Each outcome is mainly influenced by a single management factor: prevalence at slaughter mainly depends on the prevalence at farm, cutaneous contamination on the contamination of lairage pens and new infections on the total duration of transport and lairage. However, these results are strongly affected by the uncertainty in epidemiological parameters. Re-excretion of carriers due to stress does not have a major impact on the number of new infections

Climate and juvenile recruitment as drivers of Arctic cod (Boreogadus saida) dynamics in two Canadian Arctic seas

Arctic cod (Boreogadus saida) is the most abundant forage fish species in Arctic seas and plays a pivotal role in the transfer of energy between zooplankton and top predators. The dominance of Arctic cod and the Arctic’s relatively low biodiversity interact such that changing population dynamics of Arctic cod have cascading effects on whole Arctic marine ecosystems. Over the last decades, warming in the Arctic has led to a decline in Arctic cod populations in the Barents Sea, but in the Canadian Arctic these conditions have been correlated with up to a 10-fold higher biomass of age-0 Arctic cod at the end of summer. However, whether this enhanced larval survival with warmer waters endures through age-1þ populations is unknown. A better understanding of spatial variation in the response of Arctic cod populations to environmental conditions is critical to forecast future changes in Arctic ecosystems. Here, we rely on a 17-year time series of acoustic-trawl surveys (2003–2019) to test whether ice-breakup date, sea surface temperature, zooplankton density, and Arctic climate indices during early life stages affect the subsequent recruitment of age-1þ Arctic cod in the Beaufort Sea and Baffin Bay. In the Beaufort Sea, the biomass of age-1þ Arctic cod correlated with both Arctic Oscillation indices and age-0 biomass of the previous year. In Baffin Bay, the biomass of age-1þ Arctic cod correlated with previous-year North Atlantic Oscillation indices and the timing of ice breakup. This study demonstrates that climate and environmental conditions experienced during the early life stages drive the recruitment of the age-1þ Arctic cod population and helps to quantify spatial variation in the main environmental drivers

The Prion Protein Has RNA Binding and Chaperoning Properties Characteristic of Nucleocapsid Protein NCp7 of HIV-1

International audienc

Photochemistry of Furyl- and Thienyldiazomethanes: Spectroscopic Characterization of Triplet 3-Thienylcarbene

Photolysis (λ \u3e 543 nm) of 3-thienyldiazomethane (1), matrix isolated in Ar or N2 at 10 K, yields triplet 3-thienylcarbene (13) and α-thial-methylenecyclopropene (9). Carbene 13 was characterized by IR, UV/vis, and EPR spectroscopy. The conformational isomers of 3-thienylcarbene (s-E and s-Z) exhibit an unusually large difference in zero-field splitting parameters in the triplet EPR spectrum (|D/hc| = 0.508 cm–1, |E/hc| = 0.0554 cm–1; |D/hc| = 0.579 cm–1, |E/hc| = 0.0315 cm–1). Natural Bond Orbital (NBO) calculations reveal substantially differing spin densities in the 3-thienyl ring at the positions adjacent to the carbene center, which is one factor contributing to the large difference in D values. NBO calculations also reveal a stabilizing interaction between the sp orbital of the carbene carbon in the s-Z rotamer of 13 and the antibonding σ orbital between sulfur and the neighboring carbon—an interaction that is not observed in the s-E rotamer of 13. In contrast to the EPR spectra, the electronic absorption spectra of the rotamers of triplet 3-thienylcarbene (13) are indistinguishable under our experimental conditions. The carbene exhibits a weak electronic absorption in the visible spectrum (λmax = 467 nm) that is characteristic of triplet arylcarbenes. Although studies of 2-thienyldiazomethane (2), 3-furyldiazomethane (3), or 2-furyldiazomethane (4) provided further insight into the photochemical interconversions among C5H4S or C5H4O isomers, these studies did not lead to the spectroscopic detection of the corresponding triplet carbenes (2-thienylcarbene (11), 3-furylcarbene (23), or 2-furylcarbene (22), respectively)

Designing and conducting a cluster-randomized trial of ICU admission for the elderly patients: the ICE-CUB 2 study

International audienceBackgroundThe benefit of ICU admission for elderly patients remains controversial. This report highlights the methodology, the feasibility of and the ethical and logistical constraints in designing and conducting a cluster-randomized trial of intensive care unit (ICU) admission for critically ill elderly patients.MethodsWe designed an interventional open-label cluster-randomized controlled trial in 24 centres in France. Clusters were healthcare centres with at least one emergency department (ED) and one ICU. Healthcare centres were randomly assigned either to recommend a systematic ICU admission (intervention group) or to follow standard practices regarding ICU admission (control group). Clusters were stratified by the number of ED annual visits (44,616 visits), the presence or absence of a geriatric ward and the geographical area (Paris area vs other regions in France). All elderly patients (≥75 years of age) who got to the ED were assessed for eligibility. Patients were included if they had one of the pre-established critical conditions, a preserved functional status as assessed by an ADL scale ≥4 (0 = very dependent, 6 = independent), a preserved nutritional status (subjectively assessed by physicians) and without active cancer. Exclusion criteria were an ED stay >24 h, a secondary referral to the ED and refusal to participate. The primary outcome was the mortality at 6 months calculated at the individual patient level. Secondary outcomes were ICU and hospital mortality, as well as ADL scale and quality of life (as assessed by the SF-12 Health Survey) at 6 months.ResultsBetween January 2012 and April 2015, 3036 patients were included in the trial, 1518 patients in 11 clusters allocated to intervention group and 1518 patients in 13 clusters allocated to standard care. There were 51 protocol violations.ConclusionsThe ICE-CUB 2 trial was deemed feasible and ethically acceptable. The ICE-CUB 2 trial will be the first cluster-randomized trial to assess the benefits of ICU admission for selected elderly patients on long-term mortality