Drepanocitose : revisão da fisiopatologia e novas abordagens terapêuticas

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2023A drepanocitose consiste na forma homozigótica da doença de células falciformes, em que a polimerização da HbS (e falciformização dos eritrócitos) está subjacente a dois achados característicos da patologia: hemólise crónica e fenómenos vaso-oclusivos recorrentes, dos quais resultam complicações agudas potencialmente fatais e disfunção multiorgânica progressiva. A elucidação da complexa fisiopatologia da doença tem permitido identificar diferentes alvos terapêuticos: modificação do genótipo, polimerização da hemoglobina S, vaso-oclusão e inflamação (incluindo redução do stress oxidativo). No entanto, a tradução do conhecimento no desenvolvimento de novas terapêuticas tem sido desproporcionalmente lento. Durante cerca de duas décadas, a hidroxicarbamida foi o único fármaco modificador da doença aprovado; até 2017, altura em que a L-glutamina, agente antioxidante de administração oral, foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para reduzir as complicações agudas em adultos e crianças com mais de 5 anos de idade. Tal marco foi seguido pela aprovação do crizanlizumab e voxelotor, de administração endovenosa e oral respetivamente. O primeiro consiste num anticorpo anti-P-selectina, autorizado pela FDA (2019) e European Medicines Agency (EMA, 2020) para reduzir a frequência de crises vaso-oclusivas em doentes com idade igual ou superior a 16 anos. O voxelotor é modulador e estabilizador da HbS, tendo indicação para aumento do nível de Hb e redução da hemólise. Em 2021, a FDA estendeu a sua aprovação para uso em adultos e crianças com idade ≥4 anos, tendo autorização mais restrita pela EMA (2022), com indicação para doentes com idade ≥12 anos. A presente revisão narrativa foca-se na fisiopatologia da doença, identificando os possíveis alvos de intervenção terapêutica, aborda os três agentes recentemente aprovados, e o seu potencial no tratamento da drepanocitose em idade pediátrica.Sickle cell anemia is the homozygous form of sickle cells disease, in which polimerization of the HbS (and sickling of erythrocytes) underlies two characteristic findings of the pathology: chronic hemolysis and recurrent vaso-occlusive phenomena, which results in potentially fatal acute complications and progressive multiorgan dysfunction. Elucidation of its complex pathophysiology has allowed to identify different therapeutic targets: chance of genotype, HbS polymerization, vaso-occlusion and inflammation (including oxidative stress reduction). However, advances in the treatment have been disproportionately slow compared to the knowledge acquired. For almost two decades, hydroxycarbamide was the only therapeutic agent approved; until 2017, when L-glutamine, an oral antioxidant agent, was approved by the Food and Drug Administration (FDA) to reduce acute complications in adults and pediatric patients 5 years of age and older. This achievement was followed by the approval of two therapeutic agents: crizanlizumab and voxelotor, for intravenous and oral administration respectively. The first one, a P-selectin monoclonal antibody, was approved by FDA (2019) and European Medicines Agency (EMA, 2020) to reduce the frequency of vaso-occlusive crises in patients aged 16 years and older. Voxelotor is a HbS polymerization inhibitor, associated with a rise in Hb levels and a reduction in hemolysis. In 2019, the FDA extended its approval for adults and pediatric patients 4 years of age and older; having a more restrict approval from EMA (2022), by which is indicated for the treatment of patients 12 and older. This narrative review focuses on the pathophysiology of the disease, identifying the targets for therapeutic intervention, discuss the three new agents, and their potential for the treatment of sickle cell anemia in children

Abordagem às complicações locais da Pancreatite Aguda

Introdução: A Pancreatite Aguda está associada a quatro tipos de complicações locais, que se distinguem pela existência, ou não, de necrose pancreática, tempo de evolução e encapsulação da coleção. As Coleções Necróticas Agudas e Necrose Encapsulada ou Walled-off Necrosis estão associadas a pancreatite necrotizante, enquanto que as Coleções de Líquidas Pancreáticas Agudas e os Pseudoquistos estão associadas a pancreatite edematosa intersticial. Este trabalho pretendeu realizar uma revisão da literatura sobre quais as melhores abordagens terapêuticas destas complicações da pancreatite aguda, nomeadamente o tipo de intervenções médicas ou cirúrgicas adequadas, as indicações e o timing para realização das mesmas. Material e métodos: Pesquisa de artigos no motor de busca PubMed, em língua inglesa, que incluíram uma análise. Resultados: Da análise bibliográfica realizada, destacam-se técnicas endoscópicas (Drenagem Transmural Endoscópica e Necrosectomia Transmural Endoscópica), Drenagem Percutânea com Cateter e técnicas cirúrgicas minimamente invasivas (Desbridamento Retroperitoneal Vídeo-assistida) que, enquadradas numa “step-up approach”, se mostraram adequadas no tratamento destas coleções. A análise revelou também que, sempre que possível, as intervenções devem ser realizadas numa fase tardia da doença. Apesar de apresentarem vantagens significativas em relação à abordagem cirúrgica tradicional, esta continua válida para alguns casos específicos. Conclusões: A abordagem terapêutica às complicações locais da Pancreatite Aguda depende do seu conteúdo necrótico, da sua localização, do seu tempo de evolução, da clínica que condicionam e do seu estado de infeção. Devido à variabilidade e complexidade dos casos, a decisão deve ser individualizada e multidisciplinar.Introduction: Acute pancreatitis is associated with four types local complications, distinguished by the presence or not of pancreatic necrosis, time of evolution and encapsulation of the collection. Fluid Necrotic Collections and Walled-off Necrosis are associated with Necrotizing Pancreatitis, whereas Acute Necrotic Collections and Pseudocysts are associated with Interstitial Edematous Pancreatitis. This work aimed to review the literature on the best therapeutic approaches of these collections, specifically the type of medical or surgical interventions, the indications and the timing to perform them. Material and methods: Search for articles in English language on PubMed search engine, which included an analysis. Results: From the bibliographical analysis, techniques such as the Endoscopic techniques (Endoscopic Transmural Drainage and Endoscopic Transmural Necrosectomy), Percutaneous Drainage and minimally invasive surgical techniques (Video-Assisted Retroperitoneal Debridement), included in a step-up approach, shown to be appropriate in the management of these collections. The analysis also revealed that, when possible, interventions should be performed at a later stage of the disease. Although these techniques present significant advantages over the traditional surgical approach, some indications for this approach remain valid. Conclusions: The therapeutic approach to the local complications of acute pancreatitis depends on its necrotic content, its location, its time of evolution, the clinical condition and its state of infection. Due to the variability and complexity of the cases, the decision must be individualized and multidisciplinary

Tumores mamários em cadelas: fatores de prognóstico

Os tumores mamários caninos (TMC) são considerados a neoplasia mais frequente em cadelas. Diferentes estudos indicam que cerca de 50% das cadelas com tumores mamários apresentam tumores mamários benignos e 50% manifestem tumores malignos. A evolução clínica dos tumores malignos é muito variável, sendo que o tempo livre de doença e o tempo de sobrevida podem variar entre poucos meses a vários anos. Os principais fatores de risco associados aos TMC são a idade, a raça, a exposição a hormonas gonadais ou seus análogos, a idade de realização da ovariohisterectomia e a obesidade. A classificação tumor-linfonodo-metástases (TNM) e o estadio clínico, a classificação histológica, o grau histológico de malignidade de Nottingham, o tipo de cirurgia e determinados biomarcadores séricos e tecidulares são atualmente considerados os fatores de prognóstico mais importantes. Nos últimos anos, os biomarcadores séricos e tecidulares têm sido cada vez mais estudados, uma vez que poderão contribuir de forma decisiva para a abordagem ao TMC. Os marcadores tecidulares mais estudados são os recetores das hormonas sexuais– recetores de estrogénio e de progesterona, o recetor do fator de crescimento epidermal humano 2 (HER-2/neu), o gene de suscetibilidade ao cancro mamário 1 (BRCA1), o p53 e a E-caderina. Os marcadores séricos que poderão ter utilidade ou valor de prognóstico incluem o antigénio cancerígeno 15-3 (CA15-3), a interleucina 8 e 10, a timidina quinase (TK1), a lactato desidrogenase (LDH), a mamoblobina B, a mucina 1 (MUC1) e as sequências CAN SINE (elementos nucleares intercalados simples). Existem também alguns estudos sobre os marcadores de proliferação – regiões organizadoras nucleolares argirófilas (AgNOR), antigénio nuclear de proliferação celular (PCNA) e Ki-67. Foram também publicados estudos sobre a enzima COX-2, os inibidores do ciclo dependente da quinase – p16, p21 e p27, o gene TP53, e a glicoproteína antigénio carcino-embrionário (CEA). Os fatores de prognóstico dos tumores mamários caninos apresentam-se de grande relevância devido à elevada incidência destes tumores e pelas implicações clínicas associadas à sua utilização. Adicionalmente, os tumores mamários da cadela têm também sido usados como modelos biológicos espontâneos dos tumores mamários em humanos. O presente trabalho pretendeu fazer uma revisão sobre os fatores de prognóstico existentes, tendo em conta a sua utilidade clínica documentada.Canine mammary tumors (TMC) are considered the most frequent neoplasia in female dogs. Different studies indicate that about 50% of bitches with breast tumors have benign breast tumors, and 50% have malignant tumors. The clinical evolution of malignant tumors varies widely, with disease-free time and survival time ranging from a few months to several years. The main risk factors associated with CMD are age, breed, exposure to gonad hormones or analogues, age of ovariohysterectomy and obesity. The tumor-nodes-metastasis (TNM) classification, the clinical stage and histological classification, the histological grade of Nottingham's malignancy, the type of surgery and serum and tissue biomarkers are currently considered the most important prognostic factors. In recent years, serum and tissue biomarkers have been increasingly studied as they may contribute decisively to the approach to TMC. The most studied tissue markers are the sex hormone receptors- estrogen and progesterone receptors; the expression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2 / neu); the breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1); p53 and E-cadherin. Serum markers that may have utility or prognostic value are carcinoembryonic antigen (CA15-3), Interleukin 8 and 10, TK1, lactate dehydrogenase (LDH), Mamoblobin B, mucin 1 (MUC1), and CAN SINE (single intercalated nuclear elements) sequences. There are also some studies on proliferation markers – argyrophilic nucleolar organizer region (AgNOR), proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and Ki-67; the COX-2 enzyme; the kinase dependent cycle inhibitors - p16, p21 and p27; the TP53 gene; and the carcinoembryonic antigen (CEA) glycoprotein. This subject is of high relevance due to the high incidence of this type of tumor in dogs, and the clinical implications it may present. In addition, bitch mammary tumors have also been used as spontaneous biological models of mammary tumors in humans. The present study is a review of existing prognostic factors, taking into account the documented utility of these as a prognostic factor, since they have an influence on the treatment of neoplasia

Registro Brasileiro de Marcapassos: Resultados Obtidos no Primeiro Quadrimestre de 1995 - Departamento de Estimulaçao Cardíaca Artificial (Deca)

O Registro Brasileiro de Marcapassos (RBM) é uma base de dados nacional. que tem por finalidade coletar e divulgar informaçoes concernentes aos procedimentos cirúrgicos realizados em pacientes que utilizam a estimulação cardíaca artificial permanente em todo o Brasil. No período de 01/01/95 a 31/04/95 foram recebidos 2620 formulários enviados por 113 hospitais e 228 médicos diferentes. Os procedimentos referiam-se a 1911 implantes iniciais (74,1 %); 650 reoperações (25,2%) e 17 formulários exibiam esse campo de cadastramento como dado nao disponível (0,7%). Dos 1911 pacientes submetidos a implante inicial, 50,6% eram do sexo masculino e 77,9% eram da raça branca. Sintomas de hipofluxo cerebral justificaram o implante em 80,6% dos pacientes e a insuficiência cardíaca congestiva esteve presente em 89,2%. Os achados eletrocardiográficos predominantes foram: bloqueio atrioventricular total (58,6%); disfunçao do nó sinusal (15,8%), bloqueio AV do 2º grau (13,5%) e flütter ou fibrilaçao atrial com baixa resposta ventricular (6,9%). A doença de Chagas foi a etiologia predominante (32,5%). Foi realizado implante de marcapasso ventricular em 79,2% dos pacientes e atrioventricular em 20,5%. Dos 650 casos de reoperações informados, 73,9% ocorreram por problema no gerador de pulsos. O tempo transcorrido entre o implante inicial e a cirurgia descrita variou de 1 mês a 25 anos com média de 12,6 anos. A substituição do gerador de pulsos foi informada em 584 pacientes (89,9% dos casos de reoperaçao); sendo a principal causa de troca o esgotamento por fim de vida do gerador em 82,4%. A substituiçao de eletrodo atrial foi relatada em 7 pacientes e de eletrodo ventricular em 100 pacientes

Direito da propriedade industrial

On this decision taken by General Court (Sixth Chamber) on 16 January 2014 (Proc. T-528/11) about Community trade mark application for the Community figurative mark FOREVER, the court has decided there is a likelihood of confusion with earlier national figurative mark 4 EVER because a real similarity of the signs. The court has accepted a genuine, despite limited, use concerning an earlier mark and accepts the expanded understanding of 4 as “for” on the new world of Internet or SMS.Neste acórdão do Tribunal Geral da União Europeia (6.ª Câmara) sobre o pedido de marca comunitária figurativa FOREVER, o Tribunal considerou haver um risco de confusão com a marca nacional figurativa 4 ever por causa da sua semelhança. O Tribunal considerou, também, provada uma utilização séria da marca anterior, ainda que tivesse sido uma utilização limitada. Finalmente, aceitou que nos dias que correm, com a utilização generalizada de SMS ou da Internet, o emprego do número 4, como referência ao termo inglês “for”, pode ser considerado comum

Reconstruções arteriais associadas à ressecção de tumores malignos

OBJECTIVE: When trunk arteries are affected by malignant neoplasia, and surgical treatment involving tumor and arterial resection is used, the vascular reconstruction must be performed immediately to avoid ischemia in the brain and large tissue masses. The objective of this study was to analyze the results obtained with the treatment of patients with malignant neoplasia who underwent tumor and vascular resection associated with arterial reconstruction. The primary patency of reconstructions, the occurrence arterial complications, and patient survival were assessed. METHODS: Thirty-six patients with cervical, abdominal, or lower limb neoplasias were followed up. These patients underwent elective operations at Hospital do Câncer A.C. Camargo, São Paulo, between September 1997 and September 2004. They were divided into 3 groups according to tumor location: Cervical (14), lower limbs (13), and Abdomen (9). Thirty-eight arterial reconstructions were performed in these 36 patients. RESULTS: There were 5 arterial complications: 2 early- and 3 late-stage. The early complications consisted of 1 symptomatic carotid occlusion with sequelae and 1 femoral graft rupture without sequelae. The late-stage complications consisted of 1 symptomatic carotid occlusion, 1 occlusion of an axillary-carotid graft, and 1 occlusion of a branch of the aortobifemoral graft, all without sequelae. There was no difference between the primary arterial patency rates. All the deaths (22) resulted from progression of neoplasic disease. CONCLUSIONS: Arterial reconstructions associated with resection of malignant neoplasia in cervical, abdominal, or lower limbs can be carried out with low rates of morbidity and mortality. There was no difference in the primary arterial patency rates among the groups studied.OBJETIVO: Quando há acometimento de artérias tronculares por neoplasias malignas e o tratamento cirúrgico é empregado para realização de ressecções tumoral e arterial, a reconstrução vascular deve ser imediata, para evitar a isquemia de tecidos nobres. O objetivo desse trabalho é analisar os resultados do tratamento de pacientes portadores de neoplasias malignas submetidos a ressecções tumoral e vascular associada à reconstrução arterial, avaliando a perviedade primária das reconstruções, as complicações arteriais e a sobrevida dos pacientes. MÉTODOS: Foram acompanhados 36 pacientes com neoplasias em regiões cervical, abdominal ou extremidades inferiores, operados eletivamente no período de setembro de 1997 a setembro de 2004 no Hospital do Câncer A.C.Camargo em São Paulo. Os pacientes foram divididos em três grupos de acordo com a localização das neoplasias: Cervical (14), Extremidade (13) e Abdome (9). Foram realizadas 38 reconstruções arteriais nos 36 pacientes. RESULTADOS: Houve cinco complicações arteriais, sendo duas precoces e três tardias. Entre as precoces, houve uma oclusão carotídea sintomática com seqüelas e uma rotura de enxerto femoral sem seqüelas. Entre as tardias, houve uma oclusão carotídea sintomática, uma oclusão de enxerto carotídeo-axilar e uma oclusão de ramo de enxerto aorto-bifemoral, todas sem sequelas. Não houve diferença entre os índices de perviedade arterial primária . Todos os óbitos (22) ocorreram devido à evolução da doença neoplásica. CONCLUSÕES: As reconstruções arteriais associadas à ressecção de neoplasias malignas em segmentos cervical, abdominal ou extremidades inferiores podem ser realizadas com baixos índices de morbi-mortalidade. Não houve diferença entre os índices de perviedade primária das reconstruções

Pseudomonadota in the oral cavity: a glimpse into the environment-human nexus

The phylum Pseudomonadota is amongst the most represented in the environment, with a comparatively lower prevalence in the human oral cavity. The ubiquity of Pseudomonadota and the fact that the oral cavity is the most likely entry portal of bacteria from external sources underlie the need to better understand its occurrence in the interface environment-humans. Yet, the relevance oral Pseudomonadota is largely underexplored in the scientific literature, a gap that this review aims at addressing by making, for the first time, an overview of the diversity and ecology of Pseudomonadota in the oral cavity. The screening of scientific literature and human microbiome databases unveiled 1328 reports of Pseudomonadota in the oral cavity. Most of these belonged to the classes Beta- and Gammaproteobacteria, mainly to the families Neisseriaceae, Campylobacteriaceae, and Pasteurelaceae. Others also regularly reported include genera such as Enterobacter, Klebsiella, Acinetobacter, Escherichia, Burkholderia, or Citrobacter, whose members have high potential to acquire virulence and antibiotic resistance genes. This review provides evidence that clinically relevant environmental Pseudomonadota may colonize humans via oral cavity. The need for further investigation about Pseudomonadota at the environment-oral cavity interface and their role as vectors potentially involved in virulence and antibiotic resistance transmission is demonstrated. Key points: • Neisseriaceae, Campylobacteriaceae, and Pasteurelaceae are part of the core oral microbiome • Enterobacteriaceae, Acinetobacter, or Burkholderia are frequent in the oral microbiome • Gut dysbiosis may be associated with colonization by ubiquitous oral Pseudomonadota.info:eu-repo/semantics/publishedVersio