Regularity of the Hardy-Littlewood maximal operator on block decreasing functions

We study the Hardy-Littlewood maximal operator defined via an unconditional norm, acting on block decreasing functions. We show that the uncentered maximal operator maps block decreasing functions of special bounded variation to functions with integrable distributional derivatives, thus improving their regularity. In the special case of the maximal operator defined by the l_infty-norm, that is, by averaging over cubes, the result extends to block decreasing functions of bounded variation, not necessarily special.Comment: 26 page

Upscaling mixing-limited chemical reactions from pore to continuum scale using the dispersive lamella concept

Reactive transport modeling is an important tool for the analysis of coupled physical, chemical, and biological processes in Earth systems. Observed reactive transport in heterogeneous porous media shows a different behavior than the established transport laws for homogeneous media. Natural aquifers exhibit physical and chemical heterogeneities at all scales, which leads to reaction and transport dynamics that cannot be explained by traditional reactive models based on the advection-dispersion-reaction equation (ADRE). In particular, the discrepancy is traced back to the nonuniform nature of flow velocity fields, complex spatial concentration distributions, and the degree of mixing between reactants. The role and contribution of these factors is key to provide accurate predictions of reactions. The complexity of the task lies in the enormous range of spatial and temporal scales that reactants find in natural porous media. Hence, the complete characterization of the fate of chemical reactions requires that models accounts for the basic mechanisms that govern the mixing and reaction dynamics. In this thesis, we present a novel methodology for the simulation of homogeneous chemical reactions. The proposed methodology is a random walk particle tracking approach (RWPT) coupled with reactions that simulates bimolecular chemical reactions, and is equivalent to the ADRE. Reactions among particles are determined by a reaction probability given in terms of the reaction rate coefficient, the total number of particles, and an interaction radius that describes a well-mixed support volume at which all particles have the same probability to react. The method is meshless and free of numerical dispersion. The RWPT approach is validated against analytical solutions for different flow scenarios under slow and fast reaction kinetics. We focus on the impact of the mixing degree between chemical species and its role in the global reaction behavior. We first consider a reactive displacement in a Poiseuille flow through a pore channel, this system allow us to quantify the impact of the interaction of interface deformation and diffusion on mixing and reactive transport. We observe overestimation of the global reaction efficiency by the use of the Taylor dispersion coefficient at preasymptotic times, when the system is characterized by incomplete mixing. Next, we observe features of incomplete mixing in a synthetic porous medium. Results show that macroscopic predictions using the hydrodynamic dispersion coefficient overestimates the amount of reaction. In addition, we analize the bimolecular reactive transport in a laboratory experiment, where we find that the amount of reaction is affected by the amount of mixing due to difusion, the amount of mixing due to spreading and the degree of heterogeneity of the flow field. The contributions of these factors induces that ADRE estimation of the total reaction product fails. In order to characterize incomplete mixing and provide an explicit relation between fluid deformation and its impact on the temporal evolution of the chemical reactivity, we develop the dispersive lamella approach based on the concept of effective dispersion which accurately predicts the full evolution of the product mass. Specifically, the approach captures the impact of interface deformation and diffusive coalescence. Using this methodology, we quantify the impact of flow heterogeneities on the amount of fluid mixing in a pore channel, where we observe three temporal regimes based on the production rate of the product mass. In addition, the dispersive lamella predictions capture the kinetics of the reaction in a synthetic porous medium. Results reveal that reaction behavior is controlled by the interface front between the two reactants. In the pore-scale experimental visualization, the dispersive lamella show that reaction is controlled by the deformed mixing interface at early times, and for fingering coalescence at late times.Los modelos de transporte reactivo son una herramienta importante para el análisis de procesos físicos y químicos en los sistemas terrestres. Los procesos de transporte reactivo observados en medios porosos heterogéneos muestran un comportamiento diferente al de las leyes de transporte para medios homogéneos. Los acuíferos exhiben heterogeneidades a todas las escalas, lo que lleva a dinámicas de transporte y reacción que no pueden explicarse mediante modelos de transporte reactivo tradicionales basados en la ecuación advocación-dispersión-reacción (ADRE). La discrepancia de este comportamiento se remonta a la naturaleza no uniforme de los campos de velocidad de flujo, a complejas distribuciones de concentración y al grado de mezcla entre los reactivos. La contribución de estos factores es clave para proporcionar predicciones precisas de las reacciones químicas. Por lo tanto, la caracterización completa de las reacciones químicas requiere que los modelos determinen los mecanismos básicos que gobiernan la dinámica de mezcla y reacción. En esta tesis, presentamos una metodología para la simulación de reacciones químicas. La metodología propuesta es un “random walk particle tracking” (RWPT) acoplado a reacciones que simula reacciones químicas bimoleculares, y es equivalente a la ADRE. Las reacciones entre partículas están determinadas por una probabilidad de reacción basada en el coeficiente de velocidad de reacción, el número total de partículas y el radio de interacción que describe un volumen de mezcla completa en el que todas las partículas tienen la misma probabilidad de reaccionar. El RWPT se valida frente a soluciones analíticas para diferentes escenarios de flujo con cinéticas lentas y rápidas. Además, estudiamos el impacto del grado de mezcla entre las diferentes especies químicas y su papel en el comportamiento global de la reacción. Primero consideramos un desplazamiento reactivo en un flujo de Poiseuille a través de un canal de poro. Y observamos la sobreestimación de la eficiencia global de reacción mediante el uso del coeficiente de dispersión de Taylor en tiempos preasintoticos. Observamos el grado de mezcla de los reactivos en un medio poroso sintético. Los resultados muestran que las predicciones macroscópicas que utilizan el coeficiente de dispersión hidrodinámica sobreestiman la cantidad de reacción. Además, analizamos el transporte reactivo en un experimento de laboratorio, donde encontramos que la cantidad de reacción se ve afectada por la cantidad de mezcla debida a la difusión, la cantidad de mezcla debida a la extensión de la interfaz y el grado de heterogeneidad del campo de flujo. La contribución de estos factores induce que la estimación de la masa total del producto de reacción por parte de la ADRE falle. Para caracterizar la mezcla incompleta y proporcionar una relación explicita entre la deformación del fluido y su impacto en la evolución temporal de la reactividad química, desarrollamos el método de la lamela dispersiva basado en el concepto de dispersión efectiva que predice con precisión la evolución de la masa total del producto de la reacción. El método capta el impacto de la deformación de la interfaz y la coalescencia difusiva. Usando esta metodología, cuantificamos el impacto de las heterogeneidades de flujo en el grado de mezcla de reactivos en un canal de poro, donde observamos tres regímenes temporales basados en la tasa de producción de la masa del producto. La predicción de las lamelas dispersivas captura la cinética de la reacción en el medio poroso sintético estudiado. Los resultados revelan que la reacción está controlada por la interfaz de mezcla entre los reactivos. En la visualización experimental a escala de poro, los resultados de las lamelas dispersivas muestran que la reacción está controlada por la interfaz de mezcla deformada en los primeros tiempos, y para la fusión de la digitación en los últimos tiempos.Postprint (published version

Influencia de la micronización y el origen de la harina de soja en los redimientos productivos en lechones destetados

La harina de soja (HS) es la fuente de proteína de elección en dietas para cerdos. La HS contiene diversos factores anti nutricionales (FAN), tales como los inhibidores de tripsina (IT; Huisman y Jansman, 1991) y los oligosacáridos (Clarke y Wiseman, 2005) que afectan al crecimiento y limitan los niveles de inclusión en dietas para lechones. El procesado térmico del haba y su composición (De Coca Sinova et al., 2008) afectan al contenido de nutrientes así como la respuesta de los animales a su inclusión en piensos. Morgan et al. (1984) y Dilger et al. (2004) han demostrado que un aumento en el contenido de fibra bruta de la dieta o de la HS utilizada disminuye la digestibilidad de los nutrientes en monogástricos y De Coca et al. (2008) observaron una relación lineal entre el contenido de proteína bruta (PB) y la digestibilidad de los aminoácidos en HS. Por lo tanto, la inclusión de HS de alto contenido en PB (AP-HS) en sustitución de HS de menor contenido proteico (BP-HS) podría mejorar el crecimiento de los lechones. Los concentrados de soja (CPS) tienen un alto contenido en PB y bajo contenido de fibra bruta y en FAN (Shon et al., 1994). Por lo tanto, la sustitución de HS por CPS, podría mejorar el rendimiento de los cerdos al destete. Los efectos del tamaño medio de partícula (GMD) del pienso sobre el crecimiento es un tema de debate (Goodband et al., 1995). La mayoría de estudios llevados a cabo con cereales han encontrado una relación directa positiva entre la GMD y el índice de conversión (IC) en cerdos (Goodband y Hines, 1988; Healy et al., 1994). Sin embargo, los resultados disponibles sobre los efectos de la molturación fina de la HS sobre la productividad en lechones son escasos y no concordantes (Fastinger y Mahan, 2003; Lawrence et al., 2003; Valencia et al., 2008). El objetivo de este experimento fue evaluar los efectos de la inclusión de diferentes tipos de soja en los que variaba el contenido de PB y el tamaño de partícula sobre el crecimiento de los lechones

Species-specific pace of development is associated with differences in protein stability

Although many molecular mechanisms controlling developmental processes are evolutionarily conserved, the speed at which the embryo develops can vary substantially between species. For example, the same genetic program, comprising sequential changes in transcriptional states, governs the differentiation of motor neurons in mouse and human, but the tempo at which it operates differs between species. Using in vitro directed differentiation of embryonic stem cells to motor neurons, we show that the program runs more than twice as fast in mouse as in human. This is not due to differences in signaling, nor the genomic sequence of genes or their regulatory elements. Instead, there is an approximately two-fold increase in protein stability and cell cycle duration in human cells compared with mouse cells. This can account for the slower pace of human development and suggests that differences in protein turnover play a role in interspecies differences in developmental tempo

Differences among origins on nutritional and quality parameters of soybean meal

Soybean meal (SBM) is the main protein source in livestock feeds. United States (USA), Brazil (BRA), and Argentine (ARG) are the major SBM exporter countries. The nutritive value of SBM varies because genetics, environment, farming conditions, and processing of the beans influence strongly the content and availability of major nutrients. The present research was conducted to determine the influence of origin (USA, BRA and ARG) on nutritive value and protein quality of SBM

GATE : a simulation toolkit for PET and SPECT

Monte Carlo simulation is an essential tool in emission tomography that can assist in the design of new medical imaging devices, the optimization of acquisition protocols, and the development or assessment of image reconstruction algorithms and correction techniques. GATE, the Geant4 Application for Tomographic Emission, encapsulates the Geant4 libraries to achieve a modular, versatile, scripted simulation toolkit adapted to the field of nuclear medicine. In particular, GATE allows the description of time-dependent phenomena such as source or detector movement, and source decay kinetics. This feature makes it possible to simulate time curves under realistic acquisition conditions and to test dynamic reconstruction algorithms. A public release of GATE licensed under the GNU Lesser General Public License can be downloaded at the address http://www-lphe.epfl.ch/GATE/

Heterogeneity and Clonal Evolution of Acquired PARP Inhibitor Resistance in TP53- and BRCA1-Deficient Cells

Homologous recombination (HR)-deficient cancers are sensitive to poly- ADP ribose polymerase inhibitors (PARPi), which have shown clinical efficacy in the treatment of high-grade serous cancers (HGSC). However, the majority of patients will relapse, and acquired PARPi resistance is emerging as a pressing clinical problem. Here we generated seven single-cell clones with acquired PARPi resistance derived from a PARPi-sensitive TP53(-/-) and BRCA1(-/-) epithelial cell line generated using CRISPR/Cas9. These clones showed diverse resistance mechanisms, and some clones presented with multiple mechanisms of resistance at the same time. Genomic analysis of the clones revealed unique transcriptional and mutational profiles and increased genomic instability in comparison with a PARPi-sensitive cell line. Clonal evolutionary analyses suggested that acquired PARPi resistance arose via clonal selection from an intrinsically unstable and heterogenous cell population in the sensitive cell line, which contained preexisting drug-tolerant cells. Similarly, clonal and spatial heterogeneity in tumor biopsies from a clinical patient with BRCA1-mutant HGSC with acquired PARPi resistance was observed. In an imaging-based drug screening, the clones showed heterogenous responses to targeted therapeutic agents, indicating that not all PARPi-resistant clones can be targeted with just one therapy. Furthermore, PARPi-resistant clones showed mechanism-dependent vulnerabilities to the selected agents, demonstrating that a deeper understanding on the mechanisms of resistance could lead to improved targeting and biomarkers for HGSC with acquired PARPi resistance. Significance: This study shows that BRCA1-deficient cells can give rise to multiple genomically and functionally heterogenous PARPi-resistant clones, which are associated with various vulnerabilities that can be targeted in a mechanism-specific manner.Peer reviewe

Involvement of the TPR2 subdomain movement in the activities of ϕ29 DNA polymerase

The polymerization domain of ϕ29 DNA polymerase acquires a toroidal shape by means of an arch-like structure formed by the specific insertion TPR2 (Terminal Protein Region 2) and the thumb subdomain. TPR2 is connected to the fingers and palm subdomains through flexible regions, suggesting that it can undergo conformational changes. To examine whether such changes take place, we have constructed a ϕ29 DNA polymerase mutant able to form a disulfide bond between the apexes of TPR2 and thumb to limit the mobility of TPR2. Biochemical analysis of the mutant led us to conclude that TPR2 moves away from the thumb to allow the DNA polymerase to replicate circular ssDNA. Despite the fact that no TPR2 motion is needed to allow the polymerase to use the terminal protein (TP) as primer during the initiation of ϕ29 TP–DNA replication, the disulfide bond prevents the DNA polymerase from entering the elongation phase, suggesting that TPR2 movements are necessary to allow the TP priming domain to move out from the polymerase during transition from initiation to elongation. Furthermore, the TPR2-thumb bond does not affect the equilibrium between the polymerization and exonuclease activities, leading us to propose a primer-terminus transference model between both active sites

Experiencia en un centro de la suspension de inhibidores de tirosin cinasa en pacientes con lmc en respuesta molecular completa prolongada

PO-178 Introducción: Los inhibidores de tirosin cinasas (ITK) han mejorado ostensiblemente el pronóstico y evolución de los pacientes con Leucemia Mieloide Crónica (LMC). En la actualidad la remisión libre de tratamiento (RLT) está siendo considerada como un nuevo objetivo para los pacientes que presentan respuestas profundas y prolongadas, aunque la mayoría de la información corresponde a ensayos clínicos. Con la discontinuación se mejora la calidad de vida de los pacientes y es una medida de contención del gasto sanitario. Presentamos la experiencia de discontinuación de tratamiento de un centro. Pacientes y métodos: Desde 2002 hasta la actualidad hemos tratado 63 pacientes con LMC e ITK, de los que siguen en tratamiento 55 (6 muertes, 4 de ellas no por LMC y 2 pérdida de seguimiento). De ellos han discontinuado el tratamiento con ITK 15 pacientes (27%), de los cuales 3 han sido en el contexto de ensayo clínico y 12 en práctica de vida real. El motivo de discontinuación fueron efectos adversos en 3 pacientes (edemas, estreñimiento y claudicación intermitente), 3 en ensayo clínico y 9 por consenso médico/paciente. El motivo de cambio de ITK en el caso 1 fue por intolerancia, caso 2 por falta de respuesta (<RMM) a Imatinib, con presencia de la mutación G250E y en el caso 3 por falta de respuesta (<RMM). Los casos 7, 8 y 9 dentro de ensayo clínico. Se realizó monitorización de la PCR cuantitativa BCR/ABL mensual durante los primeros 6 meses y después bimensual hasta el año y posteriormente cada 3 meses. Las características de los pacientes se reflejan en Tabla 1. ..