Impaired Interleukin-1β and c-Fos Expression in the Hippocampus Is Associated with a Spatial Memory Deficit in P2X7 Receptor-Deficient Mice

Recent evidence suggests that interleukin-1β (IL-1β), which was originally identified as a proinflammatory cytokine, is also required in the brain for memory processes. We have previously shown that IL-1β synthesis in the hippocampus is dependent on P2X7 receptor (P2X7R), which is an ionotropic receptor of ATP. To substantiate the role of P2X7R in both brain IL-1β expression and memory processes, we examined the induction of IL-1β mRNA expression in the hippocampus of wild-type (WT) and homozygous P2X7 receptor knockout mice (P2X7R−/−) following a spatial memory task. The spatial recognition task induced both IL-1β mRNA expression and c-Fos protein activation in the hippocampus of WT but not of P2X7R−/− mice. Remarkably, P2X7R−/− mice displayed spatial memory impairment in a hippocampal-dependant task, while their performances in an object recognition task were unaltered. Taken together, our results show that P2X7R plays a critical role in spatial memory processes and the associated hippocampal IL-1β mRNA synthesis and c-Fos activation

Implication of thrombospondin-1 in breast cancer invasion and metastatic dissemination

Les tumeurs sécrètent un grand nombre de facteurs pro et anti-angiogéniques conduisant à la formation d'un réseau vasculaire venant soutenir leur croissance. Depuis 2004, les inhibiteurs de l'angiogenèse sont utilisés dans les traitements de plusieurs types de cancers avancés. Cependant, ces traitements ont échoué à augmenter la survie dans les cancers du sein métastatiques. Notamment à cause de l'apparition de résistances et d'un risque potentiel d'augmentation de l'invasivité tumorale et d'échappement métastatique. Dans ce contexte, je me suis intéressé au rôle des anti-angiogéniques endogènes lorsqu'ils sont surexprimés par la tumeur. La thrombospondine-1 (TSP1), anti-angiogénique endogène majeur et activateur du TGFß-latent, est réprimée lors des stades précoces de tumorigenèse, mais est fortement exprimée et corrélée avec l'agressivité et une réduction de la survie dans les stades tardifs de cancers du sein. J'ai démontré que l'expression de la TSP1 dans ces stades est un puissant promoteur de la dissémination métastatique. De plus, l'augmentation de l'expression de la TSP1 au cours de la progression tumorale résulte d'une boucle d'auto-amplification entre le TGFß et l'hypoxie, augmentant conjointement l'expression de la TSP1. Pour caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans ce rôle pro-métastatique de la TSP1 et déterminer si son effet pro-métastatique est dépendant de sa capacité à activer le TGFß et/ou de son activité anti-angiogénique, j'ai généré des lignées tumorales mammaires métastatiques invalidées pour des fonctions précises de la TSP1 en utilisant des techniques de genome editing. L'invalidation de la séquence de la TSP1 qui permet l'activation du TGFß-latent inhibe la transition épithélio-mésenchymateuse, la migration et l'extravasation des cellules tumorales. De plus, cette inactivation restaure la réponse immunitaire de l'hôte, inhibant fortement la croissance tumorale. Cependant, de façon remarquable, ces tumeurs métastasent chez des souris immunodéficientes. A l'inverse, l'invalidation du site de liaison de la TSP1 à son récepteur CD36 abolit son activité antiangiogénique sans affecter la capacité de migration ou d'extravasation des cellules tumorales. Les tumeurs se développant à partir de ces cellules sont fortement vascularisées, mieux perfusées, peu hypoxiques et ne forment pas de métastases spontanées. Nos résultats montrent donc que l'hypoxie induite par la TSP1 est le déclencheur critique de la dissémination métastatique et nous proposons le ciblage de la TSP1 comme nouvelle stratégie thérapeutique " anti-anti-angiogénique " pour inhiber la TEM, normaliser la vascularisation tumorale à long terme, augmenter la perfusion des chimiothérapies et surtout diminuer la dissémination métastatique.Tumors secret pro and anti-angiogenic factors leading to the formation of a vascular network which fosters tumor growth. Since 2004, inhibitors of angiogenesis were used in the treatment of several types of advanced cancers. However, these treatments failed to increase patient survival in metastatic breast cancers. Particularly because of the development of resistances and a potential risk of increased tumor invasiveness and metastasis. In this context, I focused my work on the role of endogenous anti-angiogenic factors when they are overexpressed by the tumor. Thrombospondin-1 (TSP1), a potent endogenous anti-angiogenic factor and activator of latent-TGFß, is repressed in the early steps of tumorigenesis, but is strongly expressed and correlated with aggressiveness and decrease in survival of late stage breast cancers. I have demonstrated that TSP1 expression is a potent driver of metastasis at this stage. Furthermore, both TGFß and hypoxia increase TSP1 expression during tumor progression in a self-amplifying positive-feedback loop. To characterize the molecular mechanisms involved in this pro-metastatic role of TSP1 and exanimate if a dissociation between the anti-angiogenic and pro-metastatic effects of TSP1 exists, I used genome editing techniques to generate breast cancer metastatic cell lines knock-out for specific functions of TSP1. Knocking-down the TGFß activating sequence in TSP1 gene inhibited EMT, migration, extravasation. Furthermore, this restored the immune response of the host, strongly inhibiting tumor growth. However, in immune-compromised mice, these tumors developed and metastasized efficiently. In sharp contrast, knocking-down TSP1 antiangiogenic activity by mutating its CD36 binding site, without impairing ability of tumor cells to migrate and extravasate. Tumors raised from those cells were highly vascularized, well perfused, less hypoxic and haven't led to metastasis formation. Our results place TSP1-dependent hypoxia as a primal trigger of metastasis and we thus propose silencing TSP1 as an "anti-anti-angiogenic" therapeutic modality that inhibits EMT, enhances and normalizes the tumor vasculature in the long term, improves the efficacy of chemotherapy, and most importantly robustly impairs metastatic dissemination

Implication de la thrombospondine-1 dans l'invasion et la dissémination métastatique des cancers du sein

Les tumeurs sécrètent un grand nombre de facteurs pro et anti-angiogéniques conduisant à la formation d'un réseau vasculaire venant soutenir leur croissance. Depuis 2004, les inhibiteurs de l'angiogenèse sont utilisés dans les traitements de plusieurs types de cancers avancés. Cependant, ces traitements ont échoué à augmenter la survie dans les cancers du sein métastatiques. Notamment à cause de l'apparition de résistances et d'un risque potentiel d'augmentation de l'invasivité tumorale et d'échappement métastatique. Dans ce contexte, je me suis intéressé au rôle des anti-angiogéniques endogènes lorsqu'ils sont surexprimés par la tumeur. La thrombospondine-1 (TSP1), anti-angiogénique endogène majeur et activateur du TGFß-latent, est réprimée lors des stades précoces de tumorigenèse, mais est fortement exprimée et corrélée avec l'agressivité et une réduction de la survie dans les stades tardifs de cancers du sein. J'ai démontré que l'expression de la TSP1 dans ces stades est un puissant promoteur de la dissémination métastatique. De plus, l'augmentation de l'expression de la TSP1 au cours de la progression tumorale résulte d'une boucle d'auto-amplification entre le TGFß et l'hypoxie, augmentant conjointement l'expression de la TSP1. Pour caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans ce rôle pro-métastatique de la TSP1 et déterminer si son effet pro-métastatique est dépendant de sa capacité à activer le TGFß et/ou de son activité anti-angiogénique, j'ai généré des lignées tumorales mammaires métastatiques invalidées pour des fonctions précises de la TSP1 en utilisant des techniques de genome editing. L'invalidation de la séquence de la TSP1 qui permet l'activation du TGFß-latent inhibe la transition épithélio-mésenchymateuse, la migration et l'extravasation des cellules tumorales. De plus, cette inactivation restaure la réponse immunitaire de l'hôte, inhibant fortement la croissance tumorale. Cependant, de façon remarquable, ces tumeurs métastasent chez des souris immunodéficientes. A l'inverse, l'invalidation du site de liaison de la TSP1 à son récepteur CD36 abolit son activité antiangiogénique sans affecter la capacité de migration ou d'extravasation des cellules tumorales. Les tumeurs se développant à partir de ces cellules sont fortement vascularisées, mieux perfusées, peu hypoxiques et ne forment pas de métastases spontanées. Nos résultats montrent donc que l'hypoxie induite par la TSP1 est le déclencheur critique de la dissémination métastatique et nous proposons le ciblage de la TSP1 comme nouvelle stratégie thérapeutique " anti-anti-angiogénique " pour inhiber la TEM, normaliser la vascularisation tumorale à long terme, augmenter la perfusion des chimiothérapies et surtout diminuer la dissémination métastatique.Tumors secret pro and anti-angiogenic factors leading to the formation of a vascular network which fosters tumor growth. Since 2004, inhibitors of angiogenesis were used in the treatment of several types of advanced cancers. However, these treatments failed to increase patient survival in metastatic breast cancers. Particularly because of the development of resistances and a potential risk of increased tumor invasiveness and metastasis. In this context, I focused my work on the role of endogenous anti-angiogenic factors when they are overexpressed by the tumor. Thrombospondin-1 (TSP1), a potent endogenous anti-angiogenic factor and activator of latent-TGFß, is repressed in the early steps of tumorigenesis, but is strongly expressed and correlated with aggressiveness and decrease in survival of late stage breast cancers. I have demonstrated that TSP1 expression is a potent driver of metastasis at this stage. Furthermore, both TGFß and hypoxia increase TSP1 expression during tumor progression in a self-amplifying positive-feedback loop. To characterize the molecular mechanisms involved in this pro-metastatic role of TSP1 and exanimate if a dissociation between the anti-angiogenic and pro-metastatic effects of TSP1 exists, I used genome editing techniques to generate breast cancer metastatic cell lines knock-out for specific functions of TSP1. Knocking-down the TGFß activating sequence in TSP1 gene inhibited EMT, migration, extravasation. Furthermore, this restored the immune response of the host, strongly inhibiting tumor growth. However, in immune-compromised mice, these tumors developed and metastasized efficiently. In sharp contrast, knocking-down TSP1 antiangiogenic activity by mutating its CD36 binding site, without impairing ability of tumor cells to migrate and extravasate. Tumors raised from those cells were highly vascularized, well perfused, less hypoxic and haven't led to metastasis formation. Our results place TSP1-dependent hypoxia as a primal trigger of metastasis and we thus propose silencing TSP1 as an "anti-anti-angiogenic" therapeutic modality that inhibits EMT, enhances and normalizes the tumor vasculature in the long term, improves the efficacy of chemotherapy, and most importantly robustly impairs metastatic dissemination

Utilisation du Versatis® dans les douleurs cicatricielles (revue de 100 cas chez l'adulte)

La douleur cicatricielle, dont l origine se situe au niveau des lésions tissulaires séquellaires secondaires à une lésion traumatique ou à un acte chirurgical, requiert une prise en charge spécifique. L arrivée des emplâtres de lidocaïne en a modifié le schéma thérapeutique. Ce travail rétrospectif comprend deux parties : un rappel des connaissances concernant la douleur et l étude d une série de 100 observations de patients adultes ayant reçus du Versatis® sur une durée minimum d au moins 2 mois et traités dans le service de chirurgie orthopédique et traumatologique du Centre Hospitalier Universitaire d Amiens de mai 2008 à janvier 2011. La série comporte 36 hommes et 64 femmes. Les étiologies sont les suivantes : 30 cas de lésions traumatiques opérées, 68 cas de pathologies orthopédiques opérées, 1 cas de phlegmon opéré et 1 cas de lésions traumatiques non opérées. La topographie des zones douloureuses, par ordre de fréquence décroissante, est la suivante : 40 genoux, 22 poignets et mains, 12 pieds, 10 épaules, 8 chevilles et 8 autres localisations diverses. Le délai moyen lors de la mise en route du traitement est de 243 jours et la durée moyenne du traitement est de 4,6 mois. Dans les 100 cas, la diminution des douleurs a été systématique et aucune complication n est apparue. En conclusion, dans cette série, l application de l emplâtre de lidocaïne traitement d administration aisée a contribué à traiter la douleur cicatricielle.Pain scar whose origin is at the level of tissue damage sequelae secondary to traumatic injury or surgery, requires a specific treatment. The arrival of lidocaine patches has changed the treatment regimen. This retrospective includes two parts : a reminder of knowledge about pain and the study of a series of 100 observations of adult patients who received the Versatis® on a minimum of at least 2 months and treated in the surgical department orthopedic and Traumatology, University Hospital of Amiens from May 2008 to January 2011. The series includes 36 men and 64 women. The causes are as follows: 30 cases of traumatic lesions operated, 68 cases of orthopedic pathologies made, one case of phlegmon surgery and a traumatic event of non-operated. The topography of the painful areas, in order of decreasing frequency, is as follows: 40 knees, 22 wrists and hands, 12 feet, 10 shoulders, 8 ankles and 8 different locations. The average delay at the start of treatment was 243 days and the average duration of treatment was 4.6 months. In 100 cases, pain reduction was consistent and no complications appeared. In conclusion, in this series, the application of the lidocaine patch treatment administration has helped ease the pain scar treatment.AMIENS-BU Santé (800212102) / SudocSudocFranceF

PCB integration of a magnetic component dedicated to a power factor corrector converter

International audienc

Conception d'un capteur de courant large bande pour la régulation de courant auto-oscillante d'un convertisseur Boost fortement intégré

International audienceCet article présente la conception et la réalisation d'un capteur de courant haute fréquence (20 MHz) dans l'optique de la conception d’un convertisseur fortement intégré. Les performances du capteur et les résultats obtenus pourl'asservissement du courant dans l'inductance d'un convertisseur Boost à absorption sinusoïdale seront présentés et analysés en détail

Intégration de circuit magnétique dans le PCB dédié à un convertisseur PFC

International audience Ce papier présente l'intégration de circuit magnétique dans les PCB d'un convertisseur PFC à haute fréquence de commutation (de 2 MHz à 8 MHz), constitué d'un redresseur monophasé double alternance et d'un convertisseur "Boost". Dans un premier prototype, le redresseur et les composants actifs du convertisseur seront montés en surface sur le PCB (Printed Circuit Board). L'ondulation maximale de courant à travers l'inductance est de 5A (utilisation d'un mode de contrôle de courant 0 – Imax) pour une puissance de sortie d'environ 400W. Ce papier décrit le dimensionnement de l'inductance, le choix du matériau magnétique et le processus technologique pour son intégration dans le PCB. La mise en place de ces composants dans le PCB et la possibilité d'augmenter la fréquence de commutation grâce aux composants GaN, nous permettra d'obtenir une forte densité volumique de puissance (environ 10kW/l).  </div

Unravelling Climate and Anthropogenic Forcings on the Evolution of Surface Water Resources in Southern France

In the Mediterranean, climate change and human pressures are expected to significantly impact the availability of surface water resources. In order to quantify these impacts during the last 60 years (1959–2018), we examined the hydro-climatic and land use change evolution in six coastal river basins of the Gulf of Lion in southern France. By combining observed water discharge, gridded climate, mapped land use and agricultural censuses data, we propose a statistical regression model which successfully reproduces the variability of annual water discharge in all basins. Our results clearly demonstrate that, despite important anthropogenic water withdrawals for irrigation, climate change is the major driver for the detected reduction of water discharge. The model can explain 78–88% of the variability of annual water discharge in the study catchments. It requires only two climatic indices that are solely computed from monthly temperature (T) and precipitation (P) data, thus allowing the estimation of the respective contributions of both parameters in the detected changes. According to our results, the study region experienced on average a warming trend of 1.6 °C during the last 60 years which alone was responsible for a reduction of almost 25% of surface water resources