Could conservative iron chelation lead to neuroprotection in amyotrophic lateral sclerosis?

Iron accumulation has been observed in mouse models and both sporadic and familial forms of Amyotrophic lateral sclerosis. Iron chelation could reduce iron accumulation and the related excess of oxidative stress in the motor pathways. However, classical iron chelation would induce systemic iron depletion. We assess the safety and efficacy of conservative iron chelation (i.e. chelation with low risk of iron depletion) in a murine preclinical model and pilot clinical trial. In Sod1G86R mice, deferiprone increased the mean life span as compared with placebo. The safety was good, without anemia after 12 months of deferiprone in the 23 ALS patients enrolled in the clinical trial. The decreases in the ALS Functional Rating Scale and the body mass index (BMI) were significantly smaller for the first 3 months of deferiprone treatment (30 mg/kg/day) than for the first treatment-free period. Iron levels in the cervical spinal cord, medulla oblongata and motor cortex (according to MRI), as well as cerebrospinal fluid levels of oxidative stress and neurofilament light chains were lower after deferiprone treatment. Our observation leads to the hypothesis that moderate iron chelation regimen that avoids changes in systemic iron levels may constitute a novel therapeutic modality of neuroprotection for ALS

Imagerie quantitative de l’accumulation du fer dans la maladie d’Alzheimer

Objective: To evaluate relationships between changes in brain iron load as measured by Quantitative SusceptibilityMapping (QSM), histopathological lesions associated with Alzheimer's disease (AD) and cognitive performance.Materials and methods: Initially, 68 patients with early-onset AD (EOAD) were prospectively evaluated with brainiron load mapping using QSM at 3T MRI and received a concomitant neuropsychological evaluation. Then, 14APP/PS1 transgenic and 24 wild-type littermate mice underwent 7T MRI with similar QSM methodology, andbehavioral evaluations at 3, 6 and 9 months of life. At 12 months, the mice were sacrificed and ex vivo MRIacquisitions were performed. Results: In EOAD patients, higher QSM values in the hippocampus and amygdalaappeared to correlate with limbic-dominant atrophy involving the hippocampus and amygdala, while higher QSMvalues in striatum and thalamus were associated with hippocampal-sparing atrophy. Higher QSM values in the thalamusand putamen were associated with poorer performance in language and visuo-spatial functions. In APP/PS1 model, asignificant increase in QSM values was observed from 9 months on, mainly within the dentate gyrus and subiculum.Although a concomitant deficit in spatial reference memory was noted, no correlation was observed with hippocampalQSM values. Conclusion: Our study demonstrated a significant association between the distribution of deep gray nucleiiron content and AD lesions as reflected by brain atrophy pattern. However, since the impact of amyloid load alone onQSM was limited, our preclinical results suggest that iron accumulation may have a potential adverse effect oncognition independently from amyloid load.Objectif : Evaluer le lien entre les variations de la charge cérébrale en fer mesurée par quantification de susceptibilitémagnétique (QSM), les modifications de trophicité corticale, les lésions histologiques associées à la maladied’Alzheimer (MA) et les performances cognitives. Matériels et méthodes : Dans un premier volet clinique, 68 patientsprésentant une MA à début précoce (EOAD) ont bénéficié de manière prospective d’une IRM cérébrale à 3Tesla aveccartographie de la charge en fer par QSM, ainsi que d’une évaluation neuropsychologique concomitante. Dans unsecond volet préclinique, 14 souris transgéniques APP/PS1 et 24 souris wild-type littermate ont bénéficié d’une IRMcérébrale 7Tesla avec QSM selon une méthodologie similaire, et d’une évaluation comportementale à 3, 6 et 9 mois devie. A 12 mois, les souris étaient sacrifiées et une acquisition IRM ex vivo était réalisée. Résultats : Chez les patientsEOAD, des valeurs de QSM plus élevées dans l'hippocampe et l'amygdale apparaissent corrélées à une atrophie àprédominance limbique ; au contraire, des valeurs de QSM plus élevées au sein du striatum et du thalamus étaientassociées à une atrophie épargnant l'hippocampe. Des valeurs de QSM plus élevées dans le thalamus et le putamenétaient associées à de moins bonnes performances dans les fonctions linguistiques et visuo-spatiales. Au sein du modèlemurin APP/PS1, une élévation significative des valeurs de QSM de topographie hippocampique était observée à 9 et 12mois, localisée essentiellement au sein du gyrus denté et du subiculum. Un déficit en mémoire de référence spatiale étaitégalement constaté à M9 mais sans corrélation statistique avec les valeurs de QSM hippocampiques. Conclusion : Nousavons révélé un lien significatif entre la distribution du fer dans les noyaux gris centraux et l’expression phénotypiquedes lésions de MA reflétée par le pattern d’atrophie cérébrale. L’impact de la charge amyloïde seule sur la susceptibilitémagnétique cérébrale étant toutefois limité, nos résultats issus de l’étude préclinique suggèrent l’existence d’uneaccumulation de fer indépendante de la charge amyloïde et dont l’effet pourrait être délétère sur le pronostic cognitif

Quantitative imaging of iron accumulation in Alzheimer's Disease

Objectif : Evaluer le lien entre les variations de la charge cérébrale en fer mesurée par quantification de susceptibilitémagnétique (QSM), les modifications de trophicité corticale, les lésions histologiques associées à la maladied’Alzheimer (MA) et les performances cognitives. Matériels et méthodes : Dans un premier volet clinique, 68 patientsprésentant une MA à début précoce (EOAD) ont bénéficié de manière prospective d’une IRM cérébrale à 3Tesla aveccartographie de la charge en fer par QSM, ainsi que d’une évaluation neuropsychologique concomitante. Dans unsecond volet préclinique, 14 souris transgéniques APP/PS1 et 24 souris wild-type littermate ont bénéficié d’une IRMcérébrale 7Tesla avec QSM selon une méthodologie similaire, et d’une évaluation comportementale à 3, 6 et 9 mois devie. A 12 mois, les souris étaient sacrifiées et une acquisition IRM ex vivo était réalisée. Résultats : Chez les patientsEOAD, des valeurs de QSM plus élevées dans l'hippocampe et l'amygdale apparaissent corrélées à une atrophie àprédominance limbique ; au contraire, des valeurs de QSM plus élevées au sein du striatum et du thalamus étaientassociées à une atrophie épargnant l'hippocampe. Des valeurs de QSM plus élevées dans le thalamus et le putamenétaient associées à de moins bonnes performances dans les fonctions linguistiques et visuo-spatiales. Au sein du modèlemurin APP/PS1, une élévation significative des valeurs de QSM de topographie hippocampique était observée à 9 et 12mois, localisée essentiellement au sein du gyrus denté et du subiculum. Un déficit en mémoire de référence spatiale étaitégalement constaté à M9 mais sans corrélation statistique avec les valeurs de QSM hippocampiques. Conclusion : Nousavons révélé un lien significatif entre la distribution du fer dans les noyaux gris centraux et l’expression phénotypiquedes lésions de MA reflétée par le pattern d’atrophie cérébrale. L’impact de la charge amyloïde seule sur la susceptibilitémagnétique cérébrale étant toutefois limité, nos résultats issus de l’étude préclinique suggèrent l’existence d’uneaccumulation de fer indépendante de la charge amyloïde et dont l’effet pourrait être délétère sur le pronostic cognitif.Objective: To evaluate relationships between changes in brain iron load as measured by Quantitative SusceptibilityMapping (QSM), histopathological lesions associated with Alzheimer's disease (AD) and cognitive performance.Materials and methods: Initially, 68 patients with early-onset AD (EOAD) were prospectively evaluated with brainiron load mapping using QSM at 3T MRI and received a concomitant neuropsychological evaluation. Then, 14APP/PS1 transgenic and 24 wild-type littermate mice underwent 7T MRI with similar QSM methodology, andbehavioral evaluations at 3, 6 and 9 months of life. At 12 months, the mice were sacrificed and ex vivo MRIacquisitions were performed. Results: In EOAD patients, higher QSM values in the hippocampus and amygdalaappeared to correlate with limbic-dominant atrophy involving the hippocampus and amygdala, while higher QSMvalues in striatum and thalamus were associated with hippocampal-sparing atrophy. Higher QSM values in the thalamusand putamen were associated with poorer performance in language and visuo-spatial functions. In APP/PS1 model, asignificant increase in QSM values was observed from 9 months on, mainly within the dentate gyrus and subiculum.Although a concomitant deficit in spatial reference memory was noted, no correlation was observed with hippocampalQSM values. Conclusion: Our study demonstrated a significant association between the distribution of deep gray nucleiiron content and AD lesions as reflected by brain atrophy pattern. However, since the impact of amyloid load alone onQSM was limited, our preclinical results suggest that iron accumulation may have a potential adverse effect oncognition independently from amyloid load

Imagerie quantitative de l’accumulation du fer dans la maladie d’Alzheimer

Objective: To evaluate relationships between changes in brain iron load as measured by Quantitative SusceptibilityMapping (QSM), histopathological lesions associated with Alzheimer's disease (AD) and cognitive performance.Materials and methods: Initially, 68 patients with early-onset AD (EOAD) were prospectively evaluated with brainiron load mapping using QSM at 3T MRI and received a concomitant neuropsychological evaluation. Then, 14APP/PS1 transgenic and 24 wild-type littermate mice underwent 7T MRI with similar QSM methodology, andbehavioral evaluations at 3, 6 and 9 months of life. At 12 months, the mice were sacrificed and ex vivo MRIacquisitions were performed. Results: In EOAD patients, higher QSM values in the hippocampus and amygdalaappeared to correlate with limbic-dominant atrophy involving the hippocampus and amygdala, while higher QSMvalues in striatum and thalamus were associated with hippocampal-sparing atrophy. Higher QSM values in the thalamusand putamen were associated with poorer performance in language and visuo-spatial functions. In APP/PS1 model, asignificant increase in QSM values was observed from 9 months on, mainly within the dentate gyrus and subiculum.Although a concomitant deficit in spatial reference memory was noted, no correlation was observed with hippocampalQSM values. Conclusion: Our study demonstrated a significant association between the distribution of deep gray nucleiiron content and AD lesions as reflected by brain atrophy pattern. However, since the impact of amyloid load alone onQSM was limited, our preclinical results suggest that iron accumulation may have a potential adverse effect oncognition independently from amyloid load.Objectif : Evaluer le lien entre les variations de la charge cérébrale en fer mesurée par quantification de susceptibilitémagnétique (QSM), les modifications de trophicité corticale, les lésions histologiques associées à la maladied’Alzheimer (MA) et les performances cognitives. Matériels et méthodes : Dans un premier volet clinique, 68 patientsprésentant une MA à début précoce (EOAD) ont bénéficié de manière prospective d’une IRM cérébrale à 3Tesla aveccartographie de la charge en fer par QSM, ainsi que d’une évaluation neuropsychologique concomitante. Dans unsecond volet préclinique, 14 souris transgéniques APP/PS1 et 24 souris wild-type littermate ont bénéficié d’une IRMcérébrale 7Tesla avec QSM selon une méthodologie similaire, et d’une évaluation comportementale à 3, 6 et 9 mois devie. A 12 mois, les souris étaient sacrifiées et une acquisition IRM ex vivo était réalisée. Résultats : Chez les patientsEOAD, des valeurs de QSM plus élevées dans l'hippocampe et l'amygdale apparaissent corrélées à une atrophie àprédominance limbique ; au contraire, des valeurs de QSM plus élevées au sein du striatum et du thalamus étaientassociées à une atrophie épargnant l'hippocampe. Des valeurs de QSM plus élevées dans le thalamus et le putamenétaient associées à de moins bonnes performances dans les fonctions linguistiques et visuo-spatiales. Au sein du modèlemurin APP/PS1, une élévation significative des valeurs de QSM de topographie hippocampique était observée à 9 et 12mois, localisée essentiellement au sein du gyrus denté et du subiculum. Un déficit en mémoire de référence spatiale étaitégalement constaté à M9 mais sans corrélation statistique avec les valeurs de QSM hippocampiques. Conclusion : Nousavons révélé un lien significatif entre la distribution du fer dans les noyaux gris centraux et l’expression phénotypiquedes lésions de MA reflétée par le pattern d’atrophie cérébrale. L’impact de la charge amyloïde seule sur la susceptibilitémagnétique cérébrale étant toutefois limité, nos résultats issus de l’étude préclinique suggèrent l’existence d’uneaccumulation de fer indépendante de la charge amyloïde et dont l’effet pourrait être délétère sur le pronostic cognitif

A three-dimensional deep learning model for inter-site harmonization of structural MR images of the brain: Extensive validation with a multicenter dataset

In multicenter MRI studies, pooling the imaging data can introduce site-related variabilities and can therefore bias the subsequent analyses. To harmonize the intensity distributions of brain MR images in a multicenter dataset, unsupervised deep learning methods can be employed. Here, we developed a model based on cycle-consistent adversarial networks for the harmonization of T1-weighted brain MR images. In contrast to previous works, it was designed to process three-dimensional whole-brain images in a stable manner while optimizing computation resources. Using six different MRI datasets for healthy adults (n=1525 in total) with different acquisition parameters, we tested the model in (i) three pairwise harmonizations with site effects of various sizes, (ii) an overall harmonization of the six datasets with different age distributions, and (iii) a traveling-subject dataset. Our results for intensity distributions, brain volumes, image quality metrics and radiomic features indicated that the MRI characteristics at the various sites had been effectively homogenized. Next, brain age prediction experiments and the observed correlation between the gray-matter volume and age showed that thanks to an appropriate training strategy and despite biological differences between the dataset populations, the model reinforced biological patterns. Furthermore, radiologic analyses of the harmonized images attested to the conservation of the radiologic information in the original images. The robustness of the harmonization model (as judged with various datasets and metrics) demonstrates its potential for application in retrospective multicenter studies

Dynamic contrast-enhanced MR imaging pharmacokinetic parameters as predictors of treatment response of brain metastases in patients with lung cancer

International audienceObjectives: To determine the diagnostic accuracy of pharmacokinetic parameters measured by dynamic contrast-enhanced (DCE) magnetic resonance imaging (MRI) in predicting the response of brain metastases to antineoplastic therapy in patients with lung cancer.Methods: Forty-four consecutive patients with lung cancer, harbouring 123 newly diagnosed brain metastases prospectively underwent conventional 3-T MRI at baseline (within 1 month before treatment), during the early (7-10 weeks) and midterm (5-7 months) post-treatment period. An additional DCE MRI sequence was performed during baseline and early post-treatment MRI to evaluate baseline pharmacokinetic parameters (K trans, k ep, v e, v p) and their early variation (∆K trans, ∆k ep, ∆v e, ∆v p). The objective response was judged by the volume variation of each metastasis from baseline to midterm MRI. ROC curve analysis determined the best DCE MRI parameter to predict the objective response.Results: Baseline DCE MRI parameters were not associated with the objective response. Early ∆K trans, ∆v e and ∆v p were significantly associated with the objective response (p = 0.02, p = 0.001 and p = 0.02, respectively). The best predictor of objective response was ∆v e with an area under the curve of 0.93 [95% CI = 0.87, 0.99].Conclusions: DCE MRI and early ∆v e may be a useful tool to predict the objective response of brain metastases in patients with lung cancer.Key points: • DCE MRI could predict the response of brain metastases from lung cancer • ∆v e was the best predictor of response • DCE MRI could be used to individualize patients' follow-up