Forecasting the potential impact of cell and gene therapies in France: projecting product launches and patients treated

ObjectiveTo evaluate the potential impact of cell and gene therapies (CGTs) in France by forecasting the number of patients that will be treated with CGTs over the period 2023–2030 by therapeutic area and region.MethodsA review of CGTs in clinical development and related disease epidemiology was conducted to forecast the number of CGT launches and patient population between 2023 and 2030. The number of expected launches was identified by filtering the clinical development pipeline with estimated time to launch and probability of success values from Project ALPHA. Disease prevalence and incidence in France were combined with projected adoption rates derived from historical data to forecast the patient population to be treated.ResultsUp to 44 new CGTs are forecasted to launch in France in the period 2023–2030, which translates into more than 69,400 newly treated patients in 2030. Leading indications in terms of newly treated patients per year include cardiovascular disease, hematological cancers and solid tumors with 27,300, 15,200 and 13,000 newly treated patients in 2030, respectively.DiscussionThe forecast suggests that the future landscape of CGTs will undergo a shift, moving from CGTs targeting (ultra) rare diseases to more prevalent diseases. In France, this will likely pose organizational challenges hindering patient access to these transformative therapies. Further research and planning around network organization and patient distribution are needed to assess and improve the readiness of the French healthcare system for ensuring access for this growing number of patients to be treated with CGTs

Oligogenic inheritance of optineurin (OPTN) and C9ORF72 mutations in ALS highlights localisation of OPTN in the TDP-43-negative inclusions of C9ORF72-ALS.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is characterized by motor neurone loss resulting in muscle weakness, spasticity and ultimately death. 5-10% are caused by inherited mutations, most commonly C9ORF72, SOD1, TARDBP and FUS. Rarer genetic causes of ALS include mutation of optineurin (mt OPTN). Furthermore, optineurin protein has been localized to the ubiquitylated aggregates in several neurodegenerative diseases, including ALS. This study: (i) investigated the frequency of mt OPTN in ALS patients in England; (ii) characterized the clinical and neuropathological features of ALS associated with a mt OPTN; and (iii) investigated optineurin neuropathology in C9ORF72-related ALS (C9ORF72-ALS). We identified a heterozygous p.E322K missense mutation in exon 10 of OPTN in one familial ALS patient who additionally had a C9ORF72 mutation. This patient had bulbar, limb and respiratory disease without cognitive problems. Neuropathology revealed motor neurone loss, trans-activation response DNA protein 43 (TDP-43)-positive neuronal and glial cytoplasmic inclusions together with TDP-43-negative neuronal cytoplasmic inclusions in extra motor regions that are characteristic of C9ORF72-ALS. We have demonstrated that both TDP-43-positive and negative inclusion types had positive staining for optineurin by immunohistochemistry. We went on to show that optineurin was present in TDP-43-negative cytoplasmic extra motor inclusions in C9ORF72-ALS cases that do not carry mt OPTN. We conclude that: (i) OPTN mutations are associated with ALS; (ii) optineurin protein is present in a subset of the extramotor inclusions of C9ORF72-ALS; (iii) It is not uncommon for multiple ALS-causing mutations to occur in the same patient; and (iv) studies of optineurin are likely to provide useful dataregarding the pathophysiology of ALS and neurodegeneration

Failure of play on asset disposals and share buybacks : application of game theory in the international hotel market

The principal purpose of this study has been to investigate the impact of an asset disposal strategy, often coupled with share repurchase programs, by international hotel companies on financial performance, earnings stability and share values. Utilising ratio analysis, stock returns and risk-adjusted measures, the study analyses the differences in performance, stability and market valuations between asset light and more capital intensive hotel companies. The findings of the study indicate negligible differences in most accounting measures of earnings growth and stability between asset light hotel companies and traditional hotel companies with significant holdings of owned or leased property. Drawing on game theory, we conclude that international hotel companies dispose of their assets in an effort to manipulate financial markets and make their stocks more attractive to investors and traders. Notwithstanding the absence of significant differentiation in accounting measures of performance fundamentals, market based measures show that hotel groups failed in the aim of manipulating financial markets. This study recommends avoiding playing this game as dual asset light/share repurchase strategy generated superior risk-weighted returns to that of more capital intensive traditional hotel companies across the period of the study

Mechanisms of Mitotic Kinase Regulation:A Structural Perspective

Protein kinases are major regulators of mitosis, with over 30% of the mitotic proteome phosphorylated on serines, threonines and tyrosines. The human genome encodes for 518 kinases that have a structurally conserved catalytic domain and includes about a dozen of cell division specific ones. Yet each kinase has unique structural features that allow their distinct substrate recognition and modes of regulation. These unique regulatory features determine their accurate spatio-temporal activation critical for correct progression through mitosis and are exploited for therapeutic purposes. In this review, we will discuss the principles of mitotic kinase activation and the structural determinants that underlie functional specificity

Transplantations of recent developpement in child: liver, heart and lungs

Les transplantations d'organes comme le foie, le coeur et les poumons ne sont pas récentes. C'est leur développement qui connait de nos jours un essor considérable sous l'effet conjugué d'un facteur médical, l'introduction de la ciclosporine dans les protocoles de traitement anti-rejet, et d'un facteur socio-culturel, la formidable pression exercée par les medias sur le public d'abord, le monde médical ensuite, dans une chronologie et avec une efficacité qui en dit long sur leur pouvoir. Un point de grande importance est commun à ces trois types de transplantations: il s'agit d'interventions terminales qui ne donnent pas droit à l'erreur puisqu'en l'absence de thérapeutiques de substitution comme c'est le cas pour d'autres greffes d'organes comme le rein, l'intestin, le pancréas endocrine, l'échec signifie la mort du transplanté. Ainsi, pour les équipes médicales en charge de ces méthodes, l'obligation de réussir d'un coup grève leur problématique d'un «bruit de fond» original mais pesant

Optineurine, un nouveau régulateur de la mitose

Optineurin ("Optic neuropathy-inducing", Optn) is a protein ubiquitously expressed in vertebrates. This protein is involved in several cellular physiological processes such as vesicular trafficking, protein secretion, innate immune response and bacterial autophagy. My thesis work led to the identification of Optn as a negative regulator of Polo-like kinase 1 (Plk1), a kinase that participates in regulating each step of mitosis from prophase to cytokinesis. We have shown that Plk1 phosphorylates Optn at serine 177 during the G2/M transition, leading to the dissociation of Optn from the Golgi apparatus and its accumulation into the nucleus. Interestingly, both events are required for the negative regulation of Plk1 by the phosphatase complex MYPT1-PP1β during mitosis. These results indicate a negative feedback mechanism by which Plk1 modulates Optn localization in order to regulate its own activity. Consistently, Plk1 activity is sustained in Optn-deficient cells, inducing major mitotic anomalies, such as defects of chromosome segregation and abscission failures and eventually multi-nucleated cells. Altogether, our results uncover a cell cycle regulatory function for Optn, a protein that have also been linked to the development of several pathologies such as glaucoma, amyotrophic lateral sclerosis and Paget's disease of boneOptineurine ("Optic neuropathy-inducing", Optn) est une protéine exprimée de façon ubiquitaire chez les vertébrés et impliquée dans de nombreux processus cellulaires tels que la régulation du trafic vésiculaire associée à l'appareil de Golgi, la réponse immunitaire innée ou l'autophagie des bactéries. Mon travail de thèse a permis de caractériser une nouvelle fonction d'Optn dans la régulation du cycle cellulaire. Plus précisément, j'ai pu montrer qu'Optn était un régulateur négatif de Polo-like kinase 1 (Plk1), une kinase qui joue un rôle clef dans chacune des étapes de la mitose : de la prophase à la cytokinèse. Les résultats présentés dans cette thèse montrent qu'Optn est phosphorylée par Plk1 sur la sérine 177 en début de mitose provoquant le détachement d'Optn de l'appareil de Golgi et son accumulation dans le noyau. Nous avons montré que la phosphorylation et la translocation nucléaire d'Optn étaient requises pour permettre la régulation négative de Plk1 par le complexe phosphatase MYPT1-PP1 au cours de la mitose. Les conséquences fonctionnelles de la déplétion d'Optn et donc de l'hyperactivité de Plk1 sont des défauts de cytokinèse et de ségrégation des chromosomes, aboutissant à l'apparition de cellules plurinucléées. En conclusion, nos résultats mettent en évidence un mécanisme de rétrocontrôle négatif par lequel Plk1 module la localisation d'Optn pendant la mitose pour réguler sa propre activit

Optineurine, un nouveau régulateur de la mitose

Optineurine ( Optic neuropathy-inducing , Optn) est une protéine exprimée de façon ubiquitaire chez les vertébrés et impliquée dans de nombreux processus cellulaires tels que la régulation du trafic vésiculaire associée à l appareil de Golgi, la réponse immunitaire innée ou l autophagie des bactéries. Mon travail de thèse a permis de caractériser une nouvelle fonction d Optn dans la régulation du cycle cellulaire. Plus précisément, j ai pu montrer qu Optn était un régulateur négatif de Polo-like kinase 1 (Plk1), une kinase qui joue un rôle clef dans chacune des étapes de la mitose : de la prophase à la cytokinèse. Les résultats présentés dans cette thèse montrent qu Optn est phosphorylée par Plk1 sur la sérine 177 en début de mitose provoquant le détachement d Optn de l appareil de Golgi et son accumulation dans le noyau. Nous avons montré que la phosphorylation et la translocation nucléaire d Optn étaient requises pour permettre la régulation négative de Plk1 par le complexe phosphatase MYPT1-PP1 au cours de la mitose. Les conséquences fonctionnelles de la déplétion d Optn et donc de l hyperactivité de Plk1 sont des défauts de cytokinèse et de ségrégation des chromosomes, aboutissant à l apparition de cellules plurinucléées. En conclusion, nos résultats mettent en évidence un mécanisme de rétrocontrôle négatif par lequel Plk1 module la localisation d Optn pendant la mitose pour réguler sa propre activitéPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF