Synaptic mechanisms of Hebbian and homeostatic plasticity driven by intrinsic activity in the developing hippocampus

The formation of synaptic connections in the brain is guided by genetic and activity-dependent mechanisms. The initial hard-wiring of the circuitry is followed by a phase during which connections are refined. During this process the genetic factors are less important and refinement is guided by electrical activity. However, the mechanisms underlying the activity-driven synaptic fine-tuning are still poorly understood. The features of electrical activity and the mechanisms of synaptic transmission differ in the developing networks as compared to those of the adult. Electrical activity in the developing networks comprises of intermittent, highly synchronous bursts of action potentials interleaved by more silent, asynchronous neuronal firing. In the hippocampus this immature-type electrical patternity coincides temporally with the intense synaptic reorganization. Moreover, there is a parallel, developmentally-regulated expression GluA4 subunit of AMPA-type ionotropic glutamate receptors in the hippocampal neurons. Despite frequent speculation on the relative importance of synchronous vs. asynchronous neuronal activity on the synaptic development in the brain, there have been no direct experiments to study this issue. In this thesis we have, for the first time, been able to experimentally dissect the roles of asynchronous vs. synchronous activity on synaptic refinement in the hippocampus. Specifically, we show that spontaneous synchronous activity is essential for the stabilization and maturation of immature CA3-CA1 synapses, and that network desynchronization leads to weakening of glutametergic transmission in the CA1 area. Plasticity changes caused by different endogenous activity patterns were strongly dependent on the synapse type (glutamatergic vs. GABAergic), the anatomical area (CA1 vs. CA3) and maturational stage of the neurons. In addition, the GluA4 was shown to be critical for both the Hebbian type and homeostatic plasticity mechanisms in developing glutamatergic synapses. In the absence of GluA4, the homeostatic regulation of the immature glutamatergic networks in response to manipulation of endogenous activity patterns was perturbed. Finally, GluA4 was shown to be necessary and sufficient for protein kinase A dependent long-term potentiation (LTP), typical of immature CA3-CA1 synapses. These data demonstrate the instrumental role of spontaneous synchronous activity and GluA4 AMPAR subunit expression in the formation and refinement of hippocampal synaptic networks.Aivojen hermosolujen välinen tiedonsiirto perustuu niiden välisiin synaptisiin yhteyksiin. Yksittäinen hermosolu voi olla synapsiyhteydessä useisiin satoihin tai tuhansiin muihin hermosoluihin. Osa näistä yhteyksistä on hermosolun toimintaa edistäviä (eksitoivia) ja osa estäviä (inhiboivia). Yksi aivojen keskeisimmistä ominaisuuksista on plastisuus, eli kyky muuttaa hermosolujen välisten synapsien määrää ja vahvuutta. Plastisuusmekanismit luovat molekulaarisen pohjan mm. oppimisen ja muistin solutason mekanismeille. Voimakas hermosolujen samanaikainen sähköinen aktiivisuus tai korkeataajuinen ärsytys johtaa yleensä kyseisten solujen välisen synapsiyhteyden vahvistumiseen (LTP, long-term potentiation), kun taas matalalla taajuudella toistuva ärsytys heikentää kyseisten solujen välisen kontaktin vahvuutta (LTD, long-term deprssion). Tätä ominaisuutta kutsutaan hebbiläiseksi plastisuudeksi. Yksittäisten synapsiyhteyksien liiallinen vahvistuminen tai heikkeneminen voi kuitenkin johtaa hermosolujen yliaktiivisuuteen tai totaaliseen hiljaisuuteen. Näitä ääripäitä välttääkseen aivot käyttävät ns. tasapainottavia eli homeostaattisia plastisuusmekanismeja, jotka muuttavat hermosolujen yhteyksiä niin, että yksittäisten synapsien vahvuuserot ja erojen sisältämä informaatio säilyvät. Sekä hebbiläiset että homeostaattiset plastisuusmekanismit ovat tärkeitä jo varhaiskehityksen aikana ensimmäisten hermosolujen yhteyksien muodostuessa. Aluksi synapsien muodostus on runsasta ja ensimmäisten yhteyksien muodostumista seuraa niiden testaus ja hienosäätö, jonka aikana tarpeelliset synapsit vahvistuvat ja tarpeettomat poistetaan. Tätä hienosäätöä ja siihen tarvittavia plastisuusmekanismeja ohjaa hermosolujen sähköinen aktiivisuus. Kaikkien nisäkäsaivojen varhaiskehitykselle on ominaista spontaani eli sisäsyntyinen sähköinen aktiivisuus. Tälle aktiivisuudelle on tyypillistä hermosolujen samanaikaisen (synkronisen) aktiivisuuden muodostamat hermoverkkoryöpyt, joilla on uskottu olevan tärkeä rooli synapsiyhteyksien hienosäädössä ja aivojen kehitykselle sopivan sähköisen aktiivisuustason ylläpidossa. Synaptiseen plastisuuteen liittyvien solutason mekanismien sekä hermoverkkoryöppyjen merkitys synaptisten kontaktien synnyssä varhaiskehityksen aikana on kuitenkin ollut tähän asti epäselvää. Tärkein aivojen viestien välitystä edistävä synapsissa vaikuttava välittäjäaine on glutamaatti. Tässä väitöskirjatyössä on ensimmäistä kertaa osoitettu, että sisäsyntyiset hermoverkkoryöpyt ohjaavat aivojen viestinvälitystä edistävien glutamaattivälitteisten synapsien kehitystä hippokampuksessa. Ilman synkronista aktiivisuutta glutamaattivälitteinen aktiivisuus heikkenee ja toimimattomien ns. hiljaisten synapsien määrä kasvaa. Glutamaatin vapautumisen aikaansaama viestinvälitys synapsissa perustuu sen vastaanottajasolun synapsin solukalvolla sijaitsevien reseptorimolekyylien aktivaatioon. Väitöskirjassa osoitettiin myös, että synapsien kehityksen solutason mekanismit riippuvat tietyn glutamaattireseptorin, 1-amino-3-hydroksi-5-metyyli-iso-oksatsoli-4-propionaatti (AMPA)-reseptorin, alayksikön, GluA4, ilmentymisestä. Tämän alayksikön ilmentyminen hippokampuksessa katoaa samaan aikaan sisäsyntyisen aktiivisuuden kanssa ja se korvataan muilla alayksiköillä aikuisissa aivoissa. GluA4:n ohimenevän ilmentymisen fysiologista merkitystä ei ole aikaisemmin tiedetty. Nykykäsityksen mukaan alttius monille hermostoperäisille sairauksille saattaa juontaa juurensa jo keskushermoston varhaiskehityksen aikaisista häiriöistä. Tässä väitöskirjassa tutkittua sisäsyntyistä spontaania aktiivisuutta havaitaan ihmissikiöillä viimeisen raskauskolmanneksen aikana. Tulosten perusteella voidaan olettaa, että jo pienet häiriöt aivojen spontaanissa aktiivisuudessa voivat aiheuttaa merkittäviä muutoksia hermosolujen synapsiyhteyksien muodostumisessa. Häiriö voi olla esimerkiksi alkoholin tai lääkeaineiden aiheuttama. Väitöskirjassa löydetyt synapsiyhteyksien kehitysmekanismit ja niiden muutokset auttavat ymmärtämään tiettyjen kehitysperäisten keskushermostosairauksien syntymekanismeja

NETO1 Regulates Postsynaptic Kainate Receptors in CA3 Interneurons During Circuit Maturation

Kainate type ionotropic glutamate receptors (KARs) are expressed in hippocampal interneurons and regulate interneuron excitability and GABAergic transmission. Neuropilin tolloid-like proteins (NETO1 and NETO2) act as KAR auxiliary subunits; however, their significance for various functions of KARs in GABAergic interneurons is not fully understood. Here we show that NETO1, but not NETO2, is necessary for dendritic delivery of KAR subunits and, consequently, for formation of KAR-containing synapses in cultured GABAergic neurons. Accordingly, electrophysiological analysis of neonatal CA3 stratum radiatum interneurons revealed impaired postsynaptic and metabotropic KAR signaling in Neto1 knockouts, while a subpopulation of ionotropic KARs in the somatodendritic compartment remained functional. Loss of NETO1/KAR signaling had no significant effect on development of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) and N-methyl-D-aspartate (NMDA)-receptor-mediated glutamatergic transmission in CA3 interneurons, contrasting the synaptogenic role proposed for KARs in principal cells. Furthermore, loss of NETO1 had no effect on excitability and characteristic spontaneous network bursts in the immature CA3 circuitry. However, we find that NETO1 is critical for kainate-dependent modulation of network bursts and GABAergic transmission in the hippocampus already during the first week of life. Our results provide the first description of NETO1-dependent subcellular targeting of KAR subunits in GABAergic neurons and indicate that endogenous NETO1 is required for formation of KAR-containing synapses in interneurons. Since aberrant KAR-mediated excitability is implicated in certain forms of epilepsy, NETO1 represents a potential therapeutic target for treatment of both adult and early life seizures.Peer reviewe

GluA4 Dependent Plasticity Mechanisms Contribute to Developmental Synchronization of the CA3-CA1 Circuitry in the Hippocampus

During the course of development, molecular mechanisms underlying activity-dependent synaptic plasticity change considerably. At immature CA3-CA1 synapses in the hippocampus, PKA-driven synaptic insertion of GluA4 AMPA receptors is the predominant mechanism for synaptic strengthening. However, the physiological significance of the developmentally restricted GluA4-dependent plasticity mechanisms is poorly understood. Here we have used microelectrode array (MEA) recordings in GluA4 deficient slice cultures to study the role of GluA4 in early development of the hippocampal circuit function. We find that during the first week in culture (DIV2-6) when GluA4 expression is restricted to pyramidal neurons, loss of GluA4 has no effect on the overall excitability of the immature network, but significantly impairs synchronization of the CA3 and CA1 neuronal populations. In the absence of GluA4, the temporal correlation of the population spiking activity between CA3-CA1 neurons was significantly lower as compared to wild-types at DIV6. Our data show that synapse-level defects in transmission and plasticity mechanisms are efficiently compensated for to normalize population firing rate at the immature hippocampal network. However, lack of the plasticity mechanisms typical for the immature synapses may perturb functional coupling between neuronal sub-populations, a defect frequently implicated in the context of developmentally originating neuropsychiatric disorders.Peer reviewe

Molecular mechanisms controlling synaptic recruitment of GluA4 subunit-containing AMPAreceptors

Synaptic recruitment of AMPA receptors (AMPARs) represents a key postsynaptic mechanism driving functional development and maturation of glutamatergic synapses. At immature hippocampal synapses, PKA-driven synaptic insertion of GluA4 is the predominant mechanism for synaptic reinforcement. However, the physiological significance and molecular determinants of this developmentally restricted form of plasticity are not known. Here we show that PKA activation leads to insertion of GluA4 to synaptic sites with initially weak or silent AMPAR-mediated transmission. This effect depends on a novel mechanism involving the extreme C-terminal end of GluA4, which interacts with the membrane proximal region of the C-terminal domain to control GluA4 trafficking. In the absence of GluA4, strengthening of AMPAR-mediated transmission during postnatal development was significantly delayed. These data suggest that the GluA4-mediated activation of silent synapses is a critical mechanism facilitating the functional maturation of glutamatergic circuitry during the critical period of experience-dependent fine-tuning

Lääke75+ auttaa iäkkään potilaan kivun hoidossa

Lääkkeen ja sen annoksen valinnassa on otettava huomioon, että ikääntynyt elimistö on herkkä kipulääkkeiden haitallisille vaikutuksille. Lääke75+ on tietokanta, joka tiivistää tärkeimmät iäkkäillä potilailla huomioitavat seikat lääkeainekohtaisesti.</p

Lääke75+ auttaa iäkkään potilaan kivun hoidossa

Lääkeinfo.Lääkkeen ja sen annoksen valinnassa on otettava huomioon, että ikääntynyt elimistö on herkkä kipulääkkeiden haitallisille vaikutuksille. Lääke75+ on tietokanta, joka tiivistää tärkeimmät iäkkäillä potilailla huomioitavat seikat lääkeainekohtaisesti

Lääke75+-tietokanta auttaa vanhusten lääkehoidossa

Fimean verkkosivuilla maksutta käytettävissä oleva Lääke75+-tietokanta sisältää suosituksen lähes 500 ­lääkeaineen tai niiden yhdistelmien käytöstä vanhusten hoidossa

Lääke75+ auttaa iäkkään potilaan kivun hoidossa

Lääkkeen ja sen annoksen valinnassa on otettava huomioon, että ikääntynyt elimistö on herkkä kipulääkkeiden haitallisille vaikutuksille. Lääke75+ on tietokanta, joka tiivistää tärkeimmät iäkkäillä potilailla huomioitavat seikat lääkeainekohtaisesti.publishedVersio