Mechanism and therapy of hereditary angioedema typ III and role of the contact system in inflammatory diseases

Combinations of proinflammatory and procoagulant reactions are associated with a variety of disorders affecting the cardiovascular system. Vascular leakage contributes to the pathology of conditions such as, sepsis, allergy and anaphylactic reactions. Edema formation is the result of extravasated proteins and fluid and the peptide hormone bradykinin is considered to be one of the key mediators in the regulation of vascular leakage. Bradykinin is produced by the kallikrein-kinin system, which consists of factor XII, plasma prekallikrein, high molecular weight kininogen and C1 esterase inhibitor. Activated factor XII generates active prekallikrein (kallikrein), which cleaves kininogen, leading to the liberation of bradykinin. Activation of mast cells during allergic reactions mediates inflammatory responses, which cause increased vascular permeability. We report a new mechanism by which mast cell-released heparin increases vascular leakage. Upon allergen challenge mast cells release the negatively charged polysaccharide heparin that efficiently activates factor XII and initiates the kallikrein-kinin system. Heparin-driven kallikrein-kinin system activation culminates in bradykinin formation causing excessive vascular leakage in mice that are deficient in C1 esterase inhibitor, the major endogenous inhibitor of factor XII and kallikrein. These findings also have implications in anaphylactic and allergic diseases and we show that the factor XII– driven kallikrein-kinin system critically contributes to the pathogenesis of anaphylaxis in both murine models and human subjects. The data indicate that heparin-initiated bradykinin formation plays a fundamental role in mast cell mediated diseases. Hereditary angioedema (HAE) is a rare inherited disease that is characterized by acute swelling that involves the skin, extremities and mucosa. HAE types I and II are caused by deficiency in or dysfunctional C1 esterase inhibitor. In contrast, a third HAE variant exists in patients that have normal C1 esterase inhibitor (HAE III). HAE III is associated with a single point mutation at residue Thr309 in factor XII. However, the mechanism of HAE III was unknown. This study characterizes the mechanism and therapy of HAE III. HAE III patientplasma and recombinant Thr309 mutated factor XII result in a double band or in a band with a lower molecular weight than wild-type factor XII in Western blotting. This is the consequence of a loss of glycosylation. The mutation in factor XII causes excessive activation of the kallikrein-kinin system resulting in enhanced production of bradykinin. Addition of C1 esterase inhibitor dose-dependently blocked bradykinin production in HAE types I and II, but not in HAE III. We generated a fully humanized antibody (3F7) that specifically interferes with activated factor XII proteolytic activity. 3F7 inhibits activated factor XII-driven cleavage of high molecular weight kininogen in a dose dependent manner and interferes with aberrant kallikrein-kinin system-triggered bradykinin formation in HAE III plasma. We reconstituted factor XII deficient mice with recombinant human mutated factor XII and established an HAE III transgenic mouse that expresses human Thr309-mutated factor XII in the liver using Tet-off transgenic technology. Intravital confocal scanning microscopy and tracer extravasation-based methods show excessive bradykinin-mediated vascular leakage in both F12-/- mice reconstituted with mutated factor XII and in HAE III transgenic mice when challenged with factor XII-contact activator. Both a kallikrein inhibitor and 3F7 reduce edema in HAE III associated leakage in mice. This study characterizes the mechanism of HAE III and establishes factor XII inhibition as a novel therapeutic strategy to interfere with excessive vascular leakage in HAE III and potentially, other causes of edema

Defective glycosylation of coagulation factor XII underlies hereditary angioedema type III

Hereditary angioedema type III (HAEIII) is a rare inherited swelling disorder that is associated with point mutations in the gene encoding the plasma protease factor XII (FXII). Here, we demonstrate that HAEIII-associated mutant FXII, derived either from HAEIII patients or recombinantly produced, is defective in mucin-type Thr309-linked glycosylation. Loss of glycosylation led to increased contact-mediated autoactivation of zymogen FXII, resulting in excessive activation of the bradykinin-forming kallikrein-kinin pathway. In contrast, both FXII-driven coagulation and the ability of C1-esterase inhibitor to bind and inhibit activated FXII were not affected by the mutation. Intravital laser-scanning microscopy revealed that, compared with control animals, both F12–/– mice reconstituted with recombinant mutant forms of FXII and humanized HAEIII mouse models with inducible liver-specific expression of Thr309Lys-mutated FXII exhibited increased contact-driven microvascular leakage. An FXII-neutralizing antibody abolished bradykinin generation in HAEIII patient plasma and blunted edema in HAEIII mice. Together, the results of this study characterize the mechanism of HAEIII and establish FXII inhibition as a potential therapeutic strategy to interfere with excessive vascular leakage in HAEIII and potentially alleviate edema due to other causes

Активность микрофлоры как показатель токсичности морских донных отложений шельфовой зоны Черного моря и Керченского пролива

Изучена потенциальная активность донной микрофлоры в местах утечки остатков химических токсикантов, затопленных в период Второй Мировой войны ХХ в. Отмечены особенности восстановления жизнедеятельности микрофлоры при различных уровнях загрязнения донных отложений мышьяком и хлорированными органическими сульфидами. Полученные результаты перспективно использовать при оценке экологического состояния донных отложений в загрязненных прибрежных акваториях

Föräldrastöd i grupp : nio barnmorskors erfarenheter av att hålla föräldragrupp

Barnmorskor har inom verksamhetsområdet mödrahälsovård ansvar att stödja föräldrapar inför förlossning och föräldraskap, för att gynna barns välbefinnande. Det regleras utifrån nationella styrdokument av föräldrastöd i grupp. Omfattande forskning finns angående föräldrars upplevelser av stöd i föräldragrupp och mindre av barnmorskors erfarenheter av föräldrastöd i grupp. Syftet med denna studie är att belysa barnmorskors erfarenheter kring att hålla föräldrastöd i grupp. Intervjuer genomfördes med nio barnmorskor på tre olika barnmorskemottagningar i väst Sverige. Intervjuerna analyserades med kvalitativ innehållsanalys med induktiv ansats valdes som metod. Barnmorskors erfarenheter av att hålla föräldrastöd i grupp, belyses med ett dilemma att balansera föräldrarnas önskemål om svar på praktiska förlossningsrelaterade frågor och den inriktning mot föräldraskap och roll som barnmorskorna anser paren behöva. De betonade vikten av att skapa nätverk för de blivande föräldrarna genom att ge möjlighet att knyta sociala kontakter och därmed även att kunna ta emot stöd och stödja varandra i rollen som förälder. Dessutom att möjliggöra en positiv upplevelse av förlossning samt tillhörande föräldraskap. Samt att de i sin roll som barnmorska hade en vilja att bli bättre på att förmedla sitt budskap där de såg att gruppens dynamik har betydelse för grupp diskussionerna och att de själva reflekterar över sätt att ge föräldrastöd. Slutsatsen är att barnmorskor som håller föräldrastöd i grupp har behov av nya arbetssätt, vilket innebär att barnmorskor kan behöva ett antal nya verktyg som kan leda till att fokus flyttas från förlossningsförberedelser till fokus på föräldraskap. Förnyat arbetssätt kan leda till ökad tillfredsställelse för barnmorskor.Program: Barnmorskeutbildnin

Empirisk studie om egna upplevelser av psykisk ohälsa och stödformer bland långtidsarbetslösa

Examensarbetets syfte är att öka förståelsen för personer som är långtidsarbetslösa och deras upplevelser av psykisk ohälsa och de stödformer de får. Syfte med examensarbetet är att öka kunskapen för att bättre bemöta de individuella behoven hos de långtidsarbetslösa och få en bredare förståelse för hur situationen för de arbetslösa kan se ut. Arbetet är en del av projektet “Må bra i Åbo” i “Examensarbete Hälsa och välfärd 2021” vid Yrkeshögskolan Novia. I Finland är arbetslösheten ett ökande fenomen. Upplevelsen av psykisk ohälsa uppkommer ofta under arbetslösheten. Kännedom om vad långtidsarbetslösa personer har för behov, hur de behöver bemötas och stödas för att motverka psykisk ohälsa förutsätter att yrkeskunniga har kunskap om ämnet. I det empiriska examensarbetet utfördes en undersökning utifrån subjektivt- och bekvämlighetsurval. Datainsamlingsmetoden var semistrukturerad intervju. Materialet transkriberades och analyserades genom innehållsanalys. Resultatet av undersökningen visar att olika former av psykisk ohälsa uppkommer under arbetslösheten. Hur personerna blivit arbetslösa och deras livssituation inverkade på upplevelsen av psykisk ohälsa. Resultatet från intervjuerna och resultaten från tidigare forskning stämde bra överens med upplevelser av psykiska ohälsan som kan uppkomma bland de långtidsarbetslösa. Få av informanterna hade sökt hjälp för sin psykiska ohälsa. Informanternas upplevelser av stöden varierade. Särskilt TE-byråns tjänster upplevdes som bristfälliga. För att motverka psykisk ohälsa önskade sig de långtidsarbetslösa som deltog i intervjuerna mera stöd från både TE-byrån och hälsovården.Opinnäytetyön tarkoitus on lisätä ymmärrystä pitkäaikaistyöttömistä ja heidän kokemuksistaan mielenterveyden häiriöistä ja tukimuodoista, joita he käyttävät. Opinnäytetyön tavoitteena on lisätä tietoa ja laaja-alaisempaa ymmärrystä pitkäaikaistyöttömien tilanteesta, jotta yksilölliset tarpeet voitaisiin kohdata paremmin. Työ on osa projektia “Voi hyvin Turussa”, joka on osa ammattikorkeakoulu Novian opintokokonaisuutta “Examensarbete Hälsa och välfärd 2021”. Suomessa työttömyys on lisääntyvä ilmiö. Kokemus mielenterveyden häiriöstä syntyy usein työttömyyden aikana. Tietämys siitä, mitä tarpeita pitkäaikaistyöttömillä on ja kuinka heitä tulee tukea ja kohdata, jotta mielenterveyden häiriön syntyminen voidaan ehkäistä edellyttää, että ammattilaisilla on tietämystä aiheesta. Opinnäytetyö on empiirinen tutkimus, joka on toteutettu harkinta- ja mukavuusotannalla. Aineistonkeruumenetelmänä käytettiin puolistrukturoitua haastattelua. Materiaali litteroitiin ja analysoitiin sisältöanalyysin avulla. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että erilaisia mielenterveyden häiriöitä syntyy työttömyyden aikana. Työttömäksi jäämisen syy ja ihmisten elämäntilanne vaikuttivat siihen, miten he kokivat mielenterveyden työttömyyden aikana. Haastattelujen tulokset vastasivat hyvin aikaisempia tutkimustuloksia, jotka koskivat kokemusta työttömyyden aikana ilmenneistä mielenterveyden häiriöistä. Harvat informanteista olivat hakeneet apua mielenterveyden häiriöihin. Informanttien kokemukset tuista vaihtelivat. Etenkin TE-toimiston palvelut koettiin puutteellisiksi. Mielenterveyden häiriöiden ehkäisemiseksi pitkäaikaistyöttömät, jotka osallistuivat haastatteluihin, toivoivat enemmän tukea sekä TE-toimistosta että terveydenhuollosta.The aim of this thesis is to gain a better understanding of the long-term unemployed and of how they experience mental health and the forms of support available. This thesis strives to increase our knowledge of these issues so as to better respond to the individual needs of these persons. We also wish to generate a better understanding of the various aspects of being unemployed. This thesis is part of the project “Må bra i Åbo” (Well-being in Turku), which is a part of “Examensarbete Hälsa och välfärd 2021” in Novia UAS. Unemployment is on the rise in Finland. A sense of not being mentally well often occurs when unemployed. Becoming acquainted with the needs of long-term unemployed persons, how to respond to these needs and how to give support in order to counter mental ill-health requires skilled professionals. This degree thesis is an empirical study using subjective and convenience sampling. The data collection method consisted of semi-structured interviews. The material was transcribed and content-analyzed. Our study showed that various kinds of mental ill-health emerge during unemployment. Only a small number of our informants had sought professional help for the mental ill-health they experienced. The cause of unemployment and the overall situation of the interviewees influenced their experience of mental ill-health when unemployed. The results from our interviews and from previous studies coincide well regarding the types of mental ill-health that can be experienced by the long-term unemployed. Our informants’ experiences of the support they received varied. The support of the TE services was found to be lacking. The unemployed persons interviewed for this study would have liked to have had more support from the TE services and from the health care services in countering mental ill-health

Empirisk studie om egna upplevelser av psykisk ohälsa och stödformer bland långtidsarbetslösa

Examensarbetets syfte är att öka förståelsen för personer som är långtidsarbetslösa och deras upplevelser av psykisk ohälsa och de stödformer de får. Syfte med examensarbetet är att öka kunskapen för att bättre bemöta de individuella behoven hos de långtidsarbetslösa och få en bredare förståelse för hur situationen för de arbetslösa kan se ut. Arbetet är en del av projektet “Må bra i Åbo” i “Examensarbete Hälsa och välfärd 2021” vid Yrkeshögskolan Novia. I Finland är arbetslösheten ett ökande fenomen. Upplevelsen av psykisk ohälsa uppkommer ofta under arbetslösheten. Kännedom om vad långtidsarbetslösa personer har för behov, hur de behöver bemötas och stödas för att motverka psykisk ohälsa förutsätter att yrkeskunniga har kunskap om ämnet. I det empiriska examensarbetet utfördes en undersökning utifrån subjektivt- och bekvämlighetsurval. Datainsamlingsmetoden var semistrukturerad intervju. Materialet transkriberades och analyserades genom innehållsanalys. Resultatet av undersökningen visar att olika former av psykisk ohälsa uppkommer under arbetslösheten. Hur personerna blivit arbetslösa och deras livssituation inverkade på upplevelsen av psykisk ohälsa. Resultatet från intervjuerna och resultaten från tidigare forskning stämde bra överens med upplevelser av psykiska ohälsan som kan uppkomma bland de långtidsarbetslösa. Få av informanterna hade sökt hjälp för sin psykiska ohälsa. Informanternas upplevelser av stöden varierade. Särskilt TE-byråns tjänster upplevdes som bristfälliga. För att motverka psykisk ohälsa önskade sig de långtidsarbetslösa som deltog i intervjuerna mera stöd från både TE-byrån och hälsovården.Opinnäytetyön tarkoitus on lisätä ymmärrystä pitkäaikaistyöttömistä ja heidän kokemuksistaan mielenterveyden häiriöistä ja tukimuodoista, joita he käyttävät. Opinnäytetyön tavoitteena on lisätä tietoa ja laaja-alaisempaa ymmärrystä pitkäaikaistyöttömien tilanteesta, jotta yksilölliset tarpeet voitaisiin kohdata paremmin. Työ on osa projektia “Voi hyvin Turussa”, joka on osa ammattikorkeakoulu Novian opintokokonaisuutta “Examensarbete Hälsa och välfärd 2021”. Suomessa työttömyys on lisääntyvä ilmiö. Kokemus mielenterveyden häiriöstä syntyy usein työttömyyden aikana. Tietämys siitä, mitä tarpeita pitkäaikaistyöttömillä on ja kuinka heitä tulee tukea ja kohdata, jotta mielenterveyden häiriön syntyminen voidaan ehkäistä edellyttää, että ammattilaisilla on tietämystä aiheesta. Opinnäytetyö on empiirinen tutkimus, joka on toteutettu harkinta- ja mukavuusotannalla. Aineistonkeruumenetelmänä käytettiin puolistrukturoitua haastattelua. Materiaali litteroitiin ja analysoitiin sisältöanalyysin avulla. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että erilaisia mielenterveyden häiriöitä syntyy työttömyyden aikana. Työttömäksi jäämisen syy ja ihmisten elämäntilanne vaikuttivat siihen, miten he kokivat mielenterveyden työttömyyden aikana. Haastattelujen tulokset vastasivat hyvin aikaisempia tutkimustuloksia, jotka koskivat kokemusta työttömyyden aikana ilmenneistä mielenterveyden häiriöistä. Harvat informanteista olivat hakeneet apua mielenterveyden häiriöihin. Informanttien kokemukset tuista vaihtelivat. Etenkin TE-toimiston palvelut koettiin puutteellisiksi. Mielenterveyden häiriöiden ehkäisemiseksi pitkäaikaistyöttömät, jotka osallistuivat haastatteluihin, toivoivat enemmän tukea sekä TE-toimistosta että terveydenhuollosta.The aim of this thesis is to gain a better understanding of the long-term unemployed and of how they experience mental health and the forms of support available. This thesis strives to increase our knowledge of these issues so as to better respond to the individual needs of these persons. We also wish to generate a better understanding of the various aspects of being unemployed. This thesis is part of the project “Må bra i Åbo” (Well-being in Turku), which is a part of “Examensarbete Hälsa och välfärd 2021” in Novia UAS. Unemployment is on the rise in Finland. A sense of not being mentally well often occurs when unemployed. Becoming acquainted with the needs of long-term unemployed persons, how to respond to these needs and how to give support in order to counter mental ill-health requires skilled professionals. This degree thesis is an empirical study using subjective and convenience sampling. The data collection method consisted of semi-structured interviews. The material was transcribed and content-analyzed. Our study showed that various kinds of mental ill-health emerge during unemployment. Only a small number of our informants had sought professional help for the mental ill-health they experienced. The cause of unemployment and the overall situation of the interviewees influenced their experience of mental ill-health when unemployed. The results from our interviews and from previous studies coincide well regarding the types of mental ill-health that can be experienced by the long-term unemployed. Our informants’ experiences of the support they received varied. The support of the TE services was found to be lacking. The unemployed persons interviewed for this study would have liked to have had more support from the TE services and from the health care services in countering mental ill-health

Plasmin is a natural trigger for bradykinin production in patients with hereditary angioedema with factor XII mutations

BACKGROUND: Patients with angioedema experience unpredictable attacks of tissue swelling in which bradykinin is implicated. Several distinct mutations in Factor XII (FXII) are associated with hereditary angioedema (HAE) in the presence of normal C1 esterase inhibitor activity (FXII-HAE). The underlying disease mechanisms are unclear, which complicates diagnosis and treatment. OBJECTIVE: We sought to identify the natural trigger for FXII activation, which causes uncontrolled bradykinin production in patients with FXII-HAE. METHODS: We generated recombinant variants of FXII, representing health and disease, and studied their behavior in functional studies. We investigated bradykinin-forming pathways in blood plasma with newly developed nanobody-based analytic methods. RESULTS: We here report that FXII-HAE mutations collectively introduce new sites that are sensitive to enzymatic cleavage by plasmin. These FXII mutants rapidly activate after cleavage by plasmin, escape from inhibition through C1 esterase inhibitor, and elicit excessive bradykinin formation. Furthermore, our findings indicate that plasmin modulates disease activity in patients with FXII-HAE. Finally, we show that soluble lysine analogs attenuate this mechanism, explaining their therapeutic value in patients with HAE. CONCLUSION: Our findings indicate a new pathway for bradykinin formation in patients with HAE, in which FXII is cleaved and activated by plasmin. This should lead to the identification of new markers for diagnosis and targets for treatment

Defective glycosylation of coagulation factor XII underlies hereditary angioedema type III

Hereditary angioedema type III (HAEIII) is a rare inherited swelling disorder that is associated with point mutations in the gene encoding the plasma protease factor XII (FXII). Here, we demonstrate that HAEIII-associated mutant FXII, derived either from HAEIII patients or recombinantly produced, is defective in mucin-type Thr309-linked glycosylation. Loss of glycosylation led to increased contact-mediated autoactivation of zymogen FXII, resulting in excessive activation of the bradykinin-forming kallikrein-kinin pathway. In contrast, both FXII-driven coagulation and the ability of C1-esterase inhibitor to bind and inhibit activated FXII were not affected by the mutation. Intravital laser-scanning microscopy revealed that, compared with control animals, both F12(–/–) mice reconstituted with recombinant mutant forms of FXII and humanized HAEIII mouse models with inducible liver-specific expression of Thr309Lys-mutated FXII exhibited increased contact-driven microvascular leakage. An FXII-neutralizing antibody abolished bradykinin generation in HAEIII patient plasma and blunted edema in HAEIII mice. Together, the results of this study characterize the mechanism of HAEIII and establish FXII inhibition as a potential therapeutic strategy to interfere with excessive vascular leakage in HAEIII and potentially alleviate edema due to other causes

Design of a national patient-centred clinical pathway for sepsis in Sweden

Background: The World Health Organization has adopted a resolution on sepsis and urged member states to develop national processes to improve sepsis care. In Sweden, sepsis was selected as one of the ten first diagnoses to be addressed, when the Swedish government in 2019 allocated funds for patient-centred clinical pathways in healthcare. A national multidisciplinary working group, including a patient representative, was appointed to develop the patient-centred clinical pathway for sepsis. Methods: The working group mapped challenges and needs surrounding sepsis care and included a survey sent to all emergency departments (ED) in Sweden, and then designed a patient-centred clinical pathway for sepsis. Results: The working group decided to focus on the following four areas: (1) sepsis alert for early detection and management optimisation for the most severely ill sepsis patients in the ED; (2) accurate sepsis diagnosis coding; (3) structured information to patients at discharge after sepsis care and (4) structured telephone follow-up after sepsis care. A health-economic analysis indicated that the implementation of the clinical pathway for sepsis will most likely not drive costs. An important aspect of the clinical pathway is implementing continuous monitoring of performance and process indicators. A national working group is currently building up such a system for monitoring, focusing on extraction of this information from the electronic health records systems. Conclusion: A national patient-centred clinical pathway for sepsis has been developed and is currently being implemented in Swedish healthcare. We believe that the clinical pathway and the accompanying monitoring will provide a more efficient and equal sepsis care and improved possibilities to monitor and further develop sepsis care in Sweden