Molecular analysis of a multistep lung cancer model induced by chronic inflammation reveals epigenetic regulation of p16 and activation of the DNA damage response pathway

The molecular hallmarks of inflammation-mediated lung carcinogenesis have not been fully clarified, mainly due to the scarcity of appropriate animal models. We have used a silica-induced multistep lung carcinogenesis model driven by chronic inflammation to study the evolution of molecular markers and genetic alterations. We analyzed markers of DNA damage response (DDR), proliferative stress, and telomeric stress: gamma-H2AX, p16, p53, and TERT. Lung cancer-related epigenetic and genetic alterations, including promoter hypermethylation status of p16(CDKN2A), APC, CDH13, Rassf1, and Nore1A, as well as mutations of Tp53, epidermal growth factor receptor, K-ras, N-ras, and c-H-ras, have been also studied. Our results showed DDR pathway activation in preneoplastic lesions, in association with inducible nitric oxide synthase and p53 induction. p16 was also induced in early tumorigenic progression and was inactivated in bronchiolar dysplasias and tumors. Remarkably, lack of mutations of Ras and epidermal growth factor receptor, and a very low frequency of Tp53 mutations suggest that they are not required for tumorigenesis in this model. In contrast, epigenetic alterations in p16(CDKN2A), CDH13, and APC, but not in Rassf1 and Nore1A, were clearly observed. These data suggest the existence of a specific molecular signature of inflammation-driven lung carcinogenesis that shares some, but not all, of the molecular landmarks of chemically induced lung cancer

Modulation of Haemophilus influenzae interaction with hydrophobic molecules by the VacJ/MlaA lipoprotein impacts strongly on its interplay with the airways.

Airway infection by nontypeable Haemophilus influenzae (NTHi) associates to chronic obstructive pulmonary disease (COPD) exacerbation and asthma neutrophilic airway inflammation. Lipids are key inflammatory mediators in these disease conditions and consequently, NTHi may encounter free fatty acids during airway persistence. However, molecular information on the interplay NTHi-free fatty acids is limited, and we lack evidence on the importance of such interaction to infection. Maintenance of the outer membrane lipid asymmetry may play an essential role in NTHi barrier function and interaction with hydrophobic molecules. VacJ/MlaA-MlaBCDEF prevents phospholipid accumulation at the bacterial surface, being the only system involved in maintaining membrane asymmetry identified in NTHi. We assessed the relationship among the NTHi VacJ/MlaA outer membrane lipoprotein, bacterial and exogenous fatty acids, and respiratory infection. The vacJ/mlaA gene inactivation increased NTHi fatty acid and phospholipid global content and fatty acyl specific species, which in turn increased bacterial susceptibility to hydrophobic antimicrobials, decreased NTHi epithelial infection, and increased clearance during pulmonary infection in mice with both normal lung function and emphysema, maybe related to their shared lung fatty acid profiles. Altogether, we provide evidence for VacJ/MlaA as a key bacterial factor modulating NTHi survival at the human airway upon exposure to hydrophobic molecules

Targeting aberrant DNA methylation in mesenchymal stromal cells as a treatment for myeloma bone disease

Multiple myeloma (MM) progression and myeloma-associated bone disease (MBD) are highly dependent on bone marrow mesenchymal stromal cells (MSCs). MM-MSCs exhibit abnormal transcriptomes, suggesting the involvement of epigenetic mechanisms governing their tumor-promoting functions and prolonged osteoblast suppression. Here, we identify widespread DNA methylation alterations of bone marrow-isolated MSCs from distinct MM stages, particularly in Homeobox genes involved in osteogenic differentiation that associate with their aberrant expression. Moreover, these DNA methylation changes are recapitulated in vitro by exposing MSCs from healthy individuals to MM cells. Pharmacological targeting of DNMTs and G9a with dual inhibitor CM-272 reverts the expression of hypermethylated osteogenic regulators and promotes osteoblast differentiation of myeloma MSCs. Most importantly, CM-272 treatment prevents tumor-associated bone loss and reduces tumor burden in a murine myeloma model. Our results demonstrate that epigenetic aberrancies mediate the impairment of bone formation in MM, and its targeting by CM-272 is able to reverse MBD. Mesenchymal stromal cells (MSCs) have been shown to support multiple myeloma (MM) development. Here, MSCs isolated from the bone marrow of MM patients are shown to have altered DNA methylation patterns and a methyltransferase inhibitor reverts MM-associated bone loss and reduces tumour burden in MM murine models

Colombian consensus recommendations for diagnosis, management and treatment of the infection by SARS-COV-2/ COVID-19 in health care facilities - Recommendations from expert´s group based and informed on evidence

La Asociación Colombiana de Infectología (ACIN) y el Instituto de Evaluación de Nuevas Tecnologías de la Salud (IETS) conformó un grupo de trabajo para desarrollar recomendaciones informadas y basadas en evidencia, por consenso de expertos para la atención, diagnóstico y manejo de casos de Covid 19. Estas guías son dirigidas al personal de salud y buscar dar recomendaciones en los ámbitos de la atención en salud de los casos de Covid-19, en el contexto nacional de Colombia

Factores asociados a un mayor consumo de grasas y frutas en las poblaciones rurales de Cumbe y Quingeo, Ecuador

Introducción: Los patrones alimentarios muestran diversoscomportamientos epidemiológicos de acuerdo a la regióngeográfica evaluada, variando incluso según localidadesdentro de un mismo país. El objetivo de este estudio es evaluarlos factores asociados al consumo de grasas y frutas enlas poblaciones rurales de Cumbe y Quingeo, Ecuador.Materiales y métodos: Un estudio de campo de tipo descriptivoy transversal fue realizado. El mismo incluyó 904 individuosde las parroquias de Cumbe y Quingeo, ambas rurales.Fueron seleccionados mediante un muestreo aleatoriomultietápico. El consumo de alimentos fue registrado segúnun recordatorio en 24 horas, para la conversión de unidadesse empleó el software especializado NDS-R (Nutrition DataSystem for Research).Resultados: De los 904 sujetos evaluados el 62,1% (n=561)fueron mujeres, la distribución de sujetos según el consumode grasas fue: bajo 66% (n=597), moderado 18,8% (n=170)y alto 15,2% (n=137); mientras que la distribución segúnla ingesta de frutas: baja 55,4% (501), moderada 42,3%(n=382) y alta 2,3% (n=21). Los principales factores asociadosal consumo de grasa fueron: edad (χ2=13,73 p<0,01),estatus socioeconómico (χ2=22,76 p<0,01) y condición laboral(χ2=10,43 p<0,01); mientras que para la ingesta de frutasfueron el género (χ2=7,72 p=0,02), edad (χ2=10,22 p=0,04) yestatus socioeconómico (χ2=18,11 p=0,02).Conclusiones: En las poblaciones rurales de Cumbe yQuingeo existe una alta frecuencia de baja ingesta de grasasy frutas, siendo las variables sociodemográficas los principalesfactores asociados a este patrón de consum

Factores asociados a un mayor consumo de grasas y frutas en las poblaciones rurales de Cumbe y Quingeo, Ecuador

Introducción: Los patrones alimentarios muestran diversoscomportamientos epidemiológicos de acuerdo a la regióngeográfica evaluada, variando incluso según localidadesdentro de un mismo país. El objetivo de este estudio es evaluarlos factores asociados al consumo de grasas y frutas enlas poblaciones rurales de Cumbe y Quingeo, Ecuador.Materiales y métodos: Un estudio de campo de tipo descriptivoy transversal fue realizado. El mismo incluyó 904 individuosde las parroquias de Cumbe y Quingeo, ambas rurales.Fueron seleccionados mediante un muestreo aleatoriomultietápico. El consumo de alimentos fue registrado segúnun recordatorio en 24 horas, para la conversión de unidadesse empleó el software especializado NDS-R (Nutrition DataSystem for Research).Resultados: De los 904 sujetos evaluados el 62,1% (n=561)fueron mujeres, la distribución de sujetos según el consumode grasas fue: bajo 66% (n=597), moderado 18,8% (n=170)y alto 15,2% (n=137); mientras que la distribución segúnla ingesta de frutas: baja 55,4% (501), moderada 42,3%(n=382) y alta 2,3% (n=21). Los principales factores asociadosal consumo de grasa fueron: edad (χ2=13,73 p<0,01),estatus socioeconómico (χ2=22,76 p<0,01) y condición laboral(χ2=10,43 p<0,01); mientras que para la ingesta de frutasfueron el género (χ2=7,72 p=0,02), edad (χ2=10,22 p=0,04) yestatus socioeconómico (χ2=18,11 p=0,02).Conclusiones: En las poblaciones rurales de Cumbe yQuingeo existe una alta frecuencia de baja ingesta de grasasy frutas, siendo las variables sociodemográficas los principalesfactores asociados a este patrón de consum