Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly

Nucleoporin (NUP) 85 is a member of the Y-complex of nuclear pore complex (NPC) that is key for nucleocytoplasmic transport function, regulation of mitosis, transcription, and chromatin organization. Mutations in various nucleoporin genes have been linked to several human diseases. Among them, NUP85 was linked to childhood-onset steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) in four affected individuals with intellectual disability but no microcephaly. Recently, we broaden the phenotype spectrum of NUP85-associated disease by reporting NUP85 variants in two unrelated individuals with primary autosomal recessive microcephaly (MCPH) and Seckel syndrome (SCKS) spectrum disorders (MCPH-SCKS) without SRNS. In this study, we report compound heterozygous NUP85 variants in an index patient with only MCPH phenotype, but neither Seckel syndrome nor SRNS was reported. We showed that the identified missense variants cause reduced cell viability of patient-derived fibroblasts. Structural simulation analysis of double variants is predicted to alter the structure of NUP85 and its interactions with neighboring NUPs. Our study thereby further expands the phenotypic spectrum of NUP85-associated human disorder and emphasizes the crucial role of NUP85 in the brain development and function

MSL2 variants lead to a neurodevelopmental syndrome with lack of coordination, epilepsy, specific dysmorphisms, and a distinct episignature.

Epigenetic dysregulation has emerged as an important etiological mechanism of neurodevelopmental disorders (NDDs). Pathogenic variation in epigenetic regulators can impair deposition of histone post-translational modifications leading to aberrant spatiotemporal gene expression during neurodevelopment. The male-specific lethal (MSL) complex is a prominent multi-subunit epigenetic regulator of gene expression and is responsible for histone 4 lysine 16 acetylation (H4K16ac). Using exome sequencing, here we identify a cohort of 25 individuals with heterozygous de novo variants in MSL complex member MSL2. MSL2 variants were associated with NDD phenotypes including global developmental delay, intellectual disability, hypotonia, and motor issues such as coordination problems, feeding difficulties, and gait disturbance. Dysmorphisms and behavioral and/or psychiatric conditions, including autism spectrum disorder, and to a lesser extent, seizures, connective tissue disease signs, sleep disturbance, vision problems, and other organ anomalies, were observed in affected individuals. As a molecular biomarker, a sensitive and specific DNA methylation episignature has been established. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) derived from three members of our cohort exhibited reduced MSL2 levels. Remarkably, while NDD-associated variants in two other members of the MSL complex (MOF and MSL3) result in reduced H4K16ac, global H4K16ac levels are unchanged in iPSCs with MSL2 variants. Regardless, MSL2 variants altered the expression of MSL2 targets in iPSCs and upon their differentiation to early germ layers. Our study defines an MSL2-related disorder as an NDD with distinguishable clinical features, a specific blood DNA episignature, and a distinct, MSL2-specific molecular etiology compared to other MSL complex-related disorders

Whole Sequencing of Most Prevalent Dilated Cardiomyopathy-Causing Genes as a Molecular Strategy to Improve Molecular Diagnosis Efficiency?

International audienc

Evidence for high breakpoint variability in 46, XX, SRY‐positive testicular disorder and frequent ARSE deletion that may be associated with short stature

International audienceBackground: The translocation of SRY onto one of the two X chromosomes results in a 46,XX testicular disorder of sex development; this is supposedly due to non-allelic homologous recombination between the protein kinase X gene (PRKX) and the inverted protein kinase Y pseudogene (PRKY). Although 46,XX SRY-positive men are infertile, the literature data indicate that some of these individuals are of short stature (relative to the general population). We sought to determine whether short stature was linked to additional, more complex chromosomal rearrangements.Methods: Twelve laboratories gathered detailed clinical, anthropomorphic, cytogenetic and genetic data (including chromosome microarray (CMA) data) on patients with 46,XX SRY-positive male syndrome.Results: SRY was present (suggesting a der(X)t(X;Y)) in 34 of the 38 cases (89.5%). When considering only the 20 patients with CMA data, we identified several chromosomal rearrangements and breakpoints - especially on the X chromosome. In the five cases for whom the X chromosome breakpoint was located in the pseudoautosomal (PAR) region, there was partial duplication of the derivate X chromosome. In contrast, in the 15 cases for whom the breakpoint was located downstream of the pseudoautosomal region, part of the derivate X chromosome had been deleted (included the arylsulfatase E (ARSE) gene in 11 patients). For patients with vs. without ARSE deletion, the mean height was respectively 167.7 ± 4.5 and 173.1 ± 4.0 cm; this difference was not statistically significant (p = 0.1005).Conclusion: Although 46,XX SRY-positive male syndromes were mainly due to imbalanced crossover between the X and Y chromosome during meiosis, the breakpoints differed markedly from one patient to another (especially on the X chromosome); this suggests the presence of a replication-based mechanism for recombination between non-homologous sequences. In some patients, the translocation of SRY to the X chromosome was associated with ARSE gene deletion, which might have led to short stature. With a view to explaining this disorder of sex development, whole exome sequencing could be suggested for SRY-negative patients. This article is protected by copyright. All rights reserved

DNASE1L3 deficiency, new phenotypes, and evidence for a transient type I IFN signaling

peer reviewedBACKGROUND: Deoxyribonuclease 1 like 3 (DNASE1L3) is a secreted enzyme that has been shown to digest the extracellular chromatin derived from apoptotic bodies, and DNASE1L3 pathogenic variants have been associated with a lupus phenotype. It is unclear whether interferon signaling is sustained in DNASE1L3 deficiency in humans. OBJECTIVES: To explore interferon signaling in DNASE1L3 deficient patients. To depict the characteristic features of DNASE1L3 deficiencies in human. METHODS: We identified, characterized, and analyzed five new patients carrying biallelic DNASE1L3 variations. Whole or targeted exome and/or Sanger sequencing was performed to detect pathogenic variations in five juvenile systemic erythematosus lupus (jSLE) patients. We measured interferon-stimulated gene (ISG) expression in all patients. We performed a systematic review of all published cases available from its first description in 2011 to March 24(th) 2022. RESULTS: We identified five new patients carrying biallelic DNASE1L3 pathogenic variations, including three previously unreported mutations. Contrary to canonical type I interferonopathies, we noticed a transient increase of ISGs in blood, which returned to normal with disease remission. Disease in one patient was characterized by lupus nephritis and skin lesions, while four others exhibited hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome. The fourth patient presented also with early-onset inflammatory bowel disease. Reviewing previous reports, we identified 35 additional patients with DNASE1L3 deficiency which was associated with a significant risk of lupus nephritis and a poor outcome together with the presence of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Lung lesions were reported in 6/35 patients. CONCLUSIONS: DNASE1L3 deficiencies are associated with a broad phenotype including frequently lupus nephritis and hypocomplementemic urticarial vasculitis with positive ANCA and rarely, alveolar hemorrhages and inflammatory bowel disease. This report shows that interferon production is transient contrary to anomalies of intracellular DNA sensing and signaling observed in Aicardi-Goutières syndrome or STING-associated vasculitis in infancy (SAVI)

Note intermédiaire relative aux indicateurs pour le PNSE 4 - Document de travail, 18 décembre 2020 (HCSP, Avis et Rapports)

Note d'aide à la prise de décisionInternational audienceAVERTISSEMENT : Ce document constitue une note intermédiaire portant sur le travail mené par le GT « indicateurs globalisés pour le PNSE 4 et évaluation des 3 PNSE » mis en place par le HCSP. Le contenu de ce document est strictement réservé aux membres du GT, ainsi qu’aux ministères ayant formulé la saisine et n’a pas vocation à être diffusé sous quelque forme que ce soit. Le document présente par ailleurs un point d’avancement de la réflexion menée par le groupe de travail et ne saurait présager de l’avis final qui sera exprimé par celui-ci.RésuméPar la saisine conjointe du 27 mai 2020, la Direction Générale de la Santé (DGS) et la Direction Générale de la Prévention des Risques (DGPR) ont sollicité le Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) afin de recueillir des propositions d’indicateurs globaux (de l’ordre de 5) pour le futur Plan National Santé Environnement (PNSE 4). Pour traiter cette saisine prise en charge par la commission spécialisée sur les risques environnementaux (CSRE), un Groupe de travail a été mis en place (30 experts internes et externes au HCSP) aidé par une AMO (Planète Publique) et une chargée de mission du secrétariat du HCSP (Annexe 2).La demande porte sur la proposition d’indicateurs composites peu nombreux, permettant à la fois un suivi de l’impact des politiques de santé environnementale, des comparaisons internationales et une communication publique. Ces indicateurs composites doivent être centrés sur l’évaluation de l’évolution des expositions environnementales et leurs impacts sanitaires en complément des indicateurs de moyens et/ ou de résultats qui seront établis pour chaque action et axe du PNSE 4.Dans le champ de la santé environnementale, ces indicateurs composites ou globaux, qui agrègent des données d’origines différentes dans une valeur unique, présentent l’avantage de permettre d’intégrer plusieurs dimensions de la santé-environnement qu’il s’agisse de la multiplicité des expositions ou de la multiplicité des effets sanitaires.1. Ils traduisent de manière simple des situations complexes, ils facilitent l’appropriation de l’information.a. Ils peuvent aider les décideurs (locaux, régionaux ou nationaux) dans la prise de décision et la priorisation des actions à mener (thématiques, territoires, populations…)b. Ils facilitent la mise en visibilité des résultats obtenus, des progrès réalisés par exemple dans un exercice de communication et en particulier auprès du grand public.2. A l’inverse, ils peuvent donner lieu à une interprétation simpliste de ce qu’ils permettent de mesurer et doivent faire l’objet de certaines précautions dans leur utilisation, en particulier au regard des questions méthodologiques qu’ils posent et de l’inégale disponibilité des données pour les différentes dimensions qui les composent.3. Par la lourdeur de calcul qu’ils impliquent (démultipliée par le nombre de variables individuelles qu’ils agrègent), ils sont peu propices à une actualisation régulière. Dans ces conditions, leur utilisation peut difficilement s’envisager selon des pas de temps rapprochés, qu’il s’agisse du pilotage de l’action publique ou de la communication / valorisation des résultats obtenus.4. Parce qu’ils intègrent différentes dimensions, ils peuvent rendre difficile l’attribution de la causalité d’une évolution à une action précise (justifier que l’évolution de l’indicateur est bien liée à l’effet du plan).Cette note fait état des travaux actuels du GT à la suite des auditions et du bilan des recherchessur le développement d’indicateurs composites en santé et environnement en France et à l’étranger. Elle sera complétée et des recommandations seront faites pour une publication du rapport en février 2021. Dans l’état actuel de ses réflexions, le Groupe de travail a sélectionné trois types indicateurs composites qui peuvent répondre aux demandes des commanditaires DGS et DGPR

Rapport relatif aux indicateurs composites en santé-environnement

International audienceAfin de suivre l’état global de la santé liée à l’environnement, le HCSP recommande le développement d’indicateurs composites. Ces indicateurs composites agrègent des données d’origines différentes dans une valeur unique, et présentent l’avantage de permettre d’intégrer plusieurs dimensions de la santé-environnement qu’il s’agisse de la multiplicité des expositions ou de la multiplicité des effets sanitaires. Ils sont pertinents pour traduire des tendances (positives ou négatives) des impacts environnementaux et sanitaires, sans pour autant prétendre prédire de manière exacte les impacts des différents facteurs de risque dont ils sont composés. Ils facilitent l’appropriation de l’information et permettent également des comparaisons à différents niveaux d’échelle, de l’international au local. Le HCSP rappelle que les indicateurs composites ne remplacent pas les indicateurs de moyens ou de résultats associés aux actions du PNSE4.Le HCSP a examiné et recommande trois types indicateurs composites :-Indicateurs composites portant sur l’état de l’environnement et / ou sur les expositions environnementales.-Indicateurs composites portant sur l’état sanitaire et / ou de la santé en relation avec l’environnement.-Indicateurs de bien-être et qualité de vie.Le HCSP recommande, de diversifier les indicateurs à retenir, de manière à couvrir plusieurs réalités des enjeux de santé – environnement et de s’appuyer sur la complémentarité des différentes approches pour constituer un set d’indicateurs.Cette évaluation a été produite par le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) suite à la saisine conjointe de la Direction générale de la santé (DGS) et de la Direction générale de la prévention des risques (DGPR) dans le cadre de l’élaboration du 4e Plan national Santé environnement (PNSE 4).Lire aussi dans les avis et rapports :Liste des indicateurs de résultats et d’impact de la stratégie nationale de santé 2018-2022 du 27 février 2019 (https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/AvisRapportsDomaine?clefr=718

10q26 deletion syndrome: a French cohort study

International audience10q26 deletion syndrome (OMIM #609625) is a rare autosomal dominant genetic disorder with about 100 patients reported. Most cases are sporadic. Global development delay, short stature, microcephaly and typical facial appearance with triangular face, large forehead, low-set malformed ears, hypertelorism, prominent nose and a thin vermilion of the upper lip constitute the main clinical features. The clinical spectrum is very heterogeneous and neurobehavioral manifestations, deafness, limb malformations, cardiac and urogenital abnormalities can be associated. Thus, patients with 10q26 chromosomal deletion need multidisciplinary management strategies from birth. One of the main reasons for this heterogeneity is the variety of 10qter region chromosomal deletions summarized into the “10q26 deletion syndrome”. Various studies proposed critical regions to explain the main phenotype (Yatzenko et al., 2009; Choucair et al., 2015; Lin S et al., 2016) or more specific features (Vera-Carbonell et al., 2015; Choucair et al., 2015). In addition, these studies proposed about 20 genes of interest such as DOCK1 and FGFR2 to explain the different clinical features observed. We report a French ACLF cohort of 35 patients from 9 centers presenting 10q26 complete or partial deletions (size: 64kb to 12.5Mb), complex chromosomal rearrangement and derivative chromosomes diagnosed using DNA-array, to bring a further insight of the genotype/phenotype correlation