Chemokine patterns in the maturing CNS

Die Blut-Hirn Schranke stellt einen wichtigen Bestandteil des Zentralnervensystems dar. Sie dient dazu, den unkontrollierten Eintritt von im Blut enthaltenen Stoffen und Zellen in das Gehirn zu verhindern. In der frühen postnatalen Entwicklung scheint es ein Zeitfenster zu geben, in welchem eine erhöhte Anfälligkeit für bleibende Hirnschäden in Folge von Entzündungen besteht. Dies scheint vor allem auf eine erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn Schranke in diesem Zeitraum zurückzuführen zu sein. Zusätzlich vermutet man, dass das Expressionsmuster von Chemokinen im unreifen Gehirn stark von jenem im adulten abweicht. Im Laufe dieser Diplomarbeit untersuchen wir die postnatale Entwicklung verschiedener Gehirnbereiche sowie des Rückenmarks und widmen uns dann dem globalen Expressionsmuster von Chemokinen in verschiedenen Bereichen des Zentralnervensystems (Großhirnrinde, Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark) von Ratten. Mit Hilfe von fokussierten Micro-Arrays, welche nur bestimmte Moleküle einer Signalkette untersuchen, bestimmen wir das Vorliegen von Chemokin-RNA Transkripten in den verschiedenen Hirnbereichen im Zeitraum von der Geburt bis 28 Tage nach der Geburt. Zusätzlich interessieren uns die Unterschiede in der Chemokin-Expression zwischen wildtypischen Lewis-Ratten und PLP-transgenen Ratten, welche ein Myelin-Protein überexprimieren und dadurch Degenerationen in den Myelinscheiden aufweisen. Weiters untersuchen wir die Wirkung eines identifizierten, differentiell exprimierten Chemokines auf die Endothelzellen der Blut-Hirn Schranke. Diese Arbeit dient dazu, mehr Wissen über die kurzfristig erhöhte Anfälligkeit des Nervensystems für Entzündungsreaktionen zusammeln und um die Mechanismen aufzuklären, die zu einer Erhöhung der Permeabilität der Blut-Hirn Schranke führen.The blood-brain barrier (BBB) represents an important component of the central nervous system. It shields the CNS parenchyma from uncontrolled entry of blood-borne molecules and cells. There is a time period in the early postnatal development, the "window of susceptibility", during which the permeability of the BBB is increased. This leads to a higher risk of young animals and babies to experience persisting brain damage in response to inflammatory stimuli. This phenomenon possibly occurs because of altered blood-brain barrier properties (“leaky” brain blood vessels) and different chemokine expression patterns in the immature brain. We will briefly characterize postnatal brain and spinal cord development and subsequently focus on the comparison of global chemokine expression patterns in different parts of the rats’ central nervous system (cerebral cortex, cerebellum, medulla oblongata, and spinal cord). Via pathway-focused microarrays we will examine the changes in the expression of chemokine transcripts over time, from postnatal day 0 to postnatal day 28. Additionally, we compare differences in chemokine expression patterns between wild-type Lewis rats that have an intact CNS, and transgenic Lewis rats that overexpress myelin proteolipid protein and that are characterized by myelin degeneration and myelin repair processes. Finally, we examine the effects of one of the differentially expressed chemokines on blood-brain barrier endothelial cells in vitro. This diploma thesis will shed more light on the conditions influencing the “window of susceptibility” and on mechanisms that could alter blood-brain barrier properties leading to an increased permeability

Das Franz-Joseph-Bild im Wandel der Zeit

In der Diplomarbeit mit dem Thema „Das Franz-Joseph-Bild im Wandel der Zeit. Die Gegenüberstellung von Staatsmann und Privatmann anhand des Beispiels Kaiser Franz Joseph I.“ wird auf das Leben und Wirken des Monarchen eingegangen. Es soll ein möglichst umfassendes und objektives Bild des Franz Josephs erstellt werden. Wie handelte Franz Joseph einerseits als Staatsmann, und andererseits als Privatmann und wie verhielt er sich anderen Menschen gegenüber? Diese Frage stellte sich als erstes. Weiters wurde untersucht, wie sich das Bild des Kaisers in der Öffentlichkeit im Laufe der Zeit veränderte. Es wurden dahingehend drei Zeitstufen berücksichtigt: während seiner Lebzeiten, nach seinem Tod und zur heutigen Zeit. Es wurde eine Literaturanalyse betrieben, um die wichtigsten Thesen herauszuarbeiten. Als erstes wird kurz auf das Leben des Kaisers eingegangen. Dabei wird analysiert, welchen Einfluss Familienangehörige auf ihn hatten, und wie sich seine Persönlichkeit entwickelte. Dieser kurze Abriss soll die Grundlage für die weiteren Forschungsergebnisse sein. In diesem Kapitel bekommt man einen Einblick in das lange Leben des Monarchen und man kann anhand einiger Beispiele die folgenden Schlussfolgerungen verstehen. Im Weiteren wird Franz Joseph als Staatsmann charakterisiert. Hierbei wird der Aufbau des Hofes, der Tagesablauf, das Hofzeremoniell, Feste und Feiern, politische Entscheidungen und Kunst und Wissenschaft in der Zeit des Kaisers analysiert. Es soll genauestens eruiert werden, wie sich der Kaiser in gewissen Situationen als Staatsoberhaupt verhielt. Da Franz Joseph sich in erster Linie als Staatsmann betrachtete, ist es wichtig, dass dieser Teil seines Lebens genau beobachtet wird. Im nächsten Schwerpunkt der Arbeit wird erforscht, ob sich das Verhalten als Staatsmann mit dem des Privatmannes Franz Josephs deckt. Die Familie, die Beziehungen zu seinen Kindern, seiner Frau, seiner Mutter, Katharina Schratt und seinen Hofbediensteten und seine Freizeitbeschäftigungen werden ermittelt. Der Kaiser hatte nur wenig Zeit für seine Familie und seine Interessen, doch im hohen Alter nahm er sich diese, um mit seinen engsten Familienmitgliedern mehr zu unternehmen. Da nun der Unterschied zwischen Staatsmann und Privatmann herausgearbeitet wurde, wird dieses Bild, das man erhält im Wandel der Zeit analysiert. Da noch während der Lebzeit des Kaisers viele Festschriften und Werke über sein Privatleben veröffentlicht wurden, die ihn huldigten und als Übermenschen darstellten, wurden bereits in den 1920er und 1930er Jahren kritischere Schriften veröffentlicht. Nach dem Tod des Kaisers wurde mehr und mehr Kritik geübt, die man noch zu Lebzeiten nicht geäußert hatte. Die ausländische Presse stellte ein neues Bild des Franz Joseph vor, das jedoch von vielen ehemaligen Bediensteten revidiert wurde. Viele Schriften versuchten, den Kaiser in das rechte Licht zu rücken. Doch bereits in der zweiten Republik wurde die Figur des Franz Joseph zu einer zwiespältigen Persönlichkeit. Einerseits sieht man den pedantischen, sturen und gefühlskalten, militärisch wenig erfolgreichen alten Kaiser, und andererseits den glücklichen, immer freundlichen und gütigen Völkervater mit dem weißen Backenbart. Kaiser Franz Joseph ist heutzutage in der Literatur, in Film und Werbung und im Internet omnipräsent. Die Besucherzahlen von Schönbrunn und der Hofburg zeigen, dass noch immer großes Interesse an Kaiser Franz Joseph besteht. Daran merkt man, dass die Begeisterung und der Mythos um seine Person selbst nach fast 100 Jahren noch nicht abgeklungen sind

PECAM-1 stabilizes blood-brain barrier integrity and favors paracellular T-Cell diapedesis across the blood-brain barrier during neuroinflammation

Breakdown of the blood-brain barrier (BBB) and increased immune cell trafficking into the central nervous system (CNS) are hallmarks of the pathogenesis of multiple sclerosis (MS). Platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1; CD31) is expressed on cells of the vascular compartment and regulates vascular integrity and immune cell trafficking. Involvement of PECAM-1 in MS pathogenesis has been suggested by the detection of increased levels of soluble PECAM-1 (sPECAM-1) in the serum and CSF of MS patients. Here, we report profound upregulation of cell-bound PECAM-1 in initial (pre-phagocytic) white matter as well as active cortical grey matter MS lesions. Using a human in vitro BBB model we observed that PECAM-1 is not essential for the transmigration of human CD4+ T-cell subsets (Th1, Th1*, Th2, and Th17) across the BBB. Employing an additional in vitro BBB model based on primary mouse brain microvascular endothelial cells (pMBMECs) we show that the lack of endothelial PECAM-1 impairs BBB properties as shown by reduced transendothelial electrical resistance (TEER) and increases permeability for small molecular tracers. Investigating T-cell migration across the BBB under physiological flow by in vitro live cell imaging revealed that absence of PECAM-1 in pMBMECs did not influence arrest, polarization and crawling of effector/memory CD4+ T cells on the pMBMECs. Absence of endothelial PECAM-1 also did not affect the number of T cells able to cross the pMBMEC monolayer under flow, but surprisingly favored transcellular over paracellular T-cell diapedesis. Taken together, our data demonstrate that PECAM-1 is critically involved in regulating BBB permeability and although not required for T-cell diapedesis itself, its presence or absence influences the cellular route of T-cell diapedesis across the BBB. Upregulated expression of cell-bound PECAM-1 in human MS lesions may thus reflect vascular repair mechanisms aiming to restore BBB integrity and paracellular T-cell migration across the BBB as it occurs during CNS immune surveillance

Intrastriatal injection of interleukin-1 beta triggers the formation of neuromyelitis optica-like lesions in NMO-IgG seropositive rats

BACKGROUND: Neuromyelitis optica (NMO) is a severe, disabling disease of the central nervous system (CNS) characterized by the formation of astrocyte-destructive, neutrophil-dominated inflammatory lesions in the spinal cord and optic nerves. These lesions are initiated by the binding of pathogenic aquaporin 4 (AQP4)-specific autoantibodies to astrocytes and subsequent complement-mediated lysis of these cells. Typically, these lesions form in a setting of CNS inflammation, where the blood–brain barrier is open for the entry of antibodies and complement. However, it remained unclear to which extent pro-inflammatory cytokines and chemokines contribute to the formation of NMO lesions. To specifically address this question, we injected the cytokines interleukin-1 beta, tumor necrosis factor alpha, interleukin-6, interferon gamma and the chemokine CXCL2 into the striatum of NMO-IgG seropositive rats and analyzed the tissue 24 hours later by immunohistochemistry. RESULTS: All injected cytokines and chemokines led to profound leakage of immunoglobulins into the injected hemisphere, but only interleukin-1 beta induced the formation of perivascular, neutrophil-infiltrated lesions with AQP4 loss and complement-mediated astrocyte destruction distant from the needle tract. Treatment of rat brain endothelial cells with interleukin-1 beta, but not with any other cytokine or chemokine applied at the same concentration and over the same period of time, caused profound upregulation of granulocyte-recruiting and supporting molecules. Injection of interleukin-1 beta caused higher numbers of blood vessels with perivascular, cellular C1q reactivity than any other cytokine tested. Finally, the screening of a large sample of CNS lesions from NMO and multiple sclerosis patients revealed large numbers of interleukin-1 beta-reactive macrophages/activated microglial cells in active NMO lesions but not in MS lesions with comparable lesion activity and location. CONCLUSIONS: Our data strongly suggest that interleukin-1 beta released in NMO lesions and interleukin-1 beta-induced production/accumulation of complement factors (like C1q) facilitate neutrophil entry and BBB breakdown in the vicinity of NMO lesions, and might thus be an important secondary factor for lesion formation, possibly by paving the ground for rapid lesion growth and amplified immune cell recruitment to this site

Literatur der Archäologie: Materialität und Rhetorik im 18. und 19. Jahrhundert

Seit der Einführung des Konzepts einer »Archäologie des Wissens« ist wiederholt versucht worden, den Begriff der Archäologie für eine allgemeine Kulturtheorie zu funktionalisieren. Umfangreich erschienen in der Folge die Archäologien, als deren Gegenstände nicht einmal mehr die Gegenwart oder die Zukunft undenkbar sind. Daneben musste sich, wie alle Kulturwissenschaften, das institutionelle Fach Archäologie mit dem prägenden Einfluss sprachlicher Bedingungen auf die Gewinnung von Erkenntnissen auseinandersetzen. Dies verweist auf eine zentrale Problematik, die eng an der Kombination von Archäologie und Germanistik in der konzeptionellen Gestaltung des Forschungskollegs Morphomata orientiert ist, nämlich das wechselseitige Verhältnis visuell wahrgenommener und literarisch vermittelter Form sowie ihre Bezüge zu einer ihnen zugrunde liegenden Vorstellung. Der vorliegende Sammelband will über Fallbeispiele aus den Blickwinkeln der Fachdisziplinen der Archäologie und der Literaturwissenschaften Veränderungen und Persistenzen in der Erschließung von Antike deutlich machen. Im Zentrum der Beiträge stehen erstens die Verwendung des Begriffs »Archäologie« außerhalb des aus heutiger Sicht dafür charakteristischen Feldes der Ausgrabung und deutenden Erfassung überlieferter materialer Fundstücke, zweitens die dichterische Darstellung archäologischer Tätigkeit im modernen Sinne der sich ausbildenden Fachdisziplin und drittens Literatur als Medium der Formulierung und Systematisierung generierter Wissensbestände bzw. intersubjektiver Diskursivität der Archäologie

Presence of six different lesion types suggests diverse mechanisms of tissue injury in neuromyelitis optica

Neuromyelitis optica (NMO) is an autoimmune disease targeting aquaporin 4 (AQP4), localized mainly at the astrocytic foot processes. Loss of AQP4 and glial fibrillary acidic protein (GFAP) was reported, but the pathological significance of astrocytopathy is still controversial. Here we show that active lesions in NMO display a wide spectrum of pathology even within a single tissue block of an individual patient. We have distinguished six different lesion types. The first reflects complement deposition at the surface of astrocytes, associated with granulocyte infiltration and astrocyte necrosis and followed by demyelination, global tissue destruction and the formation of cystic, necrotic lesions (lesion type 2). Such destructive lesions lead to Wallerian degeneration in lesion-related tracts (lesion type 3). Around active NMO lesions AQP4 may selectively be lost in the absence of aquaporin 1 (AQP1) loss or other structural damage (lesion type 4). Another pattern is characterized by clasmatodendrosis of astrocytes, defined by cytoplasmic swelling and vacuolation, beading and dissolution of their processes and nuclear alterations resembling apoptosis, which was associated with internalization of AQP4 and AQP1 and astrocyte apoptosis in the absence of complement activation. Such lesions give rise to extensive astrocyte loss, which may occur in part in the absence of any other tissue injury, such as demyelination or axonal degeneration (lesion type 5). Finally, lesions with a variable degree of astrocyte clasmatodendrosis are found, which show plaque-like primary demyelination that is associated with oligodendrocyte apoptosis, but with preservation of axons (lesion type 6). In active multiple sclerosis (MS) lesions astrocytes reveal changes of reactive protoplasmatic or fibrillary gliosis. Only in a subset of lesions, in patients with aggressive disease, loss of AQP4 is observed in the initial stage of their formation, which is associated with retraction of astrocyte processes in the absence of complement deposition, granulocyte infiltration or loss of AQP1 or astrocytes. Our data underline the primary assault of astrocytes in NMO lesions, but also indicate that different mechanisms of tissue injury operate in parallel in the same patient and even within the same lesion. ELECTRONIC SUPPLEMENTARY MATERIAL: The online version of this article (doi:10.1007/s00401-013-1116-7) contains supplementary material, which is available to authorized users

Feminist Reflections on the Scope of Labour Law: Domestic Work, Social Reproduction and Jurisdiction

Drawing on feminist labour law and political economy literature, I argue that it is crucial to interrogate the personal and territorial scope of labour. After discussing the “commodification” of care, global care chains, and body work, I claim that the territorial scope of labour law must be expanded beyond that nation state to include transnational processes. I use the idea of social reproduction both to illustrate and to examine some of the recurring regulatory dilemmas that plague labour markets. I argue that unpaid care and domestic work performed in the household, typically by women, troubles the personal scope of labour law. I use the example of this specific type of personal service relation to illustrate my claim that the jurisdiction of labour law is historical and contingent, rather than conceptual and universal. I conclude by identifying some of the implications of redrawing the territorial and personal scope of labour law in light of feminist understandings of social reproduction

Pathogenic T cell responses against aquaporin 4

Inflammatory lesions in the central nervous system of patients with neuromyelitis optica are characterized by infiltration of T cells and deposition of aquaporin-4-specific antibodies and complement on astrocytes at the glia limitans. Although the contribution of aquaporin-4-specific autoantibodies to the disease process has been recently elucidated, a potential role of aquaporin-4-specific T cells in lesion formation is unresolved. To address this issue, we raised aquaporin-4-specific T cell lines in Lewis rats and characterized their pathogenic potential in the presence and absence of aquaporin-4-specific autoantibodies of neuromyelitis optica patients. We show that aquaporin-4-specific T cells induce brain inflammation with particular targeting of the astrocytic glia limitans and permit the entry of pathogenic anti-aquaporin-4-specific antibodies to induce NMO-like lesions in spinal cord and brain. In addition, transfer of aquaporin-4-specific T cells provoked mild (subclinical) myositis and interstitial nephritis. We further show that the expression of the conformational epitope, recognized by NMO patient-derived aquaporin-4-specific antibodies is induced in kidney cells by the pro-inflammatory cytokine gamma-interferon. Our data provide further support for the view that NMO lesions may be induced by a complex interplay of T cell mediated and humoral immune responses against aquaporin-4

Disease-specific molecular events in cortical multiple sclerosis lesions

Cortical lesions constitute an important part of multiple sclerosis pathology. Although inflammation appears to play a role in their formation, the mechanisms leading to demyelination and neurodegeneration are poorly understood. We aimed to identify some of these mechanisms by combining gene expression studies with neuropathological analysis. In our study, we showed that the combination of inflammation, plaque-like primary demyelination and neurodegeneration in the cortex is specific for multiple sclerosis and is not seen in other chronic inflammatory diseases mediated by CD8-positive T cells (Rasmussen’s encephalitis), B cells (B cell lymphoma) or complex chronic inflammation (tuberculous meningitis, luetic meningitis or chronic purulent meningitis). In addition, we performed genome-wide microarray analysis comparing micro-dissected active cortical multiple sclerosis lesions with those of tuberculous meningitis (inflammatory control), Alzheimer’s disease (neurodegenerative control) and with cortices of age-matched controls. More than 80% of the identified multiple sclerosis-specific genes were related to T cell-mediated inflammation, microglia activation, oxidative injury, DNA damage and repair, remyelination and regenerative processes. Finally, we confirmed by immunohistochemistry that oxidative damage in cortical multiple sclerosis lesions is associated with oligodendrocyte and neuronal injury, the latter also affecting axons and dendrites. Our study provides new insights into the complex mechanisms of neurodegeneration and regeneration in the cortex of patients with multiple sclerosis