Search for R-Parity Violating Decays of Supersymmetric Particles in e+e−e^{+}e^{-} Collisions at Centre-of-Mass Energies near 183 GeV

Searches for pair-production of supersymmetric particles under the assumption that R-parity is violated via a single dominant $LL{\bar E}$, $LQ{\bar D}$ or ${\bar U} {\bar D} {\bar D}$ coupling are performed using the data collected by the \ALEPH\ collaboration at centre-of-mass energies of 181--184~\gev. The observed candidate events in the data are in agreement with the Standard Model expectations. Upper limits on the production cross-sections and lower limits on the masses of charginos, sleptons, squarks and sneutrinos are de rived

Impact of src-kinase-inhibitors on the TLR-4 induced IL-10 and IL-12 production in tumor-associated macrophages

Die Tumormikroumgebung (TME) spielt eine wichtige Rolle in Bezug auf das Ansprechen von Therapien, Tumorwachstum und die Bildung von Metastasen. In den letzten Jahren konnte belegt werden, dass Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) Einfluss auf Zellen des TME haben und vor allem die dort vorherrschenden Zellen, Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM), durch die TKIs moduliert werden können. Sie entsprechen meist dem M2-Phänotyp, sezernieren antiinflammatorische Zytokine und sind protumoral, indem sie u.a. die Metastasierung und das Tumorwachstum unterstützen. Zentrale Targets für die Reprogrammierung von Makrophagen stellen sowohl der NF-κB als auch die Inhibition des CSF1-Rezeptors dar. An diesen beiden Schlüsselstellen wirken u.a. TKIs. In den durchgeführten Versuchen wurden drei TKIs verwendet – Dasatinib, Src-Kinase-Inhibitor-I, Bosutinib – um die Ergebnisse von Vorarbeiten zu verifizieren und um zu untersuchen, ob ein Klasseneffekt in Bezug auf eine gesteigerte IL-12-Produktion vorliegen könnte. Ein wichtiger Ansatzpunkt in der Bekämpfung von Tumoren ist die Aktivierung von Immunzellen gegen Tumorzellen, in unserem Fall eine Modulation von TAM in Richtung M1-Makrophagen. Eine signifikante Änderung des Phänotyps konnte nicht festgestellt werden. Allerdings wurde eine gesteigerte IL-12-Produktion aller Makrophagensubtypen durch die Inkubation mit Dasatinib- bzw. Src-kinase-inhibitor-I oder Bosutinib gezeigt. IL-12 ist ein wichtiges proinflammatorisches Schlüsselzytokin des Immunsystems, indem es u.a. NK-Zellen und T-Zellen aktiviert. Die funktionellen Auswirkungen der verstärkten IL-12-Produktion in Hinblick auf NK-Zellen haben wir untersucht. Eine deutlich verstärkte Aktivierung anhand Aktvierungsmarker von NK-Zellen konnten wir nicht beweisen. Allerdings wurde eine erhöhte Zytotoxizität durch Ko-Kultivierung der NK-Zellen mit den unterschiedlichen Makrophagensubtypen und gleichzeitiger Inkubation mit Dasatinib demonstriert. Die erhöhte IL-12-Produktion von APCs sowie verringerte IL-10-Produktion und der Einfluss auf andere Immunzellen, hier am Beispiel der NK-Zellen, zeigen u.a. das therapeutische Potential der TKIs als antineoplastisch wirksame Substanz. Als alleinige Therapie ist deren Wirkungsbereich nach den hier vorliegenden Ergebnissen jedoch noch zu gering. In Kombination mit anderen Therapieoptionen stellen die TKIs allerdings ein mögliches Therapieregime dar. Der genaue Wirkmechanismus und die dadurch entstehenden Veränderungen sind noch genauer zu untersuchen. Ein weiteres Ziel ist in vitro etablierte Ergebnisse auch in die klinische Anwendung einfließen zu lassen. Der zweite Teil der Arbeit befasste sich mit einem proinflammatorischen Zytokin IL-32γ und dessen Wirkung auf Makrophagen. Wie bereits auch bei den TKIs wurde der Einfluss des Interleukins auf das Tumormikromilieu und die entsprechenden Auswirkungen untersucht. IL-32γ wirkt nicht nur selbst als proinflammatorisches Zytokin, sondern reguliert eine Vielzahl an weiteren Zytokinen. Der Einfluss von IL-32 auf das Tumormikromilieu und dessen Zellen stellt einen der zentralen Interessenspunkte dar. In unseren Versuchen konnte unter IL-32γ eine effektivere Antigenpräsentation der Makrophagen – gemessen an einer verstärkten Expression von CD80 und CD86 – gezeigt werden. Auf der anderen Seite wurde das antiinflammatorische Zytokin, IL-10, von IL-32γ-stimulierten Makrophagen ebenfalls verstärkt sezerniert. Eine Ko-Kultivierung von Makrophagen und NK-Zellen und gleichzeitige Inkubation mit IL-32γ führte bei NK-Zellen zu einer verstärkten Aktivierung sowie zu einer erhöhten Zytotoxizität. Die Auswirkungen auf NK-Zellen deuten eine antitumorale Wirkung von IL-32γ an. Das breite Wirkspektrum des Interleukins ist vielversprechend und könnte neue Therapiestrategien eröffnen, wofür allerdings weitere Versuche sowohl in vitro als auch in vivo notwendig sind, um das Interleukin und seine Wirkungen genauestens zu verstehen.Tumor microenviroment (TME) plays an important role in therapies, tumor development and metastasis formation. In recent years it could be proven that tyrosinekinaseinhibitors (TKIs) have an influence on cells of the TME and that especially the main cells located there, tumor-associated macrophages (TAM), can be modulated by the TKIs. They usually are of the M2 phenotype, secrete anti-inflammatory cytokines and are protumoral in respect to fostering metastasis and tumor development. The NF-κB as well as the inhibition of the CSF1 receptor are central targets for the reprogramming of macrophages. TKIs, amonst others, impact on those two central points. Three TKIs were used in the experiments – Dasatinib, Src Kinase Inhibitor-I, Bosutinib – to verify the results of previous work and to examine whether a class effect can be measured in terms of increased IL-12 production. An important starting point in fighting tumors is the activation of immune cells against tumor cells, in our case a modulation of TAM in the direction of M1 macrophages. A significant change of the phenotype could not be determined. It could be shown, however, that the incubation with Dasatinib, Src-kinase-inhibitor I or Bosutinib resulted in increased IL-12 production of all macrophage subtypes. IL-12 is an important pro-inflammatory key cytokine of the immune system, activating NK cells and T cells, amongst others. We examined the functional impact of the increased IL-12 production in respect to NK cells. A significantly increased activation using activation markers of NK cells could not be proven. However, an increased cytotoxicity was demonstrated by co-culturing the NK cells with the different macrophage subtypes and simultaneous incubation with Dasatinib. The increased IL-12 production of APCs as well as the reduced IL-10 production and the influence on other immune cells, here using the example of NK cells, show, among other things, the therapeutic potential of TKIs as an antineoplastic substance. However, according to the results available here, its impact is still too small as an independent therapy. In combination with other therapy options, however, the TKIs represent a possible therapy regimen. The specific mechanism of action and the resulting changes remain to be further examined. Another goal is to incorporate the results established in vitro into clinical application. The second part of the thesis dealt with a pro-inflammatory cytokine IL-32γ and its effect on macrophages. As with the TKIs, the influence of interleukin on the tumor microenvironment and the corresponding effects were investigated. IL-32γ not only acts as a pro-inflammatory cytokine itself, but also regulates a large number of other cytokines. The influence of IL-32 on the tumor microenvironment as well as its cells is one of the main points of interest. Our experiments showed a more effective antigen presentation of the macrophages under IL-32γ – measured with an increased expression of CD80 and CD86. On the other hand, IL-32γ-stimulated macrophages also secreted more of the anti-inflammatory cytokine IL-10. The co-cultivation of macrophages and NK cells and simultaneous incubation with IL-32γ lead to an increased activation of NK cells as well as an increased cytotoxicity. The impact on NK cells indicate an anti-tumor effect of IL-32γ. The broad spectrum of action of interleukin is promising and could open up new therapeutic strategies, for which, however, further experiments in vitro and in vivo are required in order to understand the interleukin and its effects in enough detail

Brain activation during a working memory task in schizophrenia and major depression

Hintergrund: Einschränkungen des Arbeitsgedächtnisses (WM) gehören zu den Hauptsymptomen der Schizophrenie (SZ) und sind in allen Krankheitsphasen präsent. Betroffen sind unterschiedliche Hirnareale, die mit Aufgaben des WM in Verbindung stehen. Dabei liegt ein besonderer Fokus auf dem dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC). Es gibt unterschiedliche Untersuchungen, die entweder eine Unter- oder Überfunktion während einer WM-Aufgabe zeigen. Es wurde ein Modell vorgestellt, bei dem die Aktivität des DLPFC in Abhängigkeit des Schwierigkeitsgrades der WM-Aufgabe einer umgedrehten U-Kurve folgt. Bei Patienten mit Schizophrenie ist diese Kurve in einen früheren Aktivitätsbereich verschoben. In der Akutphase einer Depression (MDD) zeigt sich ebenfalls eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses. Es wird jedoch berichtet, dass diese Defizite in der Remission der Erkrankung zurückgehen. Vergleiche beider Krankheitsbilder zeigen, dass es Abweichungen in der WM-Leistung wie auch in der Gehirnaktivität gibt. Diese Studien untersuchten allerdings einen ähnlichen Aktivitätsbereich. Das Ziel dieser Studie ist Unterschiede und Gemeinsamkeiten der beiden Erkrankungen während einer sehr anspruchsvollen WM-Aufgabe zu untersuchen. Dabei wurde ein besonderer Fokus auf den DLPFC und weitere Hirnareale, die dem Arbeitsgedächtnis zu geordnet sind, gelegt. Methoden: Für die vorliegende Studie wurden insgesamt 124 Probanden ausgewählt, darunter 42 Patienten mit SZ, 40 mit MDD und 42 gesunde Kontrollpersonen (HC). Kein Proband befand sich in einem hochakuten Krankheitszustand der jeweiligen Störung. Alle Probanden wurden vier Verhaltenstests unterzogen. Zur Untersuchung des WM wurde eine visuelle WM-Aufgabe mit einer Grundbedingung und zwei Schwierigkeitsgraden verwendet. Die Probanden befanden sich währenddessen in einem 3-Tesla-MRT. Mittels fMRT konnte die Gehirnaktivität gemessen werden. Zur Datenanalyse wurde SPSS 21 und SPM 8 verwendet

Exclusive production of pion and kaon meson pairs in two photon collisions at LEP.

Exclusive production of π and K meson pairs in two photon collisions is measured with ALEPH data collected between 1992 and 2000. Cross-sections are presented as a function of cosθ* and invariant mass, for |cosθ*|<0.6 and invariant masses between 2.0 and 6.0 GeV/c2 (2.25 and 4.0 GeV/c2) for pions (kaons). The shape of the distributions are found to be well described by QCD predictions but the data have a significantly higher normalization