Physiological and tumoral consequences of Aurora B deregulation in adult mammals

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 23-01-2015Aurora B (Aurkb), one of the three members of the mammalian Aurora kinase family, is the catalytic component of the Chromosomal Passenger Complex (CPC), an essential regulator of chromosome segregation in mitosis. Despite the numerous studies on Aurora B function in cells, the physiological effects of Aurora B deregulation in vivo are unknown. In this work we have analysed conditional genetic depletion and overexpression mouse models for Aurkb that allowed us to modulate Aurora B expression in murine tissues and cells. Aurora B is indispensable for cell proliferation except during the initial stages of embryonic development in which it is substituted by Aurora C (Aurkc). Its widespread elimination in adult tissues led to an ageing phenotype characterized by proliferative defects and aneuploidy. The observed mitotic arrest in tissues was a consequence of less regenerative capacity of adult stem cells. This was accompanied by a stress response characterized by the induction of p53 and p21Cip1. On the other hand, Aurkb is overexpressed in human tumours although whether this kinase may function as an oncogene in vivo is not established. Here, we take advantage of a new mouse model in which the expression of the endogenous Aurkb locus can be induced in vitro and in vivo. Overexpression of Aurora B in cultured cells induced defective chromosome segregation and aneuploidy. Long-term overexpression of Aurora B in vivo resulted in aneuploidy and the development of multiple spontaneous tumours in adult mice including high incidence of lymphomas. In line with previous reports linking Aurora B with p53 activity, overexpression of Aurora B resulted in reduced DNA damage response and decreased levels of the p53 target p21Cip1 in vitro and in vivo, in concordance with an inverse correlation between Aurora B and p21Cip1 expression in human leukaemias. Thus, overexpression of Aurora B may contribute to tumour formation not only by inducing chromosomal instability but also suppressing the function of the cell cycle inhibitor p21Cip1. In addition, overexpression of Aurora B in vivo resulted in the deposit of white adipose tissue (WAT) inside the Brown adipose tissue (BAT), liver steatosis and in adipose hyperplasia, which suggests a role for Aurora B outside mitosis. Finally, since Aurora C is the kinase that drives mitosis in early zygotes, we have analysed its role in stemness potential. Our data suggest that Aurora C is induced during the reprogramming process and that its upregulation results in enhanced number of stem cells colonies during reprogramming accompanied by deregulation of specific epigenetic marks. These data suggest specific functions for Aurora C in the pluripotent condition.La quinasa Aurora B (Aurkb), uno de los tres miembros de la familia de quinasas Aurora, es el componente catalítico del complejo pasajero de los cromosomas (CPC), un regulador esencial de la segregación cromosómica durante el proceso de mitosis. Aunque su función celular se ha estudiado en detalle, los efectos fisiológicos de su desregulación in vivo se desconocen. En este trabajo hemos analizado dos modelos animales para Aurora B, uno de elimación y otro de sobre-expresión que nos han permitido modular la expresión de Aurora B en células y tejidos de ratón. Aurora B es indispensable para una adecuada proliferación celular excepto durante las primeros estadíos del desarrollo embrionario en los que es sustituida por Aurora C. Su eliminación en tejidos adultos lleva a un fenotipo de envejecimiento prematuro, caracterizado por defectos en proliferación y aneuploidía. El arresto mitótico observado en los tejidos es consecuencia de una menor capacidad regenerativa de las células madre adultas. Además observamos una respuesta al estrés caracterizada por una inducción de p53 y p21Cip1. Por otra parte, Aurora B está sobre-expresada en tumores humanos aunque no está establecido si puede funcionar como un oncogen. Gracias a la generación de un nuevo modelo animal inducimos la expresión del gen endógeno de Aurora B in vitro e in vivo. La sobre-expresión de Aurora B en células induce defectos en la segregación cromosómica y aneuploidía y a largo plazo en ratones adultos provoca aneuploidia y múltiples tumores, predominantetmente linfomas. En consonancia con resultados anteriores que correlacionan Aurora B con la actividad de p53, la sobre-expresión de Aurora B provoca una menor respuesta al daño al DNA y una disminución en los niveles de la diana de p53, el inhibidor del ciclo celular p21Cip1, in vitro e in vivo. Datos que están en consonancia con la correlación inversa en cuanto a la expresión de Aurora B y p21Cip1 en leucemias humanas. Además los ratones que sobre-expresan Aurora B presentan tejido adiposo blanco en el tejido adiposo marrón, esteatosis en hígado e hiperplasia de adipocitos, lo que indica un posible papel de Aurora B fuera de mitosis. Finalmente, debido a que Aurora C es la quinasa encargada de dirigir la mitosis durante los primeros estadíos embrionarios decidimos analizar el papel de Aurora C en la generación de la condición pluripotente. Observamos su activación durante la reprogramación celular además de un aumento en la eficiencia de formación de colonias y desregulación de marcas epigenéticas cuando sobre-expresamos Aurora C, sugiriendo funciones específicas de esta quinasa en el mantenimiento del potencial pluripotente

Influencia de la deprivación psicosocial en el desarrollo del lenguaje.

Tesis (Educación Parvularia, Licenciado en Educación)El presente seminario tiene como objetivo principal contribuir con mayor información sobre la relación que existe entre la deprivación psicosocial y el desarrollo del lenguaje en los niños de 4 a 6 años. El lenguaje permite a los seres humanos comunicarse oralmente; por lo que nos hace ser seres privilegiados. Sin el lenguaje no podríamos tener identidad, ni comunicarnos, ya que es un punto singular en la evolución del hombre. Pues al no tener identidad significa que no pertenecemos a ninguna cultura o estrato social determinado. Las condiciones en las cuales el niño adquiere el lenguaje juegan un papel fundamental; puesto que el medio ambiente, la familia, el grupo de pares etc ejercen una gran influencia en el aumento, calidad o deterioro de este. Lo cual se ve reflejado en las diferencias lingüísticas que se presentan entre una clase o estrato social y otra. Los niños a la edad de 4 a 6 años que asisten a Jardines Infantiles particulares y subvencionados contarían con un importante bagaje lingüístico lo que lleva a pensar que el sistema de expresión es adquirido. Pero, a pesar de que éstos centros educativos trabajan de igual forma, utilizando currículos y metodologías muy similares; el resultado que presentan los niños en relación al léxico deja en claro que la buena, regular o mala calidad del lenguaje, es un fiel reflejo de la familia y el medio ambiente más cercano que rodea al niño

Bioética. El final de la vida y las voluntades anticipadas

Esta obra contiene textos elaborados por investigadores de diferentes áreas del conocimiento: medicina, filosofía, derecho, entre otras especialidades, pertenecientes a distintos países: España, Chile y México. El objetivo principal de este libro es servir de referente teórico a otros investigadores de bioética, y especialmente a los que son o desean estar especializados en la comprensión del final de la vida y las voluntades anticipadas en el ámbito sanitario en cualquier país del mundo

Plk1 regulates contraction of postmitotic smooth muscle cells and is required for vascular homeostasis

Polo-like kinase 1 (PLK1), an essential regulator of cell division, is currently undergoing clinical evaluation as a target for cancer therapy. We report an unexpected function of Plk1 in sustaining cardiovascular homeostasis. Plk1 haploinsufficiency in mice did not induce obvious cell proliferation defects but did result in arterial structural alterations, which frequently led to aortic rupture and death. Specific ablation of Plk1 in vascular smooth muscle cells (VSMCs) led to reduced arterial elasticity, hypotension, and an impaired arterial response to angiotensin II in vivo. Mechanistically, we found that Plk1 regulated angiotensin II-dependent activation of RhoA and actomyosin dynamics in VSMCs in a mitosis-independent manner. This regulation depended on Plk1 kinase activity, and the administration of small-molecule Plk1 inhibitors to angiotensin II-treated mice led to reduced arterial fitness and an elevated risk of aneurysm and aortic rupture. We thus conclude that a partial reduction of Plk1 activity that does not block cell division can nevertheless impair aortic homeostasis. Our findings have potentially important implications for current approaches aimed at PLK1 inhibition for cancer therapy.This work-was supported by the Marie Curie activities of the European Commission (Oncotrain program; fellowship to P.W), the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (MINECO; fellowship to A.G.-L.), the CENIT AMIT Project "Advanced Molecular Imaging Technologies" (TEC2008-06715-C02-1, RD07/0014/2009 to F.M.), the Red de investigacion Cardiovascular (RIC), cofunded by FEDER (grant RD12/004240022 to J.M.R.; grant RD12/0042/0056 to L.J.J.-B), Fundacio La Marato TV3 (grant 20151331 to J.M.R.), the Castilla-Leon Autonomous Government (BIO/SA01/15, CS049U16 to X.R.B.), the Solorzano and Ramon Areces Foundations (to X.R.B.), MINECO (grants RD12/0036/0002 and SAF2015-64556-R to X.R.B.; SAF2015-63633-R to J.M.R.; and SAF2015-69920-R to M.M.), Consolider-Ingenio 2010 Programme (grant SAF2014-57791-REDC to M.M.), Red Tematica CellSYS (grant BFU2014-52125-REDT to M.M.), Comunidad de Madrid (OncoCycle Programme; grant S2010/BMD-2470 to M.M.), Worldwide Cancer Research (grants 14-1248 to X.R.B., and 15-0278 to M.M.) and the MitoSys project (European Union Seventh Framework Programme; grant HEALTH-F5-2010-241548 to M.M.). CNIC is supported by MINECO and the Pro-CNIC Foundation. CNIO and CNIC are Severo Ochoa Centers of Excellence (MINECO awards SEV-2015-0510 and SEV-2015-0505, respectively).S

Guía Mexicana de Práctica Clínica de Inmunoterapia 2011

Existen varias guías internacionales para la práctica clínica de in- munoterapia, que aplican solo parcialmente en México. La primera guía mexicana de inmunoterapia data de 1998

Guía Mexicana para el Diagnóstico y el Tratamiento de la Urticaria

La urticaria es una enfermedad que padece una quinta parte de la población en algún momento de su vida. Las guías inter- nacionales recientes han propuesto unos cambios de fondo en su diagnóstico y tratamiento, por lo que había la necesidad de crear una guía nacional y multidisciplinaria, con base amplia en los gremios de especialistas y médicos de primer contacto en México. ABSTRACT Urticaria is a disease that a fifth of the population shall suffer once in a lifetime. Recent clinical guidelines have proposed some fundamental changes in the diagnosis and treatment of urticaria, making the development of a national, multidisciplinary guideline, with wide acceptability among different professional groups –both specialists and primary health care workers–, necessary in Mexico

Ciencia Odontológica 2.0

Libro que muestra avances de la Investigación Odontológica en MéxicoEs para los integrantes de la Red de Investigación en Estomatología (RIE) una enorme alegría presentar el segundo de una serie de 6 libros sobre casos clínicos, revisiones de la literatura e investigaciones. La RIE está integrada por cuerpos académicos de la UAEH, UAEM, UAC y UdeG

Evaluación del nivel de conocimiento de las educadoras sobre la grafomotricidad en los centros de desarrollo infantil de las parroquias urbanas de la ciudad de Cuenca

Este estudio Cuasi-experimental se realizó con una muestra de 106 educadoras de 21 Centros de Desarrollo Infantil de la ciudad de Cuenca, en los meses de septiembre, octubre y noviembre del 2009. Se aplicó un pre - caps para investigar el nivel de conocimi (...)This quasi-experimental study was realized with a sample of 106 educators of 21 Centers of Infantile Development of Cuenca city, in September, October and November, 2009. Apply a pre - caps to investigate the level of knowledge of the educators about Grafo (...)Licenciada en Estimulación Temprana en SaludCuenc

El plebiscito como procedimiento de reforma constitucional en el derecho chileno y el derecho comparado

Tesis (Licenciado en Ciencias Jurídicas)La Constitución es el pilar del Ordenamiento Normativo. Es ella la Carta Fundamental donde se establecen las obligaciones del Estado, los deberes, derechos y garantías de los ciudadanos y las principales funciones de las instituciones de la Nación. Debido a que Ella nos demarca el Orden Jurídico y la institucionalidad del Estado, necesita una cualidad esencial, cual es la estabilidad que requiere la norma fundamental para que todo el ordenamiento Jurídico, institucional, democrático del País, funcionen. Sin embargo toda sociedad con el tiempo evoluciona y con ella es necesario también que las normas en general, y por último la Carta Fundamental, también esté preparada para enfrentar los cambios que sean necesarios, que permitan que la sociedad siga avanzando y madurando democráticamente. Es necesario que la Constitución se amolde a los cambios profundos y reales que en la sociedad se están produciendo. Hablamos de reales en el sentido que no sean meras coyunturas políticas de un momento en particular que nos lleven a modificar la Constitución. Ella debe ser en nuestra opinión, la evolución política propia de nuestra sociedad. Si la sociedad ha crecido, es necesario que la Carta Fundamental refleje ese crecimiento. Teniendo claro el punto anterior, es necesario que la propia Constitución establezca claramente dentro de su ordenamiento la forma legal y la circunstancia legítima que hagan posible su mutación. Nuestra intención como investigadores de este tema, es abordar un aspecto del Derecho Constitucional, que en nuestro País no está suficientemente desarrollado. En el Ordenamiento Jurídico Chileno existen algunos procedimientos o mecanismos para el cambio total o parcial de las normas, de cualquier jerarquía. Así es pues como un decreto de autoridad puede ser modificado, derogado total o parcialmente por otro decreto del mismo orden, o por una norma de rango superior. Las normas legales, también pueden ser modificadas total o parcialmente, derogadas expresa o tácitamente, por normas de igual rango, o por una norma superior. Respecto a la Carta Fundamental, la norma más alta del Ordenamiento, los procedimientos de reforma de ésta son los que ejerce el Poder Constituyente, que reside en la nación, directa o indirectamente, con dos efectos: la sobrevivencia de la Constitución primitiva y, ejerciendo sólo el Poder Constituyente derivado, reformando solo algunas partes del texto; o el cambio completo del Orden Constitucional por uno nuevo (ejerciendo la nación un Poder Constituyente Originario). En Chile reformar la Constitución se hace por el procedimiento que establece ella misma, por la vía del proyecto de Reforma Constitucional, ya sea por mensaje del Presidente o por moción parlamentaria, en ambas Cámaras y con la aprobación de un quórum especial, diferenciado para ciertos capítulos de la Carta, y con la aprobación del Congreso Pleno. Pero, si existiere por parte del Presidente, el rechazo total al proyecto despachado por el Legislativo, o si sólo le hace observaciones, y el Congreso insiste, se acciona el procedimiento Plebiscitario, que prevé el artículo 117 y regula el artículo 118. El Plebiscito, como veíamos, está tratado en la Constitución Política Chilena. Siendo éste un procedimiento de reforma a la misma Constitución, arbitrando el cuerpo electoral un conflicto de poderes. Nuestra investigación es necesaria para comprender uno de los pocos caminos de participación y democracia directa que tiene la ciudadanía, uno de los pocos ejercicios directos de la soberanía, contemplado en el artículo 5° inciso 1° de la Carta ("La soberanía reside esencialmente en la Nación. Su ejercicio se realiza a través del plebiscito y de elecciones periódicas y también, por las autoridades que esta Constitución establece ... "). Por esto la investigación tiene como objetos específicos: determinar un concepto de Plebiscito, origen, diferencia con la Institución del Referéndum. Desde ahí iremos en un camino descriptivo, desarrollando su evolución histórica en la historia del derecho, como también la actual experiencia en el Derecho Comparado; abocándonos a un análisis en el derecho positivo Chileno. Durante el camino de la investigación, trataremos de responder las siguientes preguntas, partiendo desde una hipótesis: ¿Es efectiva la Institución Plebiscito como herramienta de reformas Constitucionales en el Derecho Chileno? Es decir, la efectividad se trata de que para la obtención de un resultado óptimo en la utilización del procedimiento institucional deben existir ciertas condiciones que según Cólomer son: "precisión y claridad en el planteamiento, libertad de crítica y toma de conciencia del puehlo "3. Como también la efectividad de la Institución cual vía de canalización de la soberanía popular, el Poder Constituyente del Estado, ejerciéndolo en forma directa