Pediatric Cushing disease: disparities in disease severity and outcomes in the Hispanic and African-American populations.

BackgroundLittle is known about the contribution of racial and socioeconomic disparities to severity and outcomes in children with Cushing disease (CD).MethodsA total of 129 children with CD, 45 Hispanic/Latino or African-American (HI/AA) and 84 non-Hispanic White (non-HW), were included in this study. A 10-point index for rating severity (CD severity) incorporated the degree of hypercortisolemia, glucose tolerance, hypertension, anthropomorphic measurements, disease duration, and tumor characteristics. Race, ethnicity, age, gender, local obesity prevalence, estimated median income, and access to care were assessed in regression analyses of CD severity.ResultsThe mean CD severity in the HI/AA group was worse than that in the non-HW group (4.9±2.0 vs. 4.1±1.9, P=0.023); driving factors included higher cortisol levels and larger tumor size. Multiple regression models confirmed that race (P=0.027) and older age (P=0.014) were the most important predictors of worse CD severity. When followed up a median of 2.3 years after surgery, the relative risk for persistent CD combined with recurrence was 2.8 times higher in the HI/AA group compared with that in the non-HW group (95% confidence interval: 1.2-6.5).ConclusionOur data show that the driving forces for the discrepancy in severity of CD are older age and race/ethnicity. Importantly, the risk for persistent and recurrent CD was higher in minority children

Genetics of Growth Disorders-Which Patients Require Genetic Testing?

The second 360° European Meeting on Growth Hormone Disorders, held in Barcelona, Spain, in June 2017, included a session entitled Pragmatism vs. Curiosity in Genetic Diagnosis of Growth Disorders, which examined current concepts of genetics and growth in the clinical setting, in terms of both growth failure and overgrowth. For patients with short stature, multiple genes have been identified that result in GH deficiency, which may be isolated or associated with additional pituitary hormone deficiencies, or in growth hormone resistance, primary insulin-like growth factor (IGF) acid-labile subunit deficiency, IGF-I deficiency, IGF-II deficiency, IGF-I resistance, and primary PAPP-A2 deficiency. While genetic causes of short stature were previously thought to primarily be associated with the GH-IGF-I axis, it is now established that multiple genetic anomalies not associated with the GH-IGF-I axis can result in short stature. A number of genetic anomalies have also been shown to be associated with overgrowth, some of which involve the GH-IGF-I axis. In patients with overgrowth in combination with an intellectual disability, two predominant gene families, the epigenetic regulator genes, and PI3K/AKT pathway genes, have now been identified. Specific processes should be followed for decisions on which patients require genetic testing and which genes should be examined for anomalies. The decision to carry out genetic testing should be directed by the clinical process, not merely for research purposes. The intention of genetic testing should be to direct the clinical options for management of the growth disorder

Peptide analogues derived from platelet integrin αιιbβ3: their action as allosteric inhibitors of its activation

Platelet thrombus formation is an essential, physiological and pathological reaction that depends on platelets’ ability to aggregate. Platelet aggregation is mediated by the platelet integrin αIIbβ3 (GPIIb/IIIa). In resting platelets the integrin αIIbβ3 is in a low-affinity state, unable to interact with soluble fibrinogen. During platelet activation, inside-out signalling induces cytoplasmic tail separation through talin binding to β3 tail and conformational changes of the integrin that dramatically increase its affinity for the ligand. Following fibrinogen binding, integrin αIIbβ3, generates “outside-in” signals which further enhance platelet activation and contribute to thrombus consolidation and stabilization. Integrin affinity increase relies on several major conformational changes, namely integrin extension at the knees, leg separation, and a β3 subunit swing-out motion at the interface between the βI and hybrid domains, converting the headpiece from the ‘closed’ to ‘open’ conformation, thus facilitating ligand binding by the headpiece.It has been proved that the octapeptide YMESRADR derived from the β-propeler domain of integrin αIIb is an active inhibitor of platelet aggregation. It was also shown crystallography modelling analysis, that it is able to act as a substitute for the β-ribbon by forming a clasp restraining the β3 hybrid and βI domains in a closed conformation through the salt bridges: D319(αΙΙb)-K384(β3) and R320(αΙΙb)-E356(β3). The purpose of this study was to investigate further and explain the mechanism of the inhibitory effect of the YMESRADR octapeptide on integrin αIIbβ3 activation. The inhibitory effect of the peptide and its structural requirements for its inhibitory activity was tested i) in light-transmission aggregometry in human washed platelets ii) in flow cytometry experiments, iii) in CHO cells adhesion under flow conditions and iv) in upon thrombin-induced talin recruitment to platelet integrin αIIbβ3. Our experimental data showed that the octapeptide inhibited thrombin-induced platelet aggregation, fibrinogen and PAC-1 binding to activated platelets, alanine replacement or deletion of the amino acids of the octapeptide underline the importance of D319, R317, R320, as well as Y313 for the inhibitory activity of the peptide. YMESRADR at 500 μΜ also strongly impaired adhesion onto fibrinogen under flow of CHO cells expressing either the wild type receptor or the receptor with mutations in the αIIb β-ribbon. Additionally, the octapeptide at the above concentration was unable to inhibit adhesion of CHO cells expressing the β3K384/A mutant, demonstrating the important role played by the salt bridge between D319-K384 (β3) in the octapeptide's inhibitory activity. Finally, after western blotting experiments it was shown that the octapeptide did not affect the association of talin with the integrin β3 cytoplasmic tail, which occurres during platelet activation induced by thrombin. Οur data and those of the literature highlight the important role of the IIb -ribbon in maintaining the closed inactive conformation of IIb3 by securing the hinge angle between the βI and the hybrid domain. This precludes conformational changes necessary for the extension of integrin αIIbβ3 to its high-affinity ligand-binding state.It was previously shown by our experiments, that a lipid-modified platelet permeable peptide, which corresponds to the intracellular acidic membrane distal sequence 1000LEEDDEEGE1008 of αIIb, pal-1000-1008, potently inhibits thrombin induced human platelet aggregation and after alanine-scanning test of this amino-acid sequence we concluded that, the total charge, size and peptide’s complete primary structure play an important role in the expression of the biological activity and none of the residues seems to support the entire activity. After flow cytometry experiments, we showed that pal-1000-1008 peptide at 100 μΜ significantly inhibited PAC-1 and fibrinogen binding to ADP-activated platelets. The investigation of the mechanism of the above binding inhibition through the inhibitory activity of the peptide on talin binding to the αIIbβ3, necessary and sufficient step of the inside-out signaling of the integrin was followed. Talin binding breaks the clasp between the α and β cytoplasmic tails, induces integrin cytoplasmic tail separation, resulting in integrin activation, by inducing significant changes in the integrin structure. Our results showed that, pal-K-1000-1008 modified the association of talin with the integrin β3 cytoplasmic tail, which occurred during platelet activation induced by thrombin. In presence of the peptide, this association becomes transient and begins to disappear from the second min of aggregation and then. Thus, by inhibiting talin-integrin interaction, the peptide seems to rearrange α-β tail associations, and to restore the equilibrium of the inactive state of the integrin, leading to platelet aggregation inhibition. It has been suggested that modulation of integrin–talin interactions may provide an attractive target for antithrombotics. The intracellular peptide approach of the present study could be promising for the development of future anti-thrombotic drugs.Our final aim of the present thesis was the investigation of the existence of a synergistic inhibitory effect of the intra- and extracellular peptide on platelet activation and aggregation, on integrin inside-out signalling as well as on the phosphorylation of signalling proteins FAK and ERK. The peptides, at threshold inhibitory concentrations, added consecutively, were able to provoke almost full inhibition of platelet aggregation. The incubation, firstly with pal-Κ-1000-1008 at 50 μΜ followed by YMESRADR at 75 μΜ, showed also a synergistic inhibitory activity on platelet activation. Their synergistic inhibitory effect on fibrinogen and on PAC-1 binding to activated platelets shows their ability to inhibit, when added consequently, the activation of the integrin. Furthermore, we wanted to investigate the mechanism of the above binding inhibition through the inhibitory activity of the peptides on talin binding to the αIIbβ3. Interestingly, we found that the synergistic effect of the peptides inhibited the association of talin with β3 integrin at the fourth min of activation by thrombin. FAK phosphorylation is a post-aggregation event. ERK activation is independent from platelet aggregation and its phosphorylation and activity are enhanced by fibrinogen competitive RGD-peptide inhibitors. The combination of peptides, at the above concentrations, inhibited FAK phosphorylation as well as ERK2 phosphorylation.In conclusion, this study shows for the first time, that an allosteric inhibition of αΙΙbβ3, induced by the use of the intracellular in combination with the extracellular peptide inhibitor, at threshold inhibitory concentrations, may provide an alternative pharmacological approach to the current αIIbβ3 RGD-like antagonists and provide new potential therapeutic approach to thrombus formation and pathological diseasesΟ σχηματισμός του αιμοπεταλιακού θρόμβου είναι μια αναγκαία, φυσιολογική αλλά και παθολογική αντίδραση που εξαρτάται από την ικανότητα των αιμοπεταλίων να συσσωρεύονται. Η αιμοπεταλιακή συσσώρευση μεσολαβείται από την αιμοπεταλιακή ιντεγκρίνη αΙΙbβ3 (GPIIb/IIIa). Στα εφησυχασμένα αιμοπετάλια η αΙΙbβ3 βρίσκεται στην ανενεργή της κατάσταση μη μπορώντας να αλληλεπιδράσει με το διαλυτό ινωδογόνο. Κατά την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, η ‘μέσα-έξω’ σηματοδότηση της αΙΙbβ3 επάγει το διαχωρισμό των κυτταροπλασματικών της ουρών μέσω της πρόσδεσης της ταλίνης στη β3 υπομονάδα, καθώς και διαμορφωτικές αλλαγές στην ιντεγκρίνη, οι οποίες αυξάνουν δραματικά τη συγγένεια της ιντεγκρίνης για το πρόσδεμα. Έπειτα από τη πρόσδεση του ινωδογόνου, επάγεται η ‘έξω-μέσα’ σηματοδότηση της, η οποία ενισχύει περεταίρω την ενεργοποίηση και τη σταθεροποίηση του θρόμβου. Η αύξηση της συγγένειας της αΙΙbβ3 για το πρόσδεμα βασίζεται σε διαμορφωτικές αλλαγές, γνωστές ως ‘επέκταση’ της ιντεγκρίνης στα γόνατα, διαχωρισμός των υπομονάδων της και μια κίνηση προς τα έξω της διεπαφής ανάμεσα στη βΙ και υβριδική περιοχή της β3 υπομονάδας, μετατρέποντας τη κεφαλή από «κλειστή» σε «ανοιχτή» διαμόρφωση, διευκολύνοντας τη πρόσδεση του ινωδογόνου.Έχει αποδειχτεί ότι οκταπεπτίδιο που αντιστοιχεί στη 313-320 αλληλουχία της β-προπέλας της αΙΙb υπομονάδας αποτελεί ισχυρό αναστολέα της αιμοπεταλιακής συσσώρευσης. Μετά από πειράματα κρυσταλλοποίησης της εξωκυττάριας περιοχής της ιντεγκρίνης στην ανενεργή διαμόρφωση, φάνηκε ότι η YMESRADR αλληλουχία λειτουργεί ως μια θηλειά, φουρκέτα «μανταλάκι» που συγκρατεί κοντά τη βΙ και υβριδική περιοχή της β3 υπομονάδας διαμέσου των: D319(αΙΙb)-K384(β3) και R320(αΙΙb)-E356(β3) γεφυρών άλατος. Ο σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η περεταίρω διερεύνηση και εξήγηση του μηχανισμού της ανασταλτικής δράσης του 313YMESRADR320 πεπτιδίου στην ενεργοποίηση της ιντεγκρίνης. Οι δομικές προαπαιτήσεις της περιοχής αυτής ως προς την έκφραση της βιολογικής της δράσης μελετήθηκε i) με τη μέθοδο της συσσωρευομετρίας σε πλυμένα ανθρώπινα αιμοπετάλια, ii) με πειράματα κυτταρομετρίας ροής, iii) με πειράματα προσκόλλησης CHO κυττάρων στο ακινητοποιημένο ινωδογόνο υπό συνθήκες ροής και iv) με τη διερεύνηση της αλληλεπίδρασης της ταλίνης με την ιντεγκρίνη έπειτα από ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων με θρομβίνη.Στη παρούσα εργασία, φάνηκε ότι το YMESRADR ανέστειλε τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, τη πρόσδεση του ινωδογόνου και του PAC-1 στην ενεργοποιημένη ιντεγκρίνη, η υποκατάσταση με αλανίνη αμινοξέων σε διαφορετικές θέσεις της 313-320 αλληλουχίας, τόνισε τη σημασία των D319, R317, R320 και Y313 ως προς την ανασταλτική δράση του πεπτιδίου. Επίσης, παρατηρήθηκε σημαντική αναστολή της προσκόλλησης των CHO κυττάρων στο ινωδογόνο έπειτα από επώαση τους με 500 μΜ YMESRADR, ενώ σε CHO κύτταρα που εξέφρασαν τη μετάλλαξη β3 Κ384/A δεν παρατηρήθηκε η παραπάνω αναστολή. Τέλος, έπειτα από πειράματα ανοσοαποτύπωσης φάνηκε ότι το οκταπεπτίδιο δεν επηρέασε καθόλου την αλληλεπίδραση της ταλίνης με τη β3-ιντεγκρίνη, η οποία επάγεται κατά την ενεργοποίηση από θρομβίνη. Έτσι, από τα παραπάνω προκύπτει ότι η θηλειά αυτή διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στη διατήρηση της ιντεγκρίνης στην ανενεργή της μορφή, πράγμα το οποίο εμποδίζει την αλλαγή στη διαμόρφωση της ιντεγκρίνης που επάγεται κατά την κατάληψη της από το πρόσδεμα.Από προηγούμενα πειράματα βρέθηκε ότι, ένα λιπιδιακά τροποποιημένο πεπτίδιο που αντιστοιχεί στην όξινη, ενδοκυττάρια, απόμακρη από τη μεμβράνη 1000LEEDDEEGE1008 αλληλουχία (pal-1000-1008) της αΙΙb υπομονάδας αποτελεί πολύ ισχυρό αναστολέα της αιμοπεταλιακής συσσώρευσης και έπειτα από μελέτες, σε τροποποιημένα με αλανίνη πεπτίδια της ίδιας αλληλουχίας, βρέθηκε ότι το συνολικό φορτίο, μέγεθος και η πρωτοταγής δομή του διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο ως προς την έκφραση της βιολογικής του δράσης. Έπειτα από πειράματα κυτταρομετρίας ροής φάνηκε ότι το pal-1000-1008 στα 100 μΜ ανέστειλε τη πρόσδεση του ινωδογόνου και του PAC-1 σε ενεργοποιημένα από ADP αιμοπετάλια. Ακολούθησε η διερεύνηση του μηχανισμού της ανασταλτικής δράσης ως προς τη πρόσδεση της ταλίνης με την ιντεγκρίνη, βήμα ικανό και αναγκαίο στη ‘μέσα-έξω’ σηματοδότηση της ιντεγκρίνης. Η πρόσδεση της ταλίνης επάγει το διαχωρισμό των κυτταροπλασματικών αΙΙb και β3 άκρων, το οποίο αποδεδειγμένα ενεργοποιεί την ιντεγκρίνη. Τα αποτελέσματα μας έδειξαν ότι το pal-1000-1008 τροποποίησε τη παραπάνω αλληλεπίδραση. Με την παρουσία του πεπτιδίου, η αλληλεπίδραση αυτή γίνεται παροδική και σταματά από το δεύτερο λεπτό της ενεργοποίησης και έπειτα. Έτσι, με την αναστολή της αλληλεπίδρασης ταλίνης-ιντεγκρίνης, το πεπτίδιο φαίνεται να αποκαθιστά τις αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην αΙΙb και β3 υπομονάδα και να επαναφέρει έτσι την ισορροπία που υπάρχει στην ανενεργή μορφή της ιντεγκρίνης και στα μη ενεργοποιημένα αιμοπετάλια. Αυτή η προσέγγιση της ιντεγκρίνης, μέσω ενδοκυττάριων αναστολέων, μπορεί να είναι πολλά υποσχόμενη για την ανάπτυξη μελλοντικών αντιθρομβωτικών φαρμάκων.Ο τελικός στόχος της παρούσας διατριβής, ήταν η διερεύνηση ύπαρξης συνεργιστικής δράσης του ενδοκυττάριου με τον εξωκυττάριο αναστολέα στην αιμοπεταλιακή συσσώρευση και ενεργοποίηση, στη ‘μέσα-έξω’ ενεργοποίηση της ιντεγκρίνης καθώς και στη φωσφορυλίωση των δύο σηματοδοτικών πρωτεϊνών όπως η FAK και η ERK. Τα πεπτίδια σε συγκεντρώσεις κατωφλίου ως προς την αναστολή φάνηκαν να είναι ικανά να προκαλούν σχεδόν 100% αναστολή της συσσώρευσης. Η επώαση πρώτα με το pal-1000-1008 στα 50 μΜ και έπειτα με το YMESRADR στα 75 μΜ έδειξε συνεργιστική ανασταλτική δράση ως προς την αναστολή της αιμοπεταλιακής ενεργοποίησης. Η συνεργιστική ανασταλτική τους δράση ως προς τη πρόσδεση του ινωδογόνου και του PAC-1 στα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια έδειξε την ικανότητα τους να αναστέλλουν την ενεργοποίηση της ιντεγκρίνης. Επιπλέον θέλαμε να διερευνήσουμε το μηχανισμό της παραπάνω αναστολής ως προς την αναστολή της αλληλεπίδρασης της ταλίνης με την β3-ιντεγκρίνη. Πολύ ενδιαφέρον παρουσίασε το αποτέλεσμα το οποίο έδειξε ότι η συνεργιστική δράση των πεπτιδίων ανέστειλε την παραπάνω αλληλεπίδραση με αποφασιστικό τρόπο στο 4 λεπτό της ενεργοποίησης. Η φωσφορυλίωση της FAK είναι ένα μετα-συσσωρευματικό γεγονός, ενώ η δράση της ERK δεν εξαρτάται από την αιμοπεταλιακή συσσώρευση και βρέθηκε ότι η φωσφορυλίωση της αυξάνεται από τους RGD- ανταγωνιστές της πρόσδεσης του ινωδογόνου. Ο συνδυασμός των πεπτιδίων, στις συγκεντρώσεις κατωφλίου ως προς την αναστολή, ανέστειλε τη φωσφορυλίωση της FAK αλλά και της ERK2.Συμπερασματικά, αυτή η μελέτη δείχνει για πρώτη φορά ότι η αλλοστερική αναστολή, επαγόμενη από τον συνδυασμό του όξινου ενδοκυττάριου αναστολέα μαζί με τον εξωκυττάριο, σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις, μπορεί να παρέχει μια εναλλακτική φαρμακολογική προσέγγιση έναντι των μέχρι τώρα RGD πεπτιδικών ανταγωνιστών της ιντεγκρίνης καθώς και μια δυναμική θεραπευτική προσέγγιση στο σχηματισμό του θρόμβου και σε παθολογικές ασθένειες

Study of the incidence of metabolic syndrome and other endocrine disorders in children born after intracytoplasmic spern injection (ICSI)

Background: There has been increasing evidence for an epigenetically-based elevated predisposition of assisted reproductive technology (ART) offspring to insulin resistance, which can lead to an unfavorable cardio-metabolic profile in adult life. However, the relevant long-term systematic cohort studies are limited, especially for the IntraCytoplasmic Sperm Injection (ICSI) method, introduced in 1992. In the current study, we carefully defined a group of 42 prepubertal ICSI and 42 naturally conceived (NC) children. We assessed differences in their metabolic profile based on biochemical measurements, while, for a subgroup of girls, plasma metabolomic analysis was also performed, investigating any relevant insulin resistance indices.Methods & Results: Auxological and biochemical parameters of 42 6.8±2.1 yrs old ICSI-conceived and 42 age-matched controls were assessed. Significant differences between the groups were determined using univariate and multivariate statistical anlysis, indicating low urea and low-grade inflammation markers (YKL-40, hsCRP) and high triiodothyronine (T3) in ICSI children compared to controls. Moreover, plasma metabolomic analysis carried out for a subgroup of 10 ICSI- and 10 NC girls using Gas Chromatography-Mass Spectrometry (GC-MS) indicated clear differences between the two groups, characterized by 36 metabolites linked to obesity, insulin resistance and metabolic syndrome. Notably, the distinction between the two girl subgroups was accentuated when both biochemical and metabolomic measurements were taken into consideration.Conclusions: The present study contributes a large auxological and biochemical dataset of a well-defined group of prepubertal ICSI-conceived subjects to the research of the ART effect on the offspring’s health. Moreover, it is the first time that metabolomics are employed in order to investigate the metabolic profile of children born after ART. The acquired results are consistent with early insulin resistance in ICSI-offspring, paving the way for further systematic investigations. These data support that metabolomics may unravel metabolic differences long before they become clinically or biochemically evident, underlining its utility in the ART research.Εισαγωγή: Όλο και περισσότερες έρευνες υποστηρίζουν ότι τα παιδιά που γεννήθηκαν έπειτα από μεθόδους υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (Αssisted Reproductive Technology - ART) έχουν περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν αντίσταση στην ινσουλίνη, μέσω επιγενετικών μηχανισμών, αυξάνοντας την προδιάθεση να αναπτύξουν ένα δυσμενές καρδιομεταβολικό πρότυπο κατα την ενηλικίωση τους. Στην διεθνή βιβλιογραφία δεν υπάρχουν μακροχρόνιες τυχαιοποιημένες επιδημιολογικές μελέτες κυρίως σε ό,τι αφορά την σχετικά πρόσφατη (1992, Βέλγιο) μέθοδο της μικρογονιμοποίησης (IntraCytoplasmic Sperm Injection - ICSI). Στην παρούσα μελέτη στρατολογήθηκαν 42 προεφηβικά παιδιά που γεννήθηκαν έπειτα από την μέθοδο ICSI και 42 παιδιά φυσιολογικής σύλληψης (ΦΣ) και μελετήθηκαν οι διαφορές που εμφανίζουν στη μεταβολική τους φυσιολογία βάση βιοχημικών δεικτών. Επιπλέον από την αρχική ομάδα παιδιών, πραγματοποιήθηκε η μεταβολομική ανάλυση πλάσματος σε μια υπο-ομάδα κοριτσιών ώστε να μελετηθεί η πιθανή προδιάθεση των παιδιών των δύο ομάδων (ICSI-ΦΣ) στην ινσουλινοαντίσταση. Μάρτυρες- Αποτελέσματα: Στην παρούσα έρευνα συλλέχθηκαν και μελετήθηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, οι ανθρωπομετρικές μετρήσεις και οι βιοχημικοί δείκτες 42 παιδιών ICSI και 42 παιδιών ΦΣ (6.8±2.1 ετών) πλήρως αντιστοιχισμένων ανα ηλικία, φύλο και είδος κύησης (μονήρης-δίδυμη).Σημαντικές διαφορές προέκυψαν ανάμεσα στις δύο ομάδες παιδιών μέσω της μονοπαραμετρικής και πολυπαραμετρικής στατιστικής ανάλυσης. Πράγματι τα παιδιά της ICSI σε σχέση με τα παιδιά της ΦΣ παρουσίαζαν χαμηλότερα επίπεδα ουρίας, χαμηλότερα επίπεδα δεικτών χαμηλής έντασης φλεγμονής (YKL-40, hsCRP) και υψηλότερα επίπεδα τριωδοθυρονίνης (T3). Αργότερα πραγματοποιήθηκε η μεταβολομική ανάλυση πλάσματος αίματος σε μια υπο-ομάδα 10 κοριτσιών ICSI και 10 κοριτσιών ΦΣ χρησιμοποιώντας χρωματογραφία αερίων-φασματογραφία μάζας (Gas Chromatography-Mass Spectrometry - GC-MS). Η μεταβολομική ανάλυση κατέδειξε σαφείς διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες παιδιών σε 36 μεταβολίτες οι οποίοι σχετίζονται με την παχυσαρκία, την ινσουλινοαντίσταση και το μεταβολικό σύνδρομο. Επιπλέον ο διαχωρισμός των δύο ομάδων παιδιών (ICSI-ΦΣ) ήταν σαφέστερος όταν συνυπολογίστηκαν οι βιοχημικές και οι μεταβολομικές μετρήσεις.Συμπεράσματα: Η παρούσα έρευνα προσφέρει μια πλούσια βάση ανθρωπομετρικών και βιοχημικών δεδομένων μιας αυστηρά επιλεγμένης ομάδας προέφηβων παιδιών ICSI και ΦΣ ώστε να μελετηθεί η πιθανή επίδραση των μεθόδων της ART στην υγεία των παιδιών που γεννήθηκαν έπειτα από την χρήση αυτών των τεχνικών. Επιπλέον είναι η πρώτη φορά που η μεταβολομική ανάλυση χρησιμοποιείται για την διερεύνηση του μεταβολικού προτύπου των παιδιών που γεννήθηκαν έπειτα από την χρήση των μεθόδων της ART.Συνοπτικά από τα αποτελέσματα της μελέτης διακρίνεται η πρώιμη εμφάνιση ινσουλινοαντίστασης στα παιδιά που γεννήθηκαν έπειτα από την χρήση των μεθόδων της ICSI, γεγονός το οποίο θα πρέπει να διερευνηθεί και σε μεγαλύτερες προοπτικές μελέτες. Αναδεικνύεται η αξία της μεταβολομικής στην αναγνώριση των διαταραχών του μεταβολισμού πριν εγκατασταθεί η βλάβη στον οργανισμό ώστε να είναι ανιχνεύσιμη σε βιοχημικό επίπεδο. Υπογραμμίζεται επίσης η αξία της μεταβολομικής ανάλυσης για μελλοντικές μελέτες σχετικές με τις μεθόδους της ART

Arm Span and Its Relation to Height in a 2-to 17-Year-Old Reference Population and Heterozygous Carriers of ACAN Variants

Background/Objectives:In the clinical assessment of a short or tall child, estimating body disproportion is useful to assess the likelihood of a primary growth disorder, e.g., skeletal dysplasia. Our objectives were (1) to use data from the Maastricht study on healthy children (2-17 years) to calculate relative arm span (AS) for height (H) to serve as age references for clinical purposes; (2) to assess its age and sex dependency; and (3) to investigate relative AS adjustment for age and sex in individuals withACANhaploinsufficiency.Methods:The Maastricht study data (2,595 Caucasian children, 52% boys, 48% girls) were re-analysed to produce reference tables and graphs for age and sex of AS - H and AS/H. Published information on AS/H in Europeans was used as reference data for adults. Relative AS from 33 patients withACANhaploinsufficiency were plotted against reference data and expressed as standard deviation score (SDS) for age and sex.Results:Mean AS - H from 2 to 17 years increased from -1.2 to +1.5 cm in boys and from -4.8 to +1.6 cm in girls. Mean AS/H increased from 0.9848 to 1.0155 in boys and from 0.9468 to 1.0028 in girls. Mean AS/H in patients withACANhaploinsufficiency was approximately 1.0, 1.5 and 0.5 SDS in young children, adolescents and 20- to 50-year-olds, respectively, and normal thereafter.Conclusions:These reference charts can be used for 2- to 17-year-old children/adolescents. Carriers ofACANhaploinsufficiency have an elevated mean AS/H in childhood and adolescence and a slightly elevated ratio till 50 years

Arm Span and Its Relation to Height in a 2- to 17-Year-Old Reference Population and Heterozygous Carriers of ACAN Variants.

Background/Objectives:In the clinical assessment of a short or tall child, estimating body disproportion is useful to assess the likelihood of a primary growth disorder, e.g., skeletal dysplasia. Our objectives were (1) to use data from the Maastricht study on healthy children (2-17 years) to calculate relative arm span (AS) for height (H) to serve as age references for clinical purposes; (2) to assess its age and sex dependency; and (3) to investigate relative AS adjustment for age and sex in individuals withACANhaploinsufficiency.Methods:The Maastricht study data (2,595 Caucasian children, 52% boys, 48% girls) were re-analysed to produce reference tables and graphs for age and sex of AS - H and AS/H. Published information on AS/H in Europeans was used as reference data for adults. Relative AS from 33 patients withACANhaploinsufficiency were plotted against reference data and expressed as standard deviation score (SDS) for age and sex.Results:Mean AS - H from 2 to 17 years increased from -1.2 to +1.5 cm in boys and from -4.8 to +1.6 cm in girls. Mean AS/H increased from 0.9848 to 1.0155 in boys and from 0.9468 to 1.0028 in girls. Mean AS/H in patients withACANhaploinsufficiency was approximately 1.0, 1.5 and 0.5 SDS in young children, adolescents and 20- to 50-year-olds, respectively, and normal thereafter.Conclusions:These reference charts can be used for 2- to 17-year-old children/adolescents. Carriers ofACANhaploinsufficiency have an elevated mean AS/H in childhood and adolescence and a slightly elevated ratio till 50 years