Synthèse de glycomimétiques inhibiteurs sélectifs des galectines

Les galectines sont une famille de protéines cytosoliques possédant un domaine de reconnaissance pour les résidus β-D-galactosides et dont quatorze membres ont été identifiés chez les mammifères. Le rôle précis de ces lectines n'est pas très bien défini, mais tous les membres des galectines ont une très forte modulation de leurs expressions durant une étape de leurs développements spécifiques, sous différentes conditions physiologiques et pathologiques. Les galectines semblent être impliquées dans le processus d'apoptose, dans les réactions du système immunitaire et dans le processus de l'infection du VIH. Ainsi, une inhibition sélective de celles-ci pourrait mener à des traitements anti-cancers, anti-inflammatoires ou même anti-VIH. Dans le but de synthétiser des inhibiteurs sélectifs des galectines avec une augmentation de l'affinité, une réaction catalysée par transfert de phase a été utilisée pour la synthèse d'aryle O-et \ud S-galactosides et lactosides. En plus d'obtenir des inhibiteurs ayant une affinité supérieure au ligand naturel, une corrélation a été découverte, soit entre la densité électronique de l'oxygène en position-3 du glucoside avec la propriété d'inhibition pour les dérivés lactosides pour la galectine-1. Ensuite, la synthèse régiosélective de dérivés triazoles et d'isoxazoles a aussi été exploitée pour l'obtention d'hétérocycles non-naturels dans le but de créer des interactions favorables avec les galectines. Le triazole C₃-symétrique s'est avéré être le meilleur inhibiteur pour les galectines-1 et -3. De plus, l'exploitation d'espaceurs rigides a été utilisée dans le but de synthétiser des inhibiteurs avec une augmentation de la sélectivité vis-à-vis la Concanavalin A. Des métaux de transition ont été utilisés tels que le palladium(0) pour la réaction de Sonogashira et l'octacarbonyle de dicobalt pour une réaction de benzannélation à partir de mannosides acétyléniques. Cette méthode peut être appliquée pour d'autres protéines ou lectines telles que les galectines. Finalement, le premier modèle QSAR pour la galectine-3 a été développé dans le but de concevoir une base de données fiable pour le développement de futurs antagonistes sélectifs de la galectine-3. L'étude réalisée suggère que les interactions non-covalentes telles que la lipophilie et la structure de l'inhibiteur sont des points importants pour l'obtention d'un inhibiteur sélectif de la galectine-3. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Galectine, Glycochimie, Cycloaddition, Catalyse par transfert de phase

Synthèse de 4-désoxy hexopyrannoses, C-disaccharides et C-glycosides biologiquement actifs

Les glucides constituent la classe de molécules organiques la plus abondante et ceux-ci jouent des rôles cruciaux dans divers processus biologiques. De part leur importance médicinale, la préparation des désoxy-sucres, des C-glycosides et des C-disaccharides est devenue un sujet de pointe en synthèse organique. De façon générale, cette thèse décrit une nouvelle synthèse de novo des 4-désoxy hexopyrannoses en plus de la préparation de C-glycosides biologiquement actifs. De plus, une attention particulière a été portée à la préparation de novo de 4-désoxy-C-disaccharides. Dans un premier temps, le catalyseur de Cr(III) de Jacobsen et un complexe binaphtol/titane ont été utilisés pour réaliser des hétéro-Diels-Alder énantiosélectives. Les dihydropyrannes ainsi générés ont été transformés en 4-désoxy hexopyrannoses présents dans la nature. De cette façon, un dérivé de l’acide ézoaminuroïque, un précurseur de la désosamine et de la néosidomycine, a été préparé suivant cette approche de novo. De plus, à titre comparatif, la néosidomycine a également été fabriquée selon une approche chiron, à partir du méthyl alpha-D-mannopyrannoside. Finalement, une évaluation biologique préliminaire de la néosidomycine a été effectuée sur une la concanavaline-A (Chapitre 2). Dans un deuxième temps, une allylation stéréosélective sur un aldéhyde lié via des liens C-C à une unité mannoside a permis de générer un alcool homoallylique. Cette dernière fonctionnalité a été transformée en 4-désoxy hexopyrannose de configuration D ou L. De cette façon, la préparation de pseudo 4-désoxy-C-disaccharides, de 4-désoxy-C-disaccharides et de pseudo 4-désoxy aza-C-disaccharides a facilement été réalisée. Les rapports diastéréoisomériques de la réaction d’allylation ont été déterminés en plus de la configuration absolue des nouveaux centres stéréogéniques formés. La transformation des alcools homoallyliques en pyrannes poly hydroxylés ou en lactames poly hydroxylés a été réalisée, en plus de la déprotection de certains membres de cette famille pour une évaluation biologique préliminaire sur la concanavaline-A (Chapitre 3). Finalement, la synthèse de C-glycosides biologiquement actifs a été réalisée selon deux volets: i) préparation de 3-C-mannopyrannosyl coumarines et ii) synthèse de C-galactosides, inhibiteurs de la lectine PA-IL. Pour ce faire, le couplage de Heck a été utilisé à partir d’un ester alpha,bêta-insaturé, attaché à une unité glycosidique via des liens C-C, pour générer un dérivé glycosyl cinnamate de méthyle. Cependant, lorsque le 2-iodophénol est utilisé comme partenaire de Heck, la coumarine correspondante a été isolée. Les dérivés C-galactopyrannosyl cinnamates de méthyle représentent de bons inhibiteurs monovalents de la PA-IL avec un Kd aussi bas que 37 micro M (Chapitre 4).Carbohydrates represent a large family of organic molecules that play key roles in various biological processes. Due to their medicinal importance, preparation of deoxy-sugars, C-glycosides and C-disaccharides have become an important topic in organic synthesis. Mostly, this thesis presents a new de novo synthesis of 4-deoxy hexopyranoses, along with the preparation of biologically relevant C-glycosides. Moreover, a special attention has been focussed on the de novo synthesis of 4-deoxy-C-disaccharides. Firstly, Jacobsen Cr(III) catalyst and a binaphthol/titanium complex have been used to catalyze enantioselective hetero-Diels-Alder reactions. The dihydropyran thus formed has been transformed into naturally occurring 4-deoxy hexopyranoses. Therefore, the ezoaminuroic acid core, a desosamine precursor and neosidomycin have been prepared following a de novo approach. Moreover, as a comparative study, neosidomycin has also been synthesized using a chiron approach from methyl alpha-D-mannopyranoside. Finally, a preliminary biological evaluation of neosidomycin has been applied on concanavalin-A (Chapter 2). Secondly, homoallylic alcohols have been generated from a stereoselective allylation on aldehyde linked via C-C bonds to a mannoside residue. Then, the homoallylic alcohols have been transformed into 4-deoxy hexopyranoses in various configurations (D or L). Thereby, the syntheses of pseudo 4-deoxy-C-disaccharides, 4-deoxy-C-disaccharides and pseudo 4-deoxy aza-C-disaccharides have been easily performed. Determinations of the diastereoisomeric ratio of the allylation reactions along with the absolute configuration of the newly formed chiral center have been easily achieved. Various members of this new family have been deprotected for a preliminary biological evaluation on concanavalin-A (Chapter 3). Finally, the syntheses of relevant C-glycosides have been realized regarding two aspects: i) 3-C-mannopyranosyl coumarin synthesis and ii) synthesis of C-galactosides as PA-IL inhibitors. Methyl glycosyl cinnamates have been isolated using a Heck coupling on alpha,beta-insaturated ester linked to glycosidic moieties via C-C bonds. However, when 2-iodophenol is used as a Heck partner, the corresponding coumarins have been isolated. C-Galactosyl methyl cinnamate derivatives represent good monovalent inhibitors with Kd as low as 37 micro M against PA-IL (Chapter 4)

Stereoselective synthesis of fluorinated galactopyranosides as potential molecular probes for galactophilic proteins : assessment of monofluorogalactoside–LecA interactions

The replacement of hydroxyl groups by fluorine atoms on hexopyranoside scaffolds may allow access to invaluable tools for studying various biochemical processes. As part of ongoing activities toward the preparation of fluorinated carbohydrates, a systematic investigation involving the synthesis and biological evaluation of a series of mono‐ and polyfluorinated galactopyranosides is described. Various monofluorogalactopyranosides, a trifluorinated, and a tetrafluorinated galactopyranoside have been prepared using a Chiron approach. Given the scarcity of these compounds in the literature, in addition to their synthesis, their biological profiles were evaluated. Firstly, the fluorinated compounds were investigated as antiproliferative agents using normal human and mouse cells in comparison with cancerous cells. Most of the fluorinated compounds showed no antiproliferative activity. Secondly, these carbohydrate probes were used as potential inhibitors of galactophilic lectins. The first transverse relaxation‐optimized spectroscopy (TROSY) NMR experiments were performed on these interactions, examining chemical shift perturbations of the backbone resonances of LecA, a virulence factor from Pseudomonas aeruginosa. Moreover, taking advantage of the fluorine atom, the 19F NMR resonances of the monofluorogalactopyranosides were directly monitored in the presence and absence of LecA to assess ligand binding. Lastly, these results were corroborated with the binding potencies of the monofluorinated galactopyranoside derivatives by isothermal titration calorimetry experiments. Analogues with fluorine atoms at C‐3 and C‐4 showed weaker affinities with LecA as compared to those with the fluorine atom at C‐2 or C‐6. This research has focused on the chemical synthesis of “drug‐like” low‐molecular‐weight inhibitors that circumvent drawbacks typically associated with natural oligosaccharides

Vitamin D status, cognitive decline and incident dementia : the Canadian Study of Health and Aging

Objective: Vitamin D could prevent cognitive decline because of its neuroprotective, anti-inflammatory and antioxidant properties. This study aimed to evaluate the associations of plasma 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) concentrations with global cognitive function and incident dementia, including Alzheimer’s disease (AD). Methods: The Canadian Study of Health and Aging is a 10-year cohort study of a representative sample of individuals aged 65years or older. A total of 661 subjects initially without dementia with frozen blood samples and follow-up data were included. Global cognitive function was measured using the validated Modified Mini-Mental State (3MS) examination. A consensus diagnosis of all-cause dementia and AD was made between the physician and the neuropsychologist according to published criteria. Cognitive decline for a 5-year increase in age at specific 25(OH)D concentrations was obtained using linear mixedmodels with repeated measures. Hazard ratios of incident dementia and AD were obtained using semi-parametric proportionalhazards models with age as time scale. Results: Over a mean follow-up of 5.4 years, 141 subjects developed dementia of which 100 were AD. Overall, no significant association was found between 25(OH)D and cognitive decline, dementia or AD. Higher 25(OH)D concentrations were associated with an increased risk of dementia and AD in women, but not in men. Conclusion: This study does not support a protective effect of vitamin D status on cognitive function. Further research is needed toclarify the relation by sex.Objectif : La vitamine D pourrait avoir un effet protecteur sur le déclin cognitif en raison de ses propriétés neuroprotectrices, anti-inflammatoires et antioxydantes. L’objectif de cette étude était d’évaluer les associations entre la concentration plasmatique de 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D), la fonction cognitive globale et l’incidence de la démence incluant la maladie d’Alzheimer (MA). Méthodes: L’Étude sur la santé et le vieillissement au Canada est une étude de cohorte de 10 ans réalisée dans un échantillon représentatif des Canadiens âgés de 65 ans et plus. Un total de 661 participants sans démence, pour lesquels un échantillon sanguin congelé et des données au suivi étaient disponibles, ont été inclus dans l’analyse. La fonction cognitive globale a été mesurée à l’aide d’un outil validé, le Modified Mini-Mental State(3MS) Examination. Les diagnostics de démence toutes cause set de MA ont été obtenus par consensus entre un médecin généraliste et un neuropsychologue selon des critères publiés. Le déclin cognitif pour chaque augmentation de 5 ans d’âge à des concentrations spécifiques de 25(OH)D a été mesuré à l’aide de modèles linéaires mixtes avec données répétées. Des rapports de risques de la démence et de la MA ont été obtenus à l’aide de modèles à risques proportionnels semi-paramétriques en utilisant l’âge comme échelle du temps. Résultats : En cours de suivi (moyenne : 5,4 ans), 141 individus ont développé une démence dont 100 étaient la MA. Globalement, aucune association statistiquement significative n’a été observée entre le 25(OH)D et le déclin cognitif, la démence ou la MA. Des concentrations plus élevées de 25(OH)D étaient associées à une augmentation du risque de démence et de MA chez les femmes, mais pas chez les hommes. Conclusion : Cette étude n’appuie pas l’hypothèse d’un effet protecteur de la vitamine D sur la fonction cognitive. D’autres études seraient nécessaires pour clarifier la relation selon le sexe

Diversity‐oriented synthesis of diol‐based peptidomimetics as potential HIV protease inhibitors and antitumor agents

Peptidomimetic HIV protease inhibitors are an important class of drugs used in the treatment of AIDS. The synthesis of a new type of diol-based peptidomimetics is described. Our route is flexible, uses d-glucal as an inexpensive starting material, and makes minimal use of protection/deprotection cycles. Binding affinities from molecular docking simulations suggest that these compounds are potential inhibitors of HIV protease. Moreover, the antiproliferative activities of compounds 33 a, 35 a, and 35 b on HT-29, M21, and MCF7 cancer cell lines are in the low micromolar range. The results provide a platform that could facilitate the development of medically relevant asymmetrical diol-based peptidomimetic

Inhibitory potential of chemical substitutions at bioinspired sites of ?²-d-galactopyranose on neoglycoprotein/cell surface binding of two classes of medically relevant lectins

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Évaluation d'un modèle de luminance artificielle du ciel nocturne

Simulation models play an important role in decision making and developement of new scientific theories. In view of their critical role, everyone can expect complete and relevant information about the confidence level that are associated with them. To achieve this goal, we must perform validation and verification (V&V) operations. This represents an important challenge in Earth Faculté des sciences where modelized systems are complex and open. An anthropic night-sky radiance model was studied to establish a V&V strategy that might be applied to Earth Faculté des sciences models in general. This strategy include qualification (are we modeling the right phenomenon?), verification (does implemantation respect the specifications?), and validation (does software simulate the phenomenon correctly?). Qualification and verification show the relevance of the selected governing equations and allow us to identify paths to improve software management maturity. Effects of distance and angle of view on anthropic night-sky radiance were studied in validation. Comparison of simulations and measurements show interesting similarities

Évaluation d'un modèle de luminance artificielle du ciel nocturne

Simulation models play an important role in decision making and developement of new scientific theories. In view of their critical role, everyone can expect complete and relevant information about the confidence level that are associated with them. To achieve this goal, we must perform validation and verification (V&V) operations. This represents an important challenge in Earth Faculté des sciences where modelized systems are complex and open. An anthropic night-sky radiance model was studied to establish a V&V strategy that might be applied to Earth Faculté des sciences models in general. This strategy include qualification (are we modeling the right phenomenon?), verification (does implemantation respect the specifications?), and validation (does software simulate the phenomenon correctly?). Qualification and verification show the relevance of the selected governing equations and allow us to identify paths to improve software management maturity. Effects of distance and angle of view on anthropic night-sky radiance were studied in validation. Comparison of simulations and measurements show interesting similarities