EWS-WT1 fusion isoforms establish oncogenic programs and therapeutic vulnerabilities in desmoplastic small round cell tumors.

EWS fusion oncoproteins underlie several human malignancies including Desmoplastic Small Round Cell Tumor (DSRCT), an aggressive cancer driven by EWS-WT1 fusion proteins. Here we combine chromatin occupancy and 3D profiles to identify EWS-WT1-dependent gene regulation networks and target genes. We show that EWS-WT1 is a powerful chromatin activator controlling an oncogenic gene expression program that characterizes primary tumors. Similar to wild type WT1, EWS-WT1 has two isoforms that differ in their DNA binding domain and we find that they have distinct DNA binding profiles and are both required to generate viable tumors that resemble primary DSRCT. Finally, we identify candidate EWS-WT1 target genes with potential therapeutic implications, including CCND1, whose inhibition by the clinically-approved drug Palbociclib leads to marked tumor burden decrease in DSRCT PDXs in vivo. Taken together, our studies identify gene regulation programs and therapeutic vulnerabilities in DSRCT and provide a mechanistic understanding of the complex oncogenic activity of EWS-WT1

LIN28B Underlies the Pathogenesis of a Subclass of Ewing Sarcoma

n/

EWS-FLI1 Utilizes Divergent Chromatin Remodeling Mechanisms to Directly Activate or Repress Enhancer Elements in Ewing Sarcoma

SummaryThe aberrant transcription factor EWS-FLI1 drives Ewing sarcoma, but its molecular function is not completely understood. We find that EWS-FLI1 reprograms gene regulatory circuits in Ewing sarcoma by directly inducing or repressing enhancers. At GGAA repeat elements, which lack evolutionary conservation and regulatory potential in other cell types, EWS-FLI1 multimers induce chromatin opening and create de novo enhancers that physically interact with target promoters. Conversely, EWS-FLI1 inactivates conserved enhancers containing canonical ETS motifs by displacing wild-type ETS transcription factors. These divergent chromatin-remodeling patterns repress tumor suppressors and mesenchymal lineage regulators while activating oncogenes and potential therapeutic targets, such as the kinase VRK1. Our findings demonstrate how EWS-FLI1 establishes an oncogenic regulatory program governing both tumor survival and differentiation

Functional interaction between the transcriptional repressor HIC1 and the Polycomb group proteins

HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) est un gène suppresseur de tumeursinactivé dans de nombreux cancers par hyperméthylation de son promoteur ou pardélétion chromosomique. HIC1 joue également un rôle au cours du développement.En son absence, les souris meurent autour de la naissance et présentent desdéfauts de développement observés chez l’Homme dans le Syndrôme de Miller-Dieker. La protéine HIC1 est un facteur de transcription possédant deux domainesde répression transcriptionnelle autonomes, son BTB/POZ N-terminal et sa régioncentrale, suivis de 5 doigts de zinc de type Krüppel C2H2 permettant sa fixation à uneséquence d’ADN spécifique centrée sur un motif GGCA. Au cours de ma thèse, je me suis intéréssé aux mécanismes transcriptionnels mis en place par HIC1 afin de réprimer la transcription de ses gènes cibles. Dans cecadre, nous avons étudié son interaction fonctionnelle avec les protéines de lafamille Polycomb. HIC1 interagit avec hPCL3 et PHF1, deux protéines de la famillePolycomb-like, qui favorisent alors la formation d’un complexe avec les membres duPRC2. Les Polycomb sont retrouvés sur une partie des gènes cibles cibles de HIC1et l’inhibition de HIC1 dans des fibroblastes embryonnaires entraîne la délocalisationpartielle du PRC2 sur au moins un gène cible commun ATOH1. HIC1 est donc le premier facteur de transcription chez l’Homme capable de recruter les Polycomb-like. En parallèle de ce travail, nous avons étudié les caractéristiques de l’interaction entreles deux isoformes de hPCL3 et l’histone méthyl-transférase EZH2. Dans une dernière partie, nous avons mis en évidence de nouveaux gènes cibles de HIC1 impliqués dans la migration et l’invasion des cellules mammaires, deuxmécanismes dérégulés dans les carcinomes en absence de HIC1. ADRB2 code un récepteur membranaire dont l’activation par l’adrénaline en conditions de stress est fortement impliqué dans la croissance tumorale et le processus de métastase dansles cancers du sein. En tant que gène suppresseur de tumeurs, la réexpression de HIC1 inhibe celle d’ADRB2 et impacte fortement la migration et l’invasion de cellules mammaires malignes.HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) is a tumor suppressor geneepigenetically silenced or deleted in many human cancers. HIC1 is also essential fornormal development since Hic1 deficient mice die perinatally and exhibit grossdevelopmental defects observed in human Miller-Dieker Syndrome.HIC1 encodes a transcriptional repressor with five C2H2 zinc fingers mediatingsequence-specific DNA binding and two autonomous repression domains : an NterminalBTB/POZ and a central region.In the first part of my work, we were interested in the transcription mechanismsused by HIC1 to repress its target genes. We characterized the functional interactionbetween HIC1 and Polycomb repression complexes. We demonstrated that HIC1interacts with hPCL3 and its paralog PHF1 to form a stable complex with the PRC2members. HIC1 shares some of its target genes with Polycomb. Furthermore,depletion of HIC1 leads to a partial displacement of PRC2 from the ATOH1 promoter.Thus, our results identify HIC1 as the first transcription factor able to recruit PRC2 tosome target promoters in human through its interaction with Polycomb-like proteins.In parallel to this work, we better characterized the modalities of the interactionsbetween both isoforms of hPCL3 and the Polycomb histone methyltransferase EZH2.In the last part of this work, we investigated new HIC1 target genes involved inmigration and invasion of breast carcinomas. ADRB2 encodes a membrane receptoractivated by adrenaline, which is released in vivo under stress conditions and isinvolved in tumor growth and metastasis in breast carcinomas. Agonist-mediatedstimulation of ADRB2 increases the migration and invasion of malignant breastcancer cells but the effect is abolished following re-expression of the tumorsuppressor gene HIC1

Cooperative prey-retrieving in the ant Cataglyphis floricola: An unusual short-distance recruitment

Cataglyphis ants are mostly scavengers adapted to forage individually in arid environments. Although they are widely thought to have lost the capacity of recruitment, we provide evidence that C. floricola foragers that find a large prey near their nest are able to solicit the help of nestmates to carry it cooperatively. After discovering a non-transportable prey, these ants readily return to their nest and stimulate the exit of several recruits. This rudimentary form of recruitment, which is absent in the sympatric species C. rosenhaueri, is only employed when the prey is sufficiently close to the nest entrance (<1 m) and does not allow the food location to be communicated. Instead, C. floricola recruits search for the prey in all directions until they discover it and transport it cooperatively to their nest. © Birkhäuser Verlag, Basel/Switzerland 2009.Peer Reviewe

Caractérisation de l'interaction fonctionnelle entre le produit du gène suppresseur de tumeurs HIC1 et les protéines de la famille Polycomb

HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) est un gène suppresseur de tumeursinactivé dans de nombreux cancers par hyperméthylation de son promoteur ou pardélétion chromosomique. HIC1 joue également un rôle au cours du développement.En son absence, les souris meurent autour de la naissance et présentent desdéfauts de développement observés chez l Homme dans le Syndrôme de Miller-Dieker. La protéine HIC1 est un facteur de transcription possédant deux domainesde répression transcriptionnelle autonomes, son BTB/POZ N-terminal et sa régioncentrale, suivis de 5 doigts de zinc de type Krüppel C2H2 permettant sa fixation à uneséquence d ADN spécifique centrée sur un motif GGCA. Au cours de ma thèse, je me suis intéréssé aux mécanismes transcriptionnels mis en place par HIC1 afin de réprimer la transcription de ses gènes cibles. Dans cecadre, nous avons étudié son interaction fonctionnelle avec les protéines de lafamille Polycomb. HIC1 interagit avec hPCL3 et PHF1, deux protéines de la famillePolycomb-like, qui favorisent alors la formation d un complexe avec les membres duPRC2.Les Polycomb sont retrouvés sur une partie des gènes cibles cibles de HIC1et l inhibition de HIC1 dans des fibroblastes embryonnaires entraîne la délocalisationpartielle du PRC2 sur au moins un gène cible commun ATOH1. HIC1 est donc le premier facteur de transcription chez l Homme capable de recruter les Polycomb-like. En parallèle de ce travail, nous avons étudié les caractéristiques de l interaction entreles deux isoformes de hPCL3 et l histone méthyl-transférase EZH2. Dans une dernière partie, nous avons mis en évidence de nouveaux gènes cibles de HIC1 impliqués dans la migration et l invasion des cellules mammaires, deuxmécanismes dérégulés dans les carcinomes en absence de HIC1. ADRB2 code un récepteur membranaire dont l activation par l adrénaline en conditions de stress est fortement impliqué dans la croissance tumorale et le processus de métastase dansles cancers du sein. En tant que gène suppresseur de tumeurs, la réexpression de HIC1 inhibe celle d ADRB2 et impacte fortement la migration et l invasion de cellules mammaires malignes.LILLE1-Bib. Electronique (590099901) / SudocSudocFranceF

HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) epigenetic silencing in tumors

HIC1 (Hypermethylated In Cancer 1), as it name implied, was originally isolated as a new candidate tumor suppressor gene located at 17p13.3 because it resides in a CpG island that is hypermethylated in many types of human cancers. HIC1 encodes a transcription factor associating an N-terminal BTB/POZ domain to five C-terminal Krüppel-like C(2)H(2) zinc finger motifs. In this review, we will begin by providing an overview of the current knowledge on HIC1 function, mainly gained from in vitro studies, as a sequence-specific transcriptional repressor interacting with a still growing range of HDAC-dependent and HDAC-independent corepressor complexes. We will then summarize the studies that have demonstrated frequent hypermethylation changes or losses of heterozygosity of the HIC1 locus in human cancers. Next, we will review animal models which have firmly established HIC1 as a bona fide tumor suppressor gene epigenetically silenced and functionally cooperating notably with p53 within a complex HIC1-p53-SIRT1 regulatory loop. Finally, we will discuss how this epigenetic inactivation of HIC1 might “addict” cancer cells to altered survival and signaling pathways or to lineage-specific transcription factors during the early stages of tumorigenesis