Gender-Specific Neuroimmunoendocrine Response to Treadmill Exercise in 3xTg-AD Mice

The 3xTg-AD mouse develops a progressive Alzheimer's disease- (AD-) like brain pathology that causes cognitive- and neuropsychiatric-like symptoms of dementia. Since its neuroimmunoendocrine axis is likewise impaired, this mouse is also useful for modelling complex age-related neurodegeneration. This study analyzed behavioral, physiological, neurochemical, pathological and immunoendocrine alterations in male and female 3xTg-AD mice and assayed the effects of a short therapy of forced physical exercise at the moderate pathology stage of 6 months of age. Gender effects were observed in most AD-related pathology and dysfunctions. Five weeks of treadmill training produced beneficial effects, such as the reduction of brain oxidative stress and GABA-A receptor dysfunction in males and improvement of sensorimotor function in females. In both sexes, exercise decreased the brain amyloid β 42/40 ratio levels. The results highlight the importance of analyzing experimental therapies in both mouse model genders in order to improve our understanding of the disease and develop more appropriate therapies

Physical exercise neuroprotects ovariectomized 3xTg-AD mice through BDNF mechanisms

Postmenopausal women may be more vulnerable to cognitive loss and Alzheimer's disease (AD) than premenopausal women because of their deficiency in estrogens, in addition to their usually older age. Aerobic physical exercise has been proposed as a therapeutic approach for maintaining health and well-being in postmenopausal women, and for improving brain health and plasticity in populations at high risk for AD. To study the neuroprotective mechanisms of physical exercise in a postmenopausal animal model, we submitted previously ovariectomized, six-month old non-transgenic and 3xTg-AD mice to three months of voluntary exercise in a running wheel. At nine months of age, we observed lower grip strength and some exacerbation of the behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD)-like involving active exploratory activities. A similar major cognitive impairment was observed of ovariectomized 3xTg-AD mice in comparison with sham-operated 3xTg-AD mice. A reduction of bodily fitness and lack of retention of memory were observed in the ovariectomized non-transgenic mice. Physical exercise protected against all deleterious behaviors and normalized learning and memory. It also protected against body frailty, as expected. Analyses of hippocampal key markers of antioxidant and neuroplasticity signaling pathways, showed that ovariectomy impairs the activation of CREB through physical exercise. Furthermore, molecular and behavioral correlates suggested a central role of BDNF in the neuroprotection mediated by physical exercise therapy against apathy and memory loss induced by ovariectomy and the AD-genotype. © 2014 Elsevier Ltd.This study was supported by grants: SAF2009-13093-C02-02, SAF2010-19498, SAF2012-39852-C02-02 and CSD2010-00045 from the Spanish MINECO; 2009/SGR/214 from the Generalitat and 062931 from the Fundació La Marató de TV3, of Catalonia; and 35NEURO GentxGent. Yoelvis García-Mesa acknowledges support received from the Fundació La Marató de TV3Peer Reviewe

!Cuba! river water chemistry reveals rapid chemical weathering, the echo of uplift, and the promise of more sustainable agriculture

For the first time in more than half a century, a joint Cuban/American science team has worked together to quantify the impacts of chemical weathering and sustainable agriculture on river water quality in Cuba - the largest and most populous Caribbean island. Such data are critical as the world strives to meet sustainable development goals and for understanding rates of landscape change in the tropics, an understudied region. To characterize the landscape, we collected and analyzed water samples from 25 rivers in central Cuba where upstream land use varies from forested to agricultural. Cuban river waters bear the fingerprint of the diverse rock types underlying the island, and many carry exceptionally high dissolved loads. Chemical denudation rates are mostly among the top 25% globally and are similar to those measured in other Caribbean islands. High rates of solute export and the distinct composition of the waters in specific basins suggest flow paths that bring river source waters into contact with fresh, weatherable rock - unusual in a warm, wet, tropical climate where weathering should extend deep below the surface. Tectonically driven uplift likely maintains the supply of weatherable material, leading to channel incision and, thus, to the exposure of bedrock in many river channels. Despite centuries of agriculture, the impact on these rivers\u27 biogeochemistry is limited. Although river water in many central Cuban rivers has high levels of E. coli bacteria, likely sourced from livestock, concentrations of dissolved nitrogen are far lower than other areas where intensive agriculture is practiced, such as the Mississippi River Basin. This suggests the benefits of Cuba\u27s shift to conservation agriculture after 1990 and provides a model for more sustainable agriculture worldwide

El ejercicio físico voluntario como terapia para la enfermedad de Alzheimer: Estudio en ratones tripletransgénicos 3xTg-AD

Peer Reviewe

El ejercicio físico voluntario como terapia para la enfermedad de Alzheimer: Estudio en ratones tripletransgénicos 3xTg-AD

[spa] La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa, progresiva y compleja que fue descrita por primera vez hace más de 100 años. Está considerada dentro del grupo de las demencias, siendo de estas la más frecuente (López-Pousa et al., 1999). Clínicamente la enfermedad se presenta con la pérdida progresiva de la memoria de corto alcance y a medida que avanza se produce la pérdida de la memoria de larga duración y el pensamiento abstracto. En la etapa más tardía de la enfermedad los pacientes se vuelven confusos y pierden la orientación del lugar y del tiempo. Estas manifestaciones clínicas son el resultado de una serie de cambios moleculares que se producen en el cerebro del paciente, relacionados con varias alteraciones histopatológicas que incluyen dos lesiones principales, las placas seniles extraneuronales y los ovillos neurofibrilares (ONF) (Selkoe, 2001). Se produce una degeneración de las neuronas involucradas en los procesos de la memoria, que incluye la muerte selectiva de algunas células nerviosas, la pérdida de sinapsis y la disminución en los niveles de determinados neurotransmisores (DeKosky and Scheff, 1990; Scheff et al., 1991; Masliah et al., 2001).En el estudio patológico de los cerebros de los pacientes de la EA podemos observar un tamaño medio más pequeño que el de las personas sanas, atrofia cortical simétrica con afectación de todos los lóbulos, atrofia del lóbulo temporal medio y afectación de las áreas de asociación con respecto a las áreas motoras y sensoriales (Hof et al., 1990). Las estructuras subcorticales se hallan normalmente conservadas, excepto la amígdala que se encuentra gravemente afectada.Desde el descubrimiento de la EA y hasta nuestros días muchos han sido las investigaciones realizadas con el objetivo de comprender el proceso de esta enfermedad; así como en la búsqueda de un tratamiento efectivo para cortar el curso de la misma. Si bien es cierto que mucho se ha avanzado en la comprensión bioquímica, molecular y clínica de la EA, mejorando en un alto grado la calidad de vida de los pacientes, no se ha podido encontrar un tratamiento que sea lo suficientemente efectivo para parar el avance progresivo de esta patología.En los últimos años ha tomado fuerza el tratamiento de la enfermedad mediante técnicas de intervención conductual que pueden afectar beneficiosamente la salud cerebral y general del organismo, como el ejercicio físico (EF) y el enriquecimiento ambiental. Para empezar, diversos estudios en modelos animales revelan las ventajas del EF sobre la salud y la función cerebral, muestran los efectos beneficiosos del inicio temprano de acceso a corto o largo plazo a una rueda de actividad, reduciendo el desarrollo de déficit cognoscitivos. Además, el EF también puede actuar sobre las afectaciones conductuales que afectan al enfermo de Alzheimer, como la ansiedad, la emotividad y los aspectos motoresPor lo que respecta al enriquecimiento ambiental, se trata en incrementar la estimulación y proporcionar oportunidades más ricas y variadas de interacción con el entorno social y físico del paciente. En este estudio hemos utilizado el tratamiento de EF y el tratamiento con melatonina, un potente antioxidante, teniendo a la vista una serie de objetivos marcados de antemano, y que podríamos clasificar en un Objetivo General y seis Objetivos Específicos, detallados a continuación:A) OBJETIVO GENERAL:Determinar el valor preventivo y/o terapéutico del ejercicio físico voluntario en la enfermedad de Alzheimer, mediante su aplicación en el modelo de ratón tripletransgénico 3xTg-AD.B) OBJETIVOS ESPECÍFICOS:1- Caracterizar las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.2- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.3- Determinar el estado de estrés oxidativo cerebral del ratón 3xTg-AD y el efecto del ejercicio físico voluntario sobre éste.4- Determinar el valor terapéutico de la melatonina así como su combinación con el ejercicio físico en etapas avanzadas de la enfermedad en el ratón macho 3xTg-AD.5- Determinar variaciones de proteínas neuronales relacionadas con los mecanismos cognitivos en la enfermedad de Alzheimer y con el ejercicio físico en el ratón 3xTg-AD.6- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen por el déficit de las hormonas femeninas en el ratón hembra 3xTg-AD

El ejercício físico voluntario como terapia para la enfermedad de Alzheimer: Estudio en ratones tripletransgénicos 3xTg-AD

Tesis doctoral presentada por Yoelvis García Mesa para optar al grado de Doctor por la Universidad de Barcelona.-- Tesis realizada en el Departamento de Isquemia Cerebral y Neurodegeneración del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB, CSIC-IDIBAPS).La enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neurodegenerativo que produce la pérdida progresiva de la memoria y afectaciones conductuales severas. Hay estudios recientes que sugieren que el estilo de vida puede afectar en el comienzo y en la progresión de la enfermedad y que el ejercicio físico (EF) puede ser una terapia suficiente para inhibir el curso normal de la misma. En este trabajo nos propusimos determinar el valor preventivo o terapéutico del EF voluntario en la EA, mediante su aplicación en diferentes etapas de la vida del modelo de ratón 3xTg-AD de ambos sexos. Determinar su valor terapéutico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en ratones 3xTg-AD hembras ovariectomizadas. Determinar el valor terapéutico de un tratamiento crónico con melatonina como antioxidante y la combinación de esta con el EF, en machos de este modelo animal. Para ello se realizó la evaluación del efecto de estas terapias sobre la función sensorial-motora, los patrones conductuales y cognitivos, el estrés oxidativo cerebral y sobre las proteínas neuronales relacionadas con los mecanismos cognitivos en la EA. El EF produjo no sólo mejoras a nivel cognitivo, sino también de los patrones conductuales, como la ansiedad o la exploración, de la función sensorial-motora, de los patrones relacionados con el estrés oxidativo cerebral y de la expresión de algunas proteínas implicadas en la función cognitiva y la plasticidad sináptica. La melatonina demostró tener un gran valor terapéutico ya que mejoró la función sensorial-motora, la función inmuno-endocrina, los niveles cognitivos y actuó como un potente antioxidante. Su combinación con del EF resultó ser un tratamiento adecuado pero no sinérgico. Las afectaciones relacionadas con la carencia de hormonas femeninas debido a la ovariectomía fueron recuperadas después del EF. Estos resultados demuestran que el EF puede ser una terapia beneficiosa aplicada en edades tempranas o avanzadas de la EA, solo o combinado con melatonina, aunque ha sido evidente que el tratamiento crónico es el más adecuado para obtener los mejores resultados. Además, el EF podría ser una terapia complementaria a emplear en pacientes con diagnóstico de la EA y para mejorar la calidad de vida de las mujeres de edad avanzada, con alteraciones cognitivas y no cognitivas derivadas de la disminución de estrógenos.Este trabajo se ha realizado dentro del proyecto del Instituto de Salud Carlos III "Red temática de investigación cooperativa en envejecimiento y fragilidad" (RETICEF) (RD06/0013/1004) y del proyecto "Counteracting Alzheimer's disease progression: Effects of early-environmental treatments on the triple-transgenic 3xTgAD mice" (subproyecto 2) (062931), financiado por la Fundación La MArató de TV3.Peer reviewe

Melatonin plus physical exercise are highly neuroprotective in the 3xTg-AD mouse

El pdf del artículo es la versión post-print.-- et al.Alzheimer's disease (AD) is a devastating age-related neurodegenerative disease with no specific treatment at present. Several healthy lifestyle options and over-the-counter drugs that it has been suggested delay the onset of the disease are in an experimental phase, but it is unclear whether they will have any therapeutic value against AD. We assayed physical exercise and melatonin in 3xTg-AD male mice aged from 6 to 12 months, therefore from moderate to advanced phases of AD pathology. Analysis of behavior and brain tissue at termination showed differential patterns of neuroprotection for the 2 treatments. Both treatments decreased soluble amyloid β oligomers, whereas only melatonin decreased hyperphosphorylated tau. Melatonin was effective against the immunosenescence that 3xTg-AD mice present. Voluntary physical exercise protected against behavioral and psychological symptoms of dementia such as anxiety, a lack of exploration, and emotionality. Both treatments protected against cognitive impairment, brain oxidative stress, and a decrease in mitochondrial DNA (mtDNA). Interestingly, only the combined treatment of physical exercise plus melatonin was effective against the decrease of mitochondrial complexes. Therefore, melatonin plus physical exercise may exert complementary, additive, or even synergistic effects against a range of disturbances present in AD. © 2012 Elsevier Inc.This study was supported by grants SAF2009-13093-C02-02 from the Spanish Ministerio de Ciencia e Innovación (MCINN), RD 06/0013/0003, RD06/0013/0008, RD06/0013/1004 from Instituto de Salud Carlos III, Spain; 062930 and 062931 from the Fundació La Marató de TV3 and 2009/SGR/214 from the Generalitat, Catalonia. Yoelvis García-Mesa acknowledges support from the Fundació La Marató de TV3.Peer Reviewe

Lenti-GDNF Gene Therapy Protects Against Alzheimer's Disease-Like Neuropathology in 3xTg-AD Mice and MC65 Cells

Susana Revilla et al.© 2014 John Wiley & Sons Ltd. Summary: Aims: Glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) is emerging as a potent neurotrophic factor with therapeutic potential against a range of neurodegenerative conditions including Alzheimer's disease (AD). We assayed the effects of GDNF treatment in AD experimental models through gene-therapy procedures. Methods: Recombinant lentiviral vectors were used to overexpress GDNF gene in hippocampal astrocytes of 3xTg-AD mice in vivo, and also in the MC65 human neuroblastoma that conditionally overexpresses the 99-residue carboxyl-terminal (C99) fragment of the amyloid precursor protein. Results: After 6 months of overexpressing GDNF, 10-month-old 3xTg-AD mice showed preserved learning and memory, while their counterparts transduced with a green fluorescent protein vector showed cognitive loss. GDNF therapy did not significantly reduce amyloid and tau pathology, but rather, induced a potent upregulation of brain-derived neurotrophic factor that may act in concert with GDNF to protect neurons from atrophy and degeneration. MC65 cells overexpressing GDNF showed an abolishment of oxidative stress and cell death that was at least partially mediated by a reduced presence of intracellular C99 and derived amyloid β oligomers. Conclusions: GDNF induced neuroprotection in the AD experimental models used. Lentiviral vectors engineered to overexpress GDNF showed to be safe and effective, both as a potential gene therapy and as a tool to uncover the mechanisms of GDNF neuroprotection, including cross talk between astrocytes and neurons in the injured brain.Spanish MINECO. Grant Numbers: SAF2009-13093, SAF2012-39852, CSD2010-45; Generalitat. Grant Number: 2009/SGR/214; Fundació La Marató de TV3. Grant Number: 062931; European Regional Development Fund (ERDF)Peer Reviewe

Physical exercise protects against alzheimer's disease in 3xTg-AD mice

Physical exercise is considered to exert a positive neurophysiological effect that helps to maintain normal brain activity in the elderly. Expectations that it could help to fight Alzheimer's disease (AD) were recently raised. This study analyzed the effects of different patterns of physical exercise on the 3xTg-AD mouse. Male and female 3xTg-AD mice at an early pathological stage (4-month-old) have had free access to a running wheel for 1 month, whereas mice at a moderate pathological stage(7-month-old) have had access either during 1 or 6 months. The non-transgenic mouse strain was used as a control. Parallel animal groups were housed in conventional conditions. Cognitive loss and behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD)-like behaviors were present in the 3xTg-AD mice along with alteration in synaptic function and ong-term potentiation impairment in vivo. Brain tissue showed AD-pathology and oxidative-related changes. Disturbances were more severe at the older age tested. Oxidative stress was higher in males but other changes were similar or higher in females. Exercise treatment ameliorated cognitive deterioration and BPSD-like behaviors such as anxiety and the startle response. Synaptic changes were partially protected by exercise. Oxidative stress was reduced. The best neuroprotection was generally obtained after 6 months of exercise in 7-month-old 3xTg-AD mice. Improved sensorimotor function and brain tissue antioxidant defence were induced in both 3xTg-AD and NonTg mice. Therefore, the benefits of aerobic physical exercise on synapse, redox homeostasis, and general brain function demonstrated in the 3xTg-AD mouse further support the value of this healthy life-style against neurodegeneration.This study was supported by grants SAF2006- 13092-C02-02 and SAF2009-13093-C02-02 from the Spanish Ministerio de Ciencia e Innovación (MCINN), RD06/0013/0003, RD06/0013/1004 RD06/0013/1015 and DPS2008/0692 from Instituto de Salud Carlos III, Spain, and 2009/SGR/214 from the Generalitat and 062930 and 062931 from the Fundació La Marató de TV3, Catalonia. Yoelvis García-Mesa acknowledges support from the Fundació La Marató de TV3; Susana Revilla acknowledges support from FPU, MCINN.Peer reviewe