Mathematical Genesis of the Spatio-Temporal Covariance Functions

Obtaining new and flexible classes of nonseparable spatio-temporal covariances have resulted in a key point of research in the last years within the context of spatiotemporal Geostatistics. Approach: In general, the literature has focused on the problem of full symmetry and the problem of anisotropy has been overcome. Results: By exploring mathematical properties of positive definite functions and their close connection to covariance functions we are able to develop new spatio-temporal covariance models taking into account the problem of spatial anisotropy. Conclusion/Recommendations: The resulting structures are proved to have certain interesting mathematical properties, together with a considerable applicability.Spatial anisotropy, bernstein and complete monotone functions, spatio-temporal geostatistics, positive definite functions, space-time modeling, spatio-temporal data

El aprendizaje de las posturas básicas en el Taekwondo. Estrategia didáctica para su enseñanza

The objective of this research is to develop a didactic strategy for teaching basic postures in Taekwondo to 1st year economics students at Syracuse University in New York State. During the investigation, shortcomings were detected in said process that support the procedures to establish the strategy. The research uses scientific methods such as analysis and synthesis, logical history, interviews, document analysis, structural functional system that allowed the construction of the proposed didactic strategy; with the characterization of the sample, he provided approaches with didactic indicators based on the methodological foundations of the process of teaching the sport that was the subject of study.La presente investigación tiene como objetivo la elaboración de una Estrategia didáctica para la enseñanza de las posturas básicas en el Taekwondo de los estudiantes del 1er año de Economía de la Universidad de Syracuse en el Estado de New York. Durante la investigación fueron detectadas insuficiencias en dicho proceso que sustentan los procederes para establecer la estrategia. En la investigación se utilizan los métodos científicos como análisis y síntesis, el histórico lógico, entrevistas, análisis de documentos, sistémico funcional estructural que permitieron la construcción de la estrategia didáctica propuesta; con la caracterización de la muestra aportó enfoques con indicadores didácticos sustentados en los fundamentos metodológicos del proceso de la enseñanza del deporte motivo de estudio

Discovery and characterizatopn of small molecular weight metallocarboxypeptidase inhibitors

Descripció del recurs: el 02 de novembre de 2010Las hidrolasas son enzimas que catalizan la ruptura del enlace amida o peptódico, y por lo tanto son denominadas también proteasas o peptidasas. Las proteasas constituyen cerca del 2 % del genoma humano, lo que representa unos 600 productos génicos. De acuerdo con el residuo catalóticamente activo, existen seis grandes grupos de peptidasas. En este trabajo nos centraremos en la familia M14 de peptidasas, también denominadas metalocarboxipeptidasas (CPs) debido a que su actividad catalótica reside en el ion zinc presente en el sitio activo de la enzima. En el genoma humano, se han identificado al menos 26 genes que codifican carboxipeptidasas. Las peptidasas de la familia M14 que actúan en el tracto gastrointestinal son las principales metaloproteasas responsables de la obtención de aminoácidos libres de la proteína de la dieta. En otros compartimientos corporales, las CPs pueden llevar a cabo tareas especializadas y altamente reguladas como ser la maduración de neuropéptidos, citokinas y hormonas peptódicas. En algunos casos, una actividad catalótica fuera de control puede conducir a enfermedades. Cada vez existe una mayor evidencia experimental que demuestra la actividad carboxipeptidasa en procesos como la pancreatitis aguda, la diabetes, la inflamación, la fibrinólisis y el cáncer. A pesar de ciertos avances en algunos aspectos, la actividad específica de las CPs es pobremente conocida. Además, las carboxipeptidasas son blancos terapéuticos interesantes para el desarrollo de fármacos, y por lo tanto se ha decidido emplear una aproximación multi-disciplinaria para la identificación y caracterización de nuevas moléculas de bajo peso molecular capaces de interferir la actividad carboxipeptidasa. Así, en este trabajo se han combinado modernas herramientas computacionales, screening in vitro, modelado molecular y cristalografía de rayos X con el fin de obtener nuevas entidades quφmicas como base para el desarrollo de fármacos. Con base en herramientas computacionales, aplicando el método de Optimal Docking Areaö, se han caracterizado sitios de unión proteína-proteína y proteína-ligando en la superficie de las peptidasas de la familia M14. A partir de aquí, se identificó una nueva clase de compuestos químicos capaces de explotar las diferencias existentes entre enzimas de la familia por unión a regiones hidrofóbicas. Otros inhibidores fueron identificados mediante un screening in silico de grandes colecciones de compuestos. Ensayos in vitro demostraron que los compuestos líderes inhibieron de manera potente a las carboxipeptidasas blanco con otras características interesantes como la posibilidad de coordinación del ion zinc catalítico por intermedio de un anillo oxadiazol. A través de una colaboración con el Departamento de Química Orgánica se obtuvieron y caracterizaron nuevos compuestos químicos con conectividades atómicas novedosas que, inesperadamente, demostraron ser potentes inhibidores de carboxipeptidasas. Una clase adicional de molécula de bajo peso molecular caracterizada corresponde a inhibidores que se unen covalentemente al enzima blanco. En este caso, se logró obtener la estructura tridimensional del complejo a resolución atómica mediante cristalografφa de rayos X, lo que ha permitido el dise±o basado en la estructura de una nueva generación de compuestos. Basados en otros datos de cristalografía de rayos X y análisis computacional, se ha revisado y ampliado el mecanismo de acción catalítica de las peptidasas de la familia M14 a partir de una nueva forma cristalina de CPB a alta resolución. En conjunto, nuestro trabajo ha permitido la obtención de nuevas moléculas líderes de bajo peso molecular que podrían servir como base para futuros desarrollos en el diseño de fármacos y agentes de diagnóstico o imaginería dirigidos a metalocarboxipeptidasas fisiológicamente activas.Hydrolases are enzymes catalyzing the breakdown of the amide or peptide bond, and are therefore called proteases or peptidases as well. In the human genome, proteases made up about 2% of the genome, or about 600 gene products. There are six major groups of peptidases according to the catalytic residue. In our work we focused on the M14 family of peptidases, also called metallocarboxypeptidases (CPs) because of their catalytic activity hinges on the zinc ion present in the active site of the enzyme. In the human genome there are identified at least 26 genes encoding for CPs. M14 peptidases in the gastrointestinal tract are the main metalloproteases responsible of the liberation of free aminoacids from the protein content of the diet. In other compartments of the body, CPs may perform specialized and tightly controlled tasks such as neuropeptide, cytokine and hormone maturation. In some instances an imbalance in their activity leads to disease states in man. Increasing evidence shows carboxypeptidase involvement in acute pancreatitis, diabetes, inflammation, fibrinolysis and cancer. Although some aspects have become clearer, much of their activity remain poorly understood. Besides, carboxypeptidases are interesting targets for drug development, and therefore we pursued a multidisciplinary approach to identify and characterize novel small molecular weight compounds able to interfere carboxypeptidase activity. In this work we combined modern computational tools, in vitro screening, molecular modelling and X-ray crystallography to obtain new chemical entities useful as scaffolds for drug design. Based on a bioinformatics tools, the Optimal Docking Area method, we identified protein-protein and protein-ligand binding sites over the surface of M14 peptidases. This knowledge was employed to find out a new class of small molecular weight inhibitors which exploit the differential binding provided by hydrophobic patches. A further class of inhibitors was identified from in silico screening of collections of compounds. In vitro analysis revealed that the leads were potent inhibitors against the target proteases with interesting features like an oxadiazole zinc-chelating moiety. Compounds obtained from the Organic Chemistry Department were also screened, and unexpectedly, afforded some good inhibitors with unprecedented atomic bonding. One further class involved inhibitors that attach covalently to the target enzyme. In this case the structure of the complex obtained at high resolution by X-ray crystallography allowed the structure-guided design of new generation of compounds. The catalytic mechanism of M14 peptidases was also revisited based on our crystallographic and computational analysis of a new CPB crystal form at high resolution. Overall, our study provided new lead small molecular weight inhibitors which can be the foundation for further developments in the design of drugs and bioimaging or diagnostic agents targeted to physiologically-relevant metallocarboxypeptidases

Functional disorders in non-culprit coronary arteries and their implications in patients with acute myocardial infarction

Approximately 30-50% of patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction have multivessel disease. The physiology of the non-culprit artery (NCA) is complex and represents a challenge to physicians as, while these plaques are presumably stable, clinical data show that they frequently lead to major adverse cardiovascular events. In addition the presence of microvascular and endothelial dysfunction may have prognostic implications and interfere with current physiological indices for stenosis severity assessment. In this review we aim to summarize current methods to study the microcirculation, discuss the evidence available regarding the endothelium and the microvascular compartment of the NCA; the best strategies to perform a complete revascularization based on proven ischemia; real limitations associated to hyperemic stenosis indices; and the potential role of novel resting-indices in this specific acute context

Nuevas recomendaciones sociolaborales europeas para la reforma: más tensión entre la lógica economicista y las razones sociales

1. En el marco de la gobernanza económica europea, se han emitido por parte del Consejo de la Unión Europea, el 23 de mayo de 2018, las CSR's (Country Specific Recomendations) para España, a través de la Recomendación del Consejo, relativa al Programa Nacional de Reformas de 2018 de España y por la que se emite un dictamen del Consejo sobre el Programa de Estabilidad de 2018, COM(2018) 408/3. Dentro del «semestre europeo» se evalúan anualmente los programas nacionales de reformas que los Estados de la Unión Europea remiten a la Comisión, con base en dicha evaluación el Consejo emite una serie de recomendaciones específicas que afectan a las principales áreas de la política económica y social. La Comisión, sobre la base del Reglamento (UE) número 1176/2011, adoptó el Informe sobre el Mecanismo de Alerta, en el que se señalaba a España como uno de los Estados miembros que sería objeto de un examen exhaustivo, que se plasmó en el correspondiente documento de trabajo de los servicios de la Comisión (Comisión Europea: Informe sobre España 2018, con un examen exhaustivo en lo que respecta a la prevención y la corrección de los desequilibrios macroeconómicos, Bruselas, 7.3.2018 SWD(2018) 207 final)

Possunt quia posse videntur: nuevo paquete de medidas «urgentes» para la protección social del trabajador autónomo

1. El Real Decreto-Ley 28/2018, de 28 de diciembre, para la revalorización de las pensiones públicas y otras medidas urgentes en materia social, laboral y de empleo, aborda, como cuestión urgente y prioritaria, la revalorización de las pensiones y otras prestaciones públicas en el año 2019 de acuerdo con el índice de precios de consumo (IPC) previsto, pero, entre otras, también contiene un importante conjunto de medidas atinentes al estatus jurídico socioprotector de los trabajadores autónomos, a cuya primera aproximación –y con carácter selectivo– se dedica este editorial. [...