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Estudio de la heterogeneidad fenot铆pica del sarcoma de Ewing en xenotrasplantes
Los Tumores de la Familia del Sarcoma de Ewing (TFSE) son neoplasias malignas de hueso y de partes blandas, poco frecuentes (entre el 6-8% de los tumores malignos primarios de hueso) y que afectan principalmente a pacientes en edad de crecimiento, adolescentes y adultos j贸venes (1, 2). El t茅rmino engloba a tres tumores que durante a帽os han sido considerados por separado por su morfolog铆a caracter铆stica, pero que forman un espectro morfol贸gico, de biolog铆a e histog茅nesis comunes (3). Dichos tumores son los Sarcomas de Ewing cl谩sicos, los at铆picos y los tumores neuroectod茅rmicos primitivos perif茅ricos (PNET).
Desde el punto de vista morfol贸gico son neoplasias constituidas por c茅lulas peque帽as, redondas y azules, de n煤cleos densos y escaso citoplasma, pudiendo ser 茅ste eosin贸filo o claro, debido a la presencia de gluc贸geno PAS+. Ocasionalmente muestra rosetas neuroectod茅rmicas o variantes morfol贸gicas at铆picas, con c茅lulas de mayor tama帽o, desmoplasia, patr贸n hemangioperic铆tico, etc.
La caracter铆stica gen茅tica del SE es la translocaci贸n rec铆proca t (11; 22) (q24; q12), resultando en la fusi贸n de los genes EWSR1 y FLI1, identificados en el 90% de los casos (8). La segunda anomal铆a molecular m谩s com煤n es la t (21; 22) (q22; q12), que fusiona los genes EWSR1 y ERG presente en el 5% de los casos (9). Solo un peque帽o porcentaje de SE muestra fusiones de EWSR1 con otros miembros de la familia de factores de transcripci贸n (ETS), como ETV1 (7p22) (10), E1A-F (17q21) (11) y FEV (2q35 - 36) (12).
El diagn贸stico de los TFSE es en ocasiones complicado, por tanto, para su diagn贸stico, no s贸lo una morfolog铆a caracter铆stica sino un panel amplio de marcadores inmunohistoqu铆micos y estudio molecular. En la actualidad no existe un anticuerpo espec铆fico de SE aunque se han postulado como los m谩s caracter铆sticos: CD99, CAV-1, FLI1, HNK1 y ERG (el subtipo c-terminal) (27)
Existen numerosas v铆as de se帽alizaci贸n alteradas en el sarcoma de Ewing, por un lado la p茅rdida de factores que inhiben la proliferaci贸n por distintas v铆as (por ejemplo CDKN2A (p16) y TP53) y por otro, la sobreexpresi贸n de receptores de membrana, con funci贸n tirosinquinasa, que dan lugar a la proliferaci贸n descontrolada de estos sarcomas (principalmente cKIT e IGF1R) (54). Conocer estas v铆as de se帽alizaci贸n resulta clave para avanzar en el tratamiento de estas neoplasias.
Para ello se propone estudiar factores reguladores tanto de la apoptosis, como de la proliferaci贸n, en una serie de SE, generando xenotrasplantes derivados de pacientes. A la vez que validamos una experiencia in vivo y estudiamos la biolog铆a de estos tumores en esta plataforma animal experimental.
Las principales mol茅culas implicadas en el mecanismo de anti-apoptosis en los TFSE son BCL2, caspasa 8 y el receptor del factor de crecimiento insul铆nico 1 (IGF1R).
Asimismo estudiaremos mol茅culas que permitan al SE interactuar con el mes茅nquima circundante y avanzar; hemos seleccionado Ezrina, por estar relacionada con las met谩stasis y un pron贸stico desfavorable en sarcomas de alto grado, como osteosarcomas, los sarcomas de Ewing metast谩sicos y los sarcomas indiferenciados de alto grado (67). As铆 como SIRT1 o sirtuina1, cuya expresi贸n nuclear en los TFSE, se ha observado en aquellos casos metast谩sicos de inicio y en las met谩stasis con respecto a sus tumores originales (78).
SIRT1 interviene junto con LSD1 en el control de la expresi贸n de determinados genes entre ellos HEY, participando en la inactivaci贸n de p53. (78). Su inactivaci贸n ofrece, por tanto opciones terap茅uticas en esos tumores (79) dado que se han identificado inhibidores de LSD1 (HCI-2509), permitiendo modificar todos los perfiles transcripcionales promovidos por EWSR1-FLI y EWSR1-ERG y retrasar significativamente la tumorig茅nesis in vivo (84).
La v铆a de se帽alizaci贸n IGF1-R/PI3K/AKT/mTOR es una de las principales en el SE, que regula m煤ltiples funciones celulares manteniendo la proliferaci贸n celular, previniendo la apoptosis y aumentando la angiog茅nesis (85). Adem谩s, la producci贸n de IGF1 por el estroma ha sido relacionada con la interacci贸n de las c茅lulas tumorales con el ambiente, aumentando su capacidad de invasi贸n y met谩stasis.
El bloqueo de esta v铆a de se帽ales ha ampliado el abanico de opciones terap茅uticas en el SE (86-89). Pueden ser estudiadas por inmunohistoqu铆mica (85) lo que ha permitido determinar su valor pron贸stico.
ERBB4 es un receptor de membrana de la familia de los receptores del factor de crecimiento epid茅rmico (EGFR), cuya sobreexpresi贸n de ERBB4 favorece la invasi贸n y el crecimiento y su bloqueo, reduce significativamente la aparici贸n de met谩stasis in vivo. Su expresi贸n no ha sido evaluada hasta la fecha, en los SE.
FOXO1
FOXO1 pertenece al grupo de factores de transcripci贸n Forkhead box O (98). Se ha descrito como un gen supresor tumoral, promoviendo la apoptosis y bloqueando la actividad de las quinasas dependientes de ciclinas (99) . La fusi贸n EWSR1-FLI1 interfiere en la expresi贸n de algunos genes, entre ellos FOXO1 (100) , de manera que reduce su expresi贸n y por tanto reduce la apoptosis. Se ha visto que el bloqueo de EWS-FLI1 con RNA de interferencia (siRNA) aumenta la expresi贸n de FOXO1 y disminuye la proliferaci贸n de las c茅lulas (101). Existe en el SE otras v铆as de inactivaci贸n de FOXO 1, a nivel proteico, por la degradaci贸n de la prote铆na en el n煤cleo. Esta degradaci贸n est谩 favorecida por una v铆a PI3K/AKT activa y por la desacetilasas como SIRT1, ambas v铆as activas en los SE.
Reparaci贸n del ADN
PARP1
Poli (ADP-ribosa) polimerasa, enzima reguladora implicada en la transcripci贸n y reparaci贸n del ADN (103), se ha estudiado tanto en neoplasias s贸lidas, fundamentalmente en el c谩ncer de mama BRCA1 mutado (104) y triple negativos (105), como en el c谩ncer de pr贸stata (106), en el neuroblastoma (107), en gliomas (108), melanomas (109) y en el sarcoma de Ewing (109-112).
La reparaci贸n del ADN a trav茅s de mecanismos que implican roturas de la doble cadena del ADN, como la recombinaci贸n hom贸loga, est谩 muy inhibida en los carcinomas s贸lidos con mutaci贸n en BCRA1 o en BCRA2. Estas c茅lulas compensan el d茅ficit de reparaci贸n del ADN mediante la sobreactivaci贸n de PARP, cuya capacidad de reparaci贸n del ADN ocurre a trav茅s de la rotura simple de una sola cadena (104) . Los inhibidores de PARP bloquean este mecanismo y favorecen que, de una manera selectiva, la c茅lula cancerosa entre en apoptosis al no poder reparar el ADN de ninguna de las maneras (110) . En el SE, el defecto es diferente (111) . No se ha visto un defecto de reparaci贸n en el ADN, sino una hipersensibilidad a los complejos ADN-PARP que impiden a la c茅lula entrar en apoptosis. Mediante ensayos de inmunoprecipitaci贸n se ha demostrado en cultivos que las c茅lulas que expresan estas prote铆nas quim茅ricas muestran un reducido crecimiento cuando son tratadas con Olaparib (potente inhibidor de PARP1 y PARP2); algo que no ocurre en las l铆neas celulares de osteosarcoma (SAOS-2) ni de rabdomiosarcoma (A-204). Olaparib asociado a la quimioterapia convencional utilizada en el SE, reduce significativamente el crecimiento tumoral in vitro, frente a cualquiera de los dos de forma aislada (114).
SA2
Forma parte de las cohesinas, un complejo de prote铆nas encargadas de la uni贸n y separaci贸n de las crom谩tides hermanas en la mitosis, a la vez que participan organizando la interfase (115). Concretamente SA2 participa en la separaci贸n de los centr贸meros (116). Se ha descrito que la inactivaci贸n de SA2 provoca aneuploid铆a en el c谩ncer humano (118). Recientemente se ha estudiado el papel de SA2 en c谩ncer de mama, observ谩ndose que la disminuci贸n de la inmunoexpresi贸n se asocia con enfermedad mamaria maligna y un curso particularmente desfavorable (119). En los SE se ha estudiado el estado mutacional de SA2 y su correlaci贸n con la expresi贸n inmunohistoqu铆mica de la prote铆na (120). El estudio revela que cuando existe mutaci贸n del gen la prote铆na no se expresa, hecho que ocurre fundamentalmente en tumores de estadios avanzados. La expresi贸n de la prote铆na en el tiempo y en distintas situaciones cl铆nicas no ha sido estudiada.
p53
La prote铆na p53 est谩 codificada por el gen TP53 (considerado el guardi谩n del genoma) y es la responsable de impedir el crecimiento celular e inducir apoptosis. TP53 est谩 alterado entre el 5% y el 20% de los TFSE seg煤n las series; tanto en forma de mutaci贸n puntual, como de deleci贸n (126, 129) y su p茅rdida de funci贸n ha sido definida como una de las responsables de la progresi贸n de estas neoplasias (129-131). No obstante, p53 no se considera un marcador pron贸stico estable, dado que los resultados en las series han sido contradictorios (58, 125, 130, 132); no demostr谩ndose diferencias significativas en las grandes series, entre presencia o no de mutaci贸n y evoluci贸n cl铆nica adversa (58, 132). Hasta la fecha no se ha estudiado el cambio de expresi贸n y/o de estatus mutacional en el tiempo; as铆 como tampoco la persistencia o cambio de dicho estado en las recidivas o met谩stasis con respecto al tumor original.
Ki67
El 铆ndice de proliferaci贸n Ki67 (o MIB-1) es un marcador que define las c茅lulas que est谩n en forma activa en ciclo y se est谩n replicando. En los TFSE se ha descrito una expresi贸n variable e irregular seg煤n las series (132, 133); a la vez que se ha definido como factor pron贸stico independiente en los casos de SE inicialmente localizado, de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y de supervivencia global (SG). As铆 mismo, se ha asociado a factor pron贸stico los subtipos de fusi贸n entre los genes EWSR1 y los distintos factores de transcripci贸n de la familia de ETS. La fusi贸n tipo 1 que une el ex贸n 7 del gen EWSR1 con el ex贸n 6 del gen FLI es, la m谩s frecuente y la de mejor pron贸stico, asoci谩ndose a un menor grado de expresi贸n de Ki67 (134).
Sigue sin definirse en la actualidad un porcentaje de expresi贸n de Ki67 que prediga qu茅 casos van a ir peor y sea de utilidad en el diagn贸stico diario.
YB-1
La prote铆na de uni贸n Y-Box 1 (YB-1) est谩 codificada por el gen YBX1 y participa en la transcripci贸n del ADN, en el procesamiento del ARN y en la traducci贸n del mismo (139, 140). YB-1 juega un papel importante como oncogen en la invasi贸n celular y en la resistencia a la quimioterapia (141, 142); as铆 como activando aquellos genes relacionados con la transici贸n epitelio-mes茅nquima, como los factores de transcripci贸n Snail y Twist (141) y activando la v铆a AKT/ mTOR y por tanto, con la capacidad infiltrativa de estas neoplasias (143) ). En los sarcomas se ha demostrado que la expresi贸n de YB-1, tanto en cultivos celulares como en xenotrasplantes, se relaciona con una mayor capacidad metast谩sica (144). De tal forma que si se bloquea la expresi贸n de YB1 (YB1 Knock-down) el tumor crece, pero no metastatiza.
BRAF
BRAF es un oncog茅n cr铆tico para la proliferaci贸n y supervivencia de las c茅lulas del melanoma a trav茅s de la activaci贸n de la v铆a RAF /MEK / ERK de la v铆a de las quinasas activadoras de la mitosis (MAPK) (163, 164), siendo un objetivo atractivo para la terapia anti-melanoma. Estudios recientes revelan que m谩s de la mitad de los melanomas presentan una mutaci贸n activante en el amino 谩cido V600 del gen BRAF (BRAF V600E) (165). Existen inhibidores espec铆ficos de la mutaci贸n y otros por debajo de la se帽alizaci贸n de BRAF capaces de bloquear dicha mutaci贸n y sus efectores (inhibidores de MEK) como son RAF-265 (Novartis), XL281 (Exelixis), PLX4032 (Plexxikon/Roche) y GSK2118436 (GSK). Estos inhibidores est谩n siendo utilizados en ensayos cl铆nicos en enfermedad avanzada (160).
La mutaci贸n de BRAF y consecuentemente su sobreexpresi贸n, no ha sido extensamente estudiada en el SE, siendo su expresi贸n baja en la 煤nica serie publicada (166). Es interesante por tanto estudiar su expresi贸n en nuestros casos, no s贸lo de forma est谩tica, sino din谩mica en el tiempo.
En la actualidad, un tercio de los SE presentan met谩stasis al diagn贸stico; siendo por tanto su pron贸stico malo, sin haberse encontrado mejor铆a en los 煤ltimos 30 a帽os a pesar de haberse identificado nuevas dianas terap茅uticas y existir abundantes estudios al respecto. Tampoco somos capaces de predecir qu茅 tumores inicialmente localizados van a ser mejor respondedores al tratamiento adyuvante, ni cu谩les van a progresar a pesar del tratamiento. En la actualidad se estima que hasta un 30% de estos pacientes con enfermedad localizada evolucionan mal (167).
As铆 mismo, sigue siendo todav铆a una inc贸gnita, tanto el origen del tumor, como su desigual evoluci贸n en los diferentes pacientes. Es necesario, por tanto, realizar un estudio de la heterogeneidad tanto morfol贸gica como fenot铆pica, en el origen y en la evoluci贸n en el tiempo, con vistas a determinar cambios en la biolog铆a, gen茅tica y epigen茅tica tumorales y poder realizar una medicina personalizada en cada paciente.
Los modelos de injertos de tumores en animales proporcionan una plataforma experimental valiosa, que permiten, evaluar la morfolog铆a tridimensional de una neoplasia poco frecuente (177), su relaci贸n con el componente estromal (178), la angiog茅nesis (179), el potencial invasivo o la capacidad metast谩sica. Adem谩s de permitir la caracterizaci贸n de neoplasias mediante diversos procedimientos como histopatolog铆a, inmunohistoqu铆mica (IHC) (180-182), microscop铆a electr贸nica (EM), citogen茅tica (hibridaci贸n convencional y fluorescente in situ (FISH) (183, 184), la biolog铆a molecular y la expresi贸n g茅nica (185), no s贸lo de la neoplasia original, sino tambi茅n de los pasajes posteriores del tumor debido a la buena preservaci贸n de la morfolog铆a a lo largo de las generaciones (179-181).Los ratones desnudos at铆micos (nu/nu) se caracterizan por tener un deficiente sistema inmune, por lo que han sido ampliamente utilizados para crecer en ellos tumores derivados de pacientes (186). Existe en nuestro grupo una amplia experiencia en utilizaci贸n de ratones at铆micos en la investigaci贸n de sarcomas (178, 179, 181, 186-190).
La tecnolog铆a de micromatrices de tejidos (TMA) permite la evaluaci贸n de histopatolog铆a e IHC en una gran cohorte de tumores en una sola laminilla, ahorrando costes, tiempo y fundamentalmente tejido. La combinaci贸n de modelos de xenoinjerto de SE, incluyendo generaciones sucesivas de pases de ratones en combinaci贸n con la tecnolog铆a TMA, no se ha informado hasta ahora.
Por tanto, nos hemos planteado la siguiente hip贸tesis y objetivos:
Hip贸tesis de trabajo
La hip贸tesis de trabajo que se pretende demostrar es que existen diferencias fenot铆picas en el sarcoma de Ewing que justifican una diferente evoluci贸n en el paciente.
Objetivos
Objetivo general
1. Caracterizar in vivo, una serie de TFSE tanto en su forma original, como a lo largo de los pases una vez xenotransplantados, para detectar posibles cambios en la expresi贸n proteica de marcadores biol贸gicos, que puedan justificar la heterogeneidad de comportamiento cl铆nico y su evoluci贸n.
Objetivos espec铆ficos
1. Caracterizar in vivo una serie de TFSE, tanto en su forma original como a lo largo de los pases una vez xenotransplantados, para detectar posibles cambios en su morfolog铆a.
2. Validar una plataforma experimental animal y estudiar la biolog铆a tumoral en ratones at铆micos.
3. Estudiar la presencia de met谩stasis realizando el estudio aut贸psico de cada uno de los animales.
4. Estudiar los principales marcadores inmunohistoqu铆micos disponibles para el diagn贸stico de los TFSE, as铆 como su validez en los distintos subtipos histol贸gicos y a lo largo de los pases.
5. Estudiar la expresi贸n de marcadores biol贸gicos y v铆as de se帽alizaci贸n de relevancia en el SE.
6. Evaluar las diferencias de expresi贸n en tumores inicialmente localizados y metast谩sicos para detectar posibles diferencias fenot铆picas que justifiquen una distinta agresividad cl铆nica entre ambos.
7. Evaluar el cambio de expresi贸n de los marcadores en los distintos pases.
8. Detectar cambios en el fenotipo de un tumor con respecto a sus met谩stasis.
9. Validaci贸n in s铆lico de marcadores diferencialmente expresados en distintas formas cl铆nicas de SE o con variaci贸n a lo largo de los pases.Tumors of the Ewing Sarcoma Family (SE) are rare malignant neoplasms of bone and soft tissues, between 6-8% of primary malignant tumors of bone, that mainly affect patients of growing age, adolescents and young adults (1, 2). The term encompasses three tumors that for years have been considered separately for their characteristic morphology, but which form a morphological spectrum, of common biology and histogenesis (3). These tumors are classic Ewing Sarcomas, atypical and peripheral primitive neuroectodermal tumors (PNET).
From the morphological point of view, they are neoplasms constituted by small, round and blue cells, with dense nuclei and scarce cytoplasm, which may be eosinophilic or clear, due to the presence of PAS + glycogen. Occasionally shows neuroectodermal rosettes or atypical morphological variants, with larger cells, desmoplasia, hemangiopericitic pattern, etc.
The genetic characteristic of the SE is the reciprocal translocation t (11; 22) (q24; q12), resulting in the fusion of the EWSR1 and FLI1 genes, identified in 90% of the cases (8). The second most common molecular anomaly is t (21; 22) (q22; q12), which fuses the EWSR1 and ERG genes present in 5% of cases (9). Only a small percentage of SE shows fusions of EWSR1 with other members of the family of transcription factors (ETS), such as ETV1 (7p22) (10), E1A-F (17q21) (11) and FEV (2q35-36) (12).
The diagnosis of ES is sometimes difficult, therefore, for its diagnosis, not only a characteristic morphology but a broad panel of immunohistochemical markers and molecular study are needed. There is no specific antibody of ES, although they have been postulated as the most characteristic: CD99, CAV-1, FLI1, HNK1 and ERG (the c-terminal subtype) (27)
There are numerous altered signaling pathways in ES, on the one hand the loss of factors that inhibit proliferation by different pathways (for example CDKN2A (p16) and TP53) and, on the other, overexpression of membrane receptors, with tyrosine kinase function, which give rise to the uncontrolled proliferation of these sarcomas (mainly cKIT and IGF1R) (54). Knowing these signaling pathways is the key to advance in the treatment of these neoplasms.
For this purpose, it is proposed to study regulatory factors of both apoptosis and proliferation in a series of ESs, generating patients derived xenografts. At the same time that we validate an in vivo experience and study the biology of these tumors in this experimental animal platform.
The main molecules involved in the mechanism of anti-apoptosis in the TFES are BCL2, caspase 8 and the insulin growth factor receptor 1 (IGF1R).
We will also study molecules that allow the ES to interact with the surrounding mesenchyme and infiltrate; we have selected Ezrin, because it is related to metastasis and an unfavorable prognosis in high-grade sarcomas, such as osteosarcomas, metastatic ES and high-grade undifferentiated sarcomas (67). As well as SIRT1 or sirtuin1, whose nuclear expression in ESFT has been observed in those metastatic cases of onset and metastasis with respect to their original tumors (78).
SIRT1 intervenes with LSD1 in the control of the expression of certain genes including HEY, participating in the inactivation of p53. (78). Its inactivation offers, therefore, therapeutic options in these tumors (79) given that inhibitors of LSD1 (HCI-2509) have been identified, allowing to modify all the transcriptional profiles promoted by EWSR1-FLI and EWSR1-ERG and significantly delay in vivo tumorigenesis. (84).
The IGF1-R / PI3K / AKT / mTOR signaling pathway is one of the main signaling pathways in the ES, which regulates multiple cellular functions by maintaining cell proliferation, preventing apoptosis and increasing angiogenesis (85). In addition, the production of IGF1 by the stroma has been related to the interaction of tumor cells with the environment, increasing their capacity for invasion and metastasis.
The blockade of this signal pathway has widened the range of therapeutic options in the ES (86-89). They can be studied by immunohistochemistry (85) which has allowed to determine its prognostic value.
ERBB4 is a membrane receptor of the family of epidermal growth factor receptors (EGFR), whose overexpression of ERBB4 favors invasion and growth and its blockade significantly reduces the appearance of metastasis in vivo. Its expression has not been evaluated to date, in the ESs.
FOXO1
FOXO1 belongs to the group of transcription factors Forkhead box O (98). It has been described as a tumor suppressor gene, promoting apoptosis and blocking the activity of cyclin-dependent kinases (99). The EWSR1-FLI1 fusion interferes with the expression of some genes, including FOXO1 (100), in a way that reduces its expression and therefore reduces apoptosis. It has been shown that blocking EWS-FLI1 with interfering RNA (siRNA) increases the expression of FOXO1 and decreases the proliferation of cells (101). In the ES there are other routes of inactivation of FOXO1, at the protein level, by the degradation of the protein in the nucleus. This degradation is favored by an active PI3K / AKT pathway and by deacetylases such as SIRT1, both active pathways in ES.
DNA repair
PARP1
Poly (ADP-ribose) polymerase, a regulatory enzyme involved in the transcription and repair of DNA (103), has been studied in both solid neoplasms, mainly in BRCA1 breast cancer (104) and triple negative (105), and in prostate cancer (106), in neuroblastoma (107), in gliomas (108), melanomas (109) and in Ewing's sarcoma (109-112).
DNA repair through mechanisms involving DNA double-strand breaks, such as homologous recombination, is highly inhibited in solid carcinomas with m
Identification Of Actionable Genetic Targets In Primary Cardiac Sarcomas
Background: Primary cardiac tumors are extremely rare; most are myxomas with a benign prognosis. However, primary sarcomas are highly aggressive and treatment options are limited. Radical surgery is often not feasible and conventional therapies provide only modest results. Due to the rare nature of primary cardiac tumors, there are no proper randomized studies to guide treatment. Their complexity requires alternative approaches in order to improve treatment efficacy. Methods: We isolated DNA from 5 primary cardiac sarcomas; the quality of DNA from 3 of them was sufficient to perform high-resolution single nucleotide polymorphism (SNP) array analysis. Results: In the present study, molecular karyotyping revealed numerous segmental chromosomal alterations and amplifications affecting actionable genes that may be involved in disease initiation and/or progression. These include chromosomal break flanking AKT2 in undifferentiated pleomorphic rhabdomyosarcoma, chromosomal break in promoter of TERT, and gain of CDK4 and amplification of MDM2 in inflammatory myofibroblastic tumor. We detected segmental break flanking MOS in high-grade myxofibrosarcoma. In addition, the high number of chromosomal aberrations in high-grade myxofibrosarcoma may cause multiple tumor-specific epitopes, supporting the study of immunotherapy treatment in this type of aggressive tumor. Conclusion: Our results provide a genetic rationale that supports an alternative, personalized therapeutic management of primary cardiac sarcomas
Clinical and pathological characteristics of peripheral T鈥恈ell lymphomas in a Spanish population: a retrospective study
We investigated the clinicopathological features and prognostic factors of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) in 13 sites across Spain. Relevant clinical antecedents, CD30 expression and staining pattern, prognostic indices using the International Prognostic Index and the Intergruppo Italiano Linfomi system, treatments, and clinical outcomes were examined. A sizeable proportion of 175 patients had a history of immune-related disorders (autoimmune 16%, viral infections 17%, chemo/radiotherapy-treated carcinomas 19%). The median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were 7路9 and 15路8 months, respectively. Prognostic indices influenced PFS and OS, with a higher number of adverse factors resulting in shorter survival (P 15% of cells were positive in anaplastic lymphoma kinase-positive and -negative anaplastic large-cell lymphoma and extranodal natural killer PTCL groups. We observed PTCL distribution across subtypes based on haematopathological re-evaluation. Poor prognosis, effect of specific prognostic indices, relevance of histopathological sub-classification, and response level to first-line treatment on outcomes were confirmed. Immune disorders amongst patients require further examination involving genetic studies and identification of associated immunosuppressive factors
Clinical and pathological characteristics of peripheral T-cell lymphomas in a Spanish population: a retrospective study
We investigated the clinicopathological features and prognostic factors of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) in 13 sites across Spain. Relevant clinical antecedents, CD30 expression and staining pattern, prognostic indices using the International Prognostic Index and the Intergruppo Italiano Linfomi system, treatments, and clinical outcomes were examined. A sizeable proportion of 175 patients had a history of immune-related disorders (autoimmune 16%, viral infections 17%, chemo/radiotherapy-treated carcinomas 19%). The median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were 7路9 and 15路8 months, respectively. Prognostic indices influenced PFS and OS, with a higher number of adverse factors resulting in shorter survival (P 15% of cells were positive in anaplastic lymphoma kinase-positive and -negative anaplastic large-cell lymphoma and extranodal natural killer PTCL groups. We observed PTCL distribution across subtypes based on haematopathological re-evaluation. Poor prognosis, effect of specific prognostic indices, relevance of histopathological sub-classification, and response level to first-line treatment on outcomes were confirmed. Immune disorders amongst patients require further examination involving genetic studies and identification of associated immunosuppressive factors.This study was sponsored by Takeda
A DNA damage repair gene-associated signature predicts responses of patients with advanced soft-tissue sarcoma to treatment with trabectedin
Predictive biomarkers of trabectedin represent an unmet need in advanced soft-tissue sarcomas (STS). DNA damage repair (DDR) genes, involved in homologous recombination or nucleotide excision repair, had been previously described as biomarkers of trabectedin resistance or sensitivity, respectively. The majority of these studies only focused on specific factors (ERCC1, ERCC5, and BRCA1) and did not evaluate several other DDR-related genes that could have a relevant role for trabectedin efficacy. In this retrospective translational study, 118 genes involved in DDR were evaluated to determine, by transcriptomics, a predictive gene signature of trabectedin efficacy. A six-gene predictive signature of trabectedin efficacy was built in a series of 139 tumor samples from patients with advanced STS. Patients in the high-risk gene signature group showed a significantly worse progression-free survival compared with patients in the low-risk group (2.1 vs 6.0鈥塵onths, respectively). Differential gene expression analysis defined new potential predictive biomarkers of trabectedin sensitivity (PARP3 and CCNH) or resistance (DNAJB11 and PARP1). Our study identified a new gene signature that significantly predicts patients with higher probability to respond to treatment with trabectedin. Targeting some genes of this signature emerges as a potential strategy to enhance trabectedin efficacy.This study was funded by the Spanish Group for Research on Sarcoma (GEIS) and partially by PharmaMar. The authors would like to thank the GEIS data center for data management. The authors also thank the donors and the Hospital Universitario Virgen del Roc铆o鈥擨nstituto de Biomedicina de Sevilla Biobank (Andalusian Public Health System Biobank and ISCIII-Red de Biobancos PT17/0015/0041) for part of the human specimens used in this study. David S. Moura is recipient of a Sara Borrell postdoctoral fellowship funded by the National Institute of Health Carlos III (ISCIII) (CD20/00155)
Surgical resection of massive liposarcomas at the extremities: a 10-year experience in a referral musculoskeletal sarcoma unit
Intimal Sarcoma with MDM2/CDK4 Amplification and p16 Overexpression: A Review of Histological Features in Primary Tumor and Xenograft, with Immunophenotype and Molecular Profiling
Intimal sarcomas (IS) are rare malignant mesenchymal tumors arising in large blood vessels of the systemic and pulmonary circulation and also in the heart. They are morphologically similar to other spindle cell, poorly differentiated sarcomas. The prognosis is poor and depends mainly on surgical options. Three cases of IS were collected from two institutions. Clinical data were retrieved and histological study was performed. A wide immunohistochemical panel was analyzed. FISH of MDM2 gene was performed, and a molecular study with NGS was implemented in all cases. The mean age of our cases was 54 years. Histologically, the tumors presented a diffuse growth pattern with heterogeneous atypical epithelioid or spindle cells and extensive thrombosed areas. All cases presented intense immunoexpression for MDM2, CDK4, CD117, c-myc, PDGFRA, and p16. PDGFRA, HTERT, and pan-TRK gained expression, while p16 lost intensity, being weaker in both the local recurrences and xenografts. The three cases showed amplification of MDM2 by FISH. NGS analysis revealed amplifications in the CDK4, PDGFRA, and KIT genes, together with BRAF mutation and KRAS amplification. P16 was expressed in all cases, losing intensity in local recurrence and xenografts. Two new alterations, a BRAF mutation and a KRAS amplification, were detected by NGS in different tumors, opening up new therapeutic options for these patients
Miocarditis de c茅lulas gigantes: caso de evoluci贸n r谩pida y fatal.
La miocarditis de c茅lulas gigantes (MCG) es una patolog铆a extremadamente infrecuente de origen desconocido y evoluci贸n fatal, que
presenta histol贸gicamente infiltrado inflamatorio mioc谩rdico con presencia de c茅lulas multinucleadas gigantes, sin apreciarse formaci贸n de granulomas. En el estudio inmunohistoqu铆mico, las CGM expresan el marcador propio de la estirpe macrof谩gica CD68, siendo negativos para los marcadores musculares desmina y actina. La MCG se ha asociado a diversas entidades autoinmunes, infecciones virales, neoplasias y f谩rmacos.
Presentamos los resultados obtenidos de la necropsia realizada a un paciente de 55 a帽os, que mostr贸 de forma simult谩nea MCG, tiroiditis linfocitaria y mesotelioma pleural maligno, asociaci贸n no descrita hasta el momento en la literatura.Mart铆nez Rodr铆guez, Miguel, [email protected] ; Ramos Soler, David, [email protected] ; Mayordomo Aranda, Empar, [email protected] ; Jord谩 Mi帽ana, 脕ngela, [email protected] ; Cerda Nicolas, Jose Miguel, [email protected] ; Llombart Bosch, Antonio, [email protected]