Genetic risk profiles for coronary heart disease

Coronary heart disease (CHD) is a major burden for public health worldwide. Several factors are known to be associated with the disease risk, including high levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and blood pressure. The established risk factors do not, however, fully predict an individual s risk for the disease. In recent years, new candidate risk factors, including genetic markers, have been extensively studied. Genome-wide association studies (GWASs) have mapped over 40 genetic regions for CHD risk and hundreds of loci for CHD risk factors. The impact of these findings on public health remains obscure. In this study, we utilized the findings from large-scale GWASs and constructed genetic risk scores (GRSs) based on panels of single-nucleotide polymorphisms (SNPs). The aim was to estimate the joint effects of common genetic markers on CHD and its risk factors, and to evaluate the incremental value of genetic information in CHD risk assessment. In Projects I and II, we studied longitudinal effects of genetic loci associated with lipids and blood pressure, and evaluated the prediction of dyslipidemia and hypertension in young adults by using the genetic information in addition to clinical measurements. Our results show that the GRSs were significantly associated with longitudinal measurements of lipid traits and blood pressure throughout childhood, adolescence and adulthood. For some traits, the genetic effect was not consistent across age groups. For example, the GRS effect for high-density lipoprotein (HDL) cholesterol was considerably larger in children than in adults, and the proportion of variance explained by the SNPs in children was twice as much as in adults. The GRS for triglycerides improved the prediction of dyslipidemia in young adults when added to childhood lipid measurement. The blood pressure GRS increased the risk of hypertension, but did not improve risk discrimination over other risk factors. In Projects III and IV, we found that the GRSs based on CHD SNPs predicted CHD events. The estimated relative risk for the GRS was similar in magnitude to the relative risk of other risk factors such as systolic blood pressure. The genetic effect was independent of family history of the disease, which has been used as a surrogate for genetic risk in many prediction algorithms. The GRS based on 28 SNPs improved the prediction of CHD events beyond traditional risk factors and family history when evaluated with reclassification or discrimination metrics. Genetic screening could be especially useful for individuals in the intermediate-risk group (10-year risk 10-20%), as current preventive strategies are focused mainly on the high-risk group (>20%). In conclusion, these findings suggest that the genetic information obtained from GWASs could be used in early identification of individuals at increased risk for lipid disorders, hypertension and CHD. Keywords: cardiovascular disease, genetic association, genetic epidemiology, risk factorSydänsairaudet muodostavat yhden suurimmista kansanterveydellisistä ongelmista maailmanlaajuisesti. Niiden syntyyn vaikuttavat monet riskitekijät, kuten korkea kolesteroli ja verenpaine, mutta huomattavaa osaa sairastumisriskistä ei voida selittää tunnetuilla riskitekijöillä. Tämä on motivoinut tutkijoita etsimään uusia, mukaan lukien geneettisiä, riskitekijöitä. Genominlaajuisissa assosiaatioanalyyseissa on löydetty yli 40 sepelvaltimotautiin yhteydessä olevaa geenialuetta. Useita geenialueita on myös yhdistetty sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin. Näiden löydösten merkitystä kansanterveydelle ei ole kuitenkaan vielä ymmärretty. Tässä väitöstutkimuksessa selvitettiin tunnettujen geenimerkkien yhteisvaikutusta sepelvaltimotautiin ja sen riskitekijöihin geneettisten riskiprofiilien avulla. Tavoitteena oli myös arvioida, voiko genomitiedon avulla parantaa sepelvaltimotaudin ennustamista. Tutkimuksen ensimmäisessä ja toisessa osatyössä selvitettiin geneettisten riskiprofiilien pitkittäisvaikutuksia veren kolesterolipitoisuuksiin, triglyserideihin ja verenpaineeseen, sekä ennustettiin rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä ja hypertensiota nuorilla aikuisilla genomitiedon avulla. Tutkimus osoittaa, että geneettiset riskiprofiilit ovat yhteydessä näihin riskitekijöihin varhais-lapsuudesta keski-ikään. Joidenkin ominaisuuksien suhteen geeniprofiilien vaikutus ei ollut yhtenäinen läpi elämänkaaren, esimerkiksi estimoitu efekti HDL-kolesteroliin oli suurempi lapsilla kuin aikuisilla. Geneettiset profiilit nostivat riskiä sairastua hypertriglyseridemiaan ja hypertensioon. Genomitiedon lisääminen malleihin paransi erottelukykyä dyslipidemian, mutta ei hypertension ennustamisessa. Tutkimuksen kolmannen ja neljännen osatyön mukaan tunnetut geenimerkit ennustavat sepelvaltimotautitapahtumia. Geneettisen riskiprofiilin suhteellisen riskin suuruus oli verrattavissa muiden riskitekijöiden, kuten korkean verenpaineen, aiheuttamaan riskiin. Tutkimus osoitti myös, että geeniprofiilin vaikutus oli riippumaton riskitekijä verrattuna potilaan perhehistoriaan sydän- ja verisuonitaudeista, jota on yleisesti käytetty geneettisen riskin indikaattorina. Tutkimuksemme mukaan genomitiedon lisääminen sepelvaltimotaudin ennustemalleihin perinteisten riskitekijöiden lisäksi paransi mallin erottelukykyä ja tarkensi riskiluokittelua. Geneettisestä testauksesta olisi erityisesti hyötyä niille henkilöille, jotka sijoittuvat sepelvaltimotaudin riskiluokittelussa keskivaiheille (10-vuoden riski 10-20%), sillä ennaltaehkäisevät toimenpiteet on kohdistettu vain korkean riskin ryhmään (yli 20%). Tulokset viittaavat siihen, että genominlaajuisista assosiaatioanalyyseista saatu genomitieto voisi antaa aikaisessa vaiheessa elämää hyödyllistä lisätietoa henkilön riskistä sairastua rasva-aineenvaihdunnan häiriöihin, hypertensioon ja sepelvaltimotautiin. Avainsanat: sydän- ja verisuonitaudit, geneettinen assosiaatio, geneettinen epidemiologia, riskitekij

Kobolttiyhdisteiden hapetustilan määritysmenetelmät röntgenabsorptiospektristä

Röntgenabsorptiospektroskopia (X-ray absorption spectroscopy, XAS) kuvaa röntgensäteilyn absorboitumistodennäköisyyttä tutkittavaan materiaaliin röntgenfotonien energian funktiona. XAS-spektroskopiaa hyödynnetään monilla tieteenaloilla kuten fysiikassa, materiaalitutkimuksessa, kemiassa ja biologiassa. Menetelmällä saadaan yksityiskohtaista tietoa valitun alkuaineen ympäristöstä ja materiaalin rakenteesta atomitasolla. Kun röntgenfotonin energia vastaa tutkittavan atomin sidosenergiaa, absorptio kasvaa jyrkästi. Tämän nousun eli absorptioreunan paikkaa ei ole yksiselitteisesti määritelty, vaan kirjallisuudessa esiintyy yhä toisistaan poikkeavia menetelmiä absorptioreunan paikan määritykseen XAS-spektristä. Tutkielmassa hyödynnetään XANES-spektroskopiaa (X-ray Absorption Near Edge Structure), joka kuvaa absorptioreunan läheistä aluetta XAS-spektrissä, ja keskitytään koboltin K-kuoren XANES-spektroskopiaan. Työssä tutkitaan absorptioreunan paikan eri määritysmenetelmiä kobolttioksidien CoO, Co2O3, Co3O4 ja LiCoO2 XANES-spektreistä. Käytetyt reunan määritysmenetelmät ovat 1) absorptioreunan puolivälikorkeutta vastaavan energian etsiminen, 2) keskiarvon laskeminen niistä energioista, joilla reunan korkeus saavuttaa 20% ja 80% maksimiabsorptiosta, 3) reunan ensimmäisen käännepisteen etsiminen ja 4) reunan jyrkimmän käännepisteen etsiminen. Tutkielman kirjallisuuskatsauksessa käsitellään röntgenabsorptiospektroskopiaa keskittyen XANES-spektroskopiaan. Kirjallisuuskatsauksessa esitellään eri menetelmiä absorptioreunan määritykseen. Kokeellisessa osiossa mitataan kobolttioksidien spektrit ja verrataan eri menetelmillä määritettyjä absorptioreunojen paikkoja tunnettuihin hapetustiloihin ja pyritään etsimään lineaarista riippuvuutta reunan paikan ja hapetustilan välille. Pienin epätarkkuus, noin 10%, suoran sovituksessa saatiin hapetustilojen ja jyrkimmän käännepisteen menetelmällä määritettyjen reunan paikkojen välille. Tällä menetelmällä sovitussuoran kulmakerroin oli myös suurin, joten voidaan todeta tämän menetelmän herkkyyden olevan suurin. Toisaalta kulmakerroin poikkeaa myös selvästi muilla menetelmillä määritetyistä kulmakertoimista

Liikennekasvatusta sosiaalipedagogisesta näkökulmasta

The subject of this review is road safety education for preschoolers, originally a thesis. Functional methods and social pedagogical way of thinking in road safety education and early childhood education are emphasized. We see road safety education as teaching, educating and guiding. The meaning is to spread the knowledge of safe behavior in traffic. Social pedagogy helps the individual to grow to be part of the society and behave as a member of the community. Therefore we see road safety education as citizenship education, that helps the individual to behave by the norms of the community. The aspect of citizenship education comes true in road safety education via traffic rules set by the community and teaching the right ways to act in traffic. The meaning is not, however, to obey the rules slavishly, but to see the common good and to make it the way of thinking and acting. The introduced thesis was conducted functionally as a road safety education project in a pre-school located in Lahti. Common ways for social pedagogical education are functional and communal methods, because when the mindset comes to act, it can help the children to grow to be an independent member of the society. The social pedagogical side of road safety education does not limit itself only to the execution of road safety education but can also be realized in the planning of road safety education and traffic arrangements.Tämän katsauksen aiheena on opinnäytetyönä toteutettu esikouluikäisten liikennekasvatus. Katsauksessa korostuvat liikennekasvatuksen toteutus toiminnallisin menetelmin sekä sosiaalipedagogisen ajattelun ja eritoten kansalaiskasvatuksellisen näkökulman liittäminen liikennekasvatukseen ja varhaiskasvatukseen. Käsittelemme liikennekasvatusta kasvatuksena, ohjauksena tai opetuksena, jonka tarkoitus on välittää tietoa turvallisesta liikennekäyttäytymisestä. Sosiaalipedagogiikka tukee yksilöä kasvamaan yhteiskuntaan ja toimimaan yhteisön jäsenenä. Käsittelemmekin liikennekasvatusta osana kansalaiskasvatusta, jossa yksilö toimii yhteisön jäsenenä yhteisön normien mukaisesti. Kansalaiskasvatuksellinen näkökulma realisoituu liikennekasvatuksessa yhteiskunnan asettamien liikennesääntöjen ja hyväksyttyjen liikennekäyttäytymismallien opettamisen kautta, kuitenkin siten, että pyrkimyksenä on orjallisen sääntöjen noudattamisen sijaan yhteisen hyvän tunnistaminen ja sisäistäminen omaan ajattelutapaan ja käytökseen. Katsauksessa esitelty opinnäytetyö toteutettiin toiminnallisena liikennekasvatusprojektina lahtelaisen päiväkodin esiopetusryhmässä. Sosiaalipedagogiselle kasvatustyölle ominaisia toteutustapoja ovat erilaiset toiminnalliset ja osallistavat menetelmät, sillä ajattelutavan siirtyessä käytäntöön se voi auttaa lasta kasvamaan itsenäiseksi, valintoihin kykeneväksi yhteisön jäseneksi. Liikennekasvatuksen sosiaalipedagogisen näkökulman mahdollisuudet lasten osallistamiseen eivät rajoitu kuitenkaan liikennekasvatuksen toteutukseen, ja katsauksessa olemmekin käsitelleet lasten osallisuutta myös liikennekasvatuksen sekä liikenteen suunnittelussa

”Osaanko, kykenenkö, riitänkö?” : teemapäivä seksuaaliterveydestä Stadin ammattiopiston autoalan opiskelijoille

Tämän opinnäytetyön tarkoituksena oli toteuttaa seksuaaliterveyttä koskeva teemapäivä Stadin ammattiopiston autoalan perustutkintoa suorittaville ensimmäisen vuosikurssin opiskelijoille. Tavoitteena oli kehittää omaa asiantuntijuuttamme nuorten seksuaali- ja lisääntymisterveyteen liittyen. Nuorten osalta tavoitteena oli opastaa teemapäivään osallistuvia ammattikoululaisia vastuulliseen seksuaalikäyttäytymiseen ja lisätä heidän tietojaan seksuaaliterveydestä. Tavoitteena oli siten vähentää nuorten seksuaalista riskikäyttäytymistä ja voimaannuttaa nuoria oman seksuaali-identiteettinsä löytämisessä. Kerätyn palautteen avulla oli tarkoitus arvioida tavoitteiden toteutumista. Opinnäytetyö on osa Metropolia ammattikorkeakoulun seksuaali- ja lisääntymisterveyden opintoja ja se toteutettiin yhteistyössä Stadin ammattiopiston Ilkantien toimipisteen kanssa. Yhteyshenkilönä toimi Stadin ammattiopiston kuraattori yhdessä oppilashuoltoryhmän kanssa. Lisäksi yhteistyökumppanina toimi RFSU, joka lahjoitti kondomit teemapäivää varten. Toiminnallisen teemapäivän aihepiirinä oli seksuaaliterveys. Tapahtuma koostui kolmesta pisteestä. Yhdellä pisteellä harjoiteltiin kondomin laittoa, toisella pisteellä keskusteltiin seksuaalisuuteen liittyvistä asioista oikein-väärin -väittämien avulla ja kolmannella pisteellä opiskelijat saivat tutustua itsenäisesti erilaisiin materiaaleihin. Tapahtumassa kävi viisi luokkaa yksitellen ennalta sovitun aikataulun mukaisesti. Jokainen luokka jaettiin kolmeen ryhmään ja ryhmät kiersivät pisteet vuorotellen. Lopuksi opiskelijoita pyydettiin täyttämään palautelomake, jota vastaan annettiin kondomi ja kooste seksuaalisuutta käsittelevistä, laadukasta tietoa sisältävistä nettiosoitteista. Opinnäytetyön tulosten perusteella suurin osa pojista koki kondomin laiton harjoittelun hyödyllisenä ja yli puolet heistä sai uutta tietoa seksitaudeista. Tytöistä yli puolet koki kondomin laiton harjoittelun hyödyllisenä, mutta vain kolmasosa heistä sai uutta tietoa seksitaudeista. Alle puolet tytöistä sekä pojista koki väittämien herättäneen ajatuksia.The purpose of this thesis was to implement a theme day about sexual health for the first year Vehicle Technology students of the Helsinki Vocational College. The aim was to improve our expertise about sexual health of the youth and also improve the youth’ knowledge about sexual health. In that way the aim was to decrease the risk behaviour of the youth. The ambition was also estimate the fulfillment of the appointed objectives by means of the collected feedback. The thesis is a part of the sexual and reproductive health studies of the Metropolia University of Applied Sciences. Cooperation partners were the Helsinki Vocational College and RFSU. The subject of the functional theme day was sexual health. The event consisted of three exhibition spaces. At the first exhibition space youth were able to practice usage of condom properly with styrofoam dildos. At the second exhibition space the idea was to discuss about sexual health. The third exhibition space consisted of materials which students processed independently. Five school classes attended the event. Every class was divided into three groups which visited all the exhibition spaces. In the end students were asked to fill in feedback forms. The results lead to the conclusion that the majority of boys found that practicing the usage of condom was useful and over half of them received new information about sexually transmitted diseases. Over half of the girls found that practicing the usage of condom was useful but only third of them received new information about sexually transmitted diseases

Birthweight, Type 2 Diabetes Mellitus, and Cardiovascular Disease: Addressing the Barker Hypothesis With Mendelian Randomization.

BACKGROUND: Low birthweight has been associated with a higher risk of hypertension, type 2 diabetes mellitus (T2D), and cardiovascular disease. The Barker hypothesis posits that intrauterine growth restriction resulting in lower birthweight is causal for these diseases, but causality is difficult to infer from observational studies. METHODS: We performed regression analyses to assess associations of birthweight with cardiovascular disease and T2D in 237 631 individuals from the UK Biobank. Further, we assessed the causal relationship of such associations using Mendelian randomization. RESULTS: In the observational analyses, birthweight showed inverse associations with systolic and diastolic blood pressure (β, -0.83 and -0.26; per raw unit in outcomes and SD change in birthweight; 95% confidence interval [CI], -0.90 to -0.75 and -0.31 to -0.22, respectively), T2D (odds ratio, 0.83; 95% CI, 0.79-0.87), lipid-lowering treatment (odds ratio, 0.84; 95% CI, 0.81-0.86), and coronary artery disease (hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.78-0.94), whereas the associations with adult body mass index and body fat (β, 0.04 and 0.02; per SD change in outcomes and birthweight; 95% CI, 0.03-0.04 and 0.01-0.02, respectively) were positive. The Mendelian randomization analyses indicated inverse causal associations of birthweight with low-density lipoprotein cholesterol, 2-hour glucose, coronary artery disease, and T2D and positive causal association with body mass index but no associations with blood pressure. CONCLUSIONS: Our study indicates that lower birthweight, used as a proxy for intrauterine growth retardation, is causally related with increased susceptibility to coronary artery disease and T2D. This causal relationship is not mediated by adult obesity or hypertension

Metabolic Biomarker Discovery for Risk of Peripheral Artery Disease Compared With Coronary Artery Disease : Lipoprotein and Metabolite Profiling of 31 657 Individuals From 5 Prospective Cohorts

Background Peripheral artery disease (PAD) and coronary artery disease (CAD) represent atherosclerosis in different vascular beds. We used detailed metabolic biomarker profiling to identify common and discordant biomarkers and clarify pathophysiological differences for these vascular diseases. Methods and Results We used 5 prospective cohorts from Finnish population (FINRISK 1997, 2002, 2007, and 2012, and Health 2000; n=31 657; median follow-up time of 14 years) to estimate associations between >200 metabolic biomarkers and incident PAD and CAD. Metabolic biomarkers were measured with nuclear magnetic resonance, and disease events were obtained from nationwide hospital records. During the follow-up, 498 incident PAD and 2073 incident CAD events occurred. In age- and sex-adjusted Cox models, apolipoproteins and cholesterol measures were robustly associated with incident CAD (eg, hazard ratio [HR] per SD for higher apolipoprotein B/A-1 ratio, 1.30; 95% CI, 1.25-1.36), but not with incident PAD (HR per SD for higher apolipoprotein B/A-1 ratio, 1.04; 95% CI, 0.95-1.14; P-heterogeneity0.05). Lower proportion of polyunsaturated fatty acids relative to total fatty acids, and higher concentrations of monounsaturated fatty acids, glycolysis-related metabolites, and inflammatory protein markers were strongly associated with incident PAD, and many of these associations were stronger for PAD than for CAD (P-heterogeneityPeer reviewe

Metabolic Biomarker Discovery for Risk of Peripheral Artery Disease Compared With Coronary Artery Disease : Lipoprotein and Metabolite Profiling of 31 657 Individuals From 5 Prospective Cohorts

Background Peripheral artery disease (PAD) and coronary artery disease (CAD) represent atherosclerosis in different vascular beds. We used detailed metabolic biomarker profiling to identify common and discordant biomarkers and clarify pathophysiological differences for these vascular diseases. Methods and Results We used 5 prospective cohorts from Finnish population (FINRISK 1997, 2002, 2007, and 2012, and Health 2000; n=31 657; median follow-up time of 14 years) to estimate associations between >200 metabolic biomarkers and incident PAD and CAD. Metabolic biomarkers were measured with nuclear magnetic resonance, and disease events were obtained from nationwide hospital records. During the follow-up, 498 incident PAD and 2073 incident CAD events occurred. In age- and sex-adjusted Cox models, apolipoproteins and cholesterol measures were robustly associated with incident CAD (eg, hazard ratio [HR] per SD for higher apolipoprotein B/A-1 ratio, 1.30; 95% CI, 1.25-1.36), but not with incident PAD (HR per SD for higher apolipoprotein B/A-1 ratio, 1.04; 95% CI, 0.95-1.14; P-heterogeneity0.05). Lower proportion of polyunsaturated fatty acids relative to total fatty acids, and higher concentrations of monounsaturated fatty acids, glycolysis-related metabolites, and inflammatory protein markers were strongly associated with incident PAD, and many of these associations were stronger for PAD than for CAD (P-heterogeneityPeer reviewe

Genetic support for the causal role of insulin in coronary heart disease

Epidemiological studies have identified several traits associated with CHD, but few of these have been shown to be causal risk factors and thus suitable targets for treatment. Our aim was to evaluate the causal role of a large set of known CHD risk factors using single-nucleotide polymorphisms (SNPs) as instrumental variables.Peer reviewe

Comprehensive biomarker profiling of hypertension in 36 985 Finnish individuals

Objective: Previous studies on the association between metabolic biomarkers and hypertension have been limited by small sample sizes, low number of studied biomarkers, and cross-sectional study design. In the largest study to date, we assess the cross-sectional and longitudinal associations between high-abundance serum biomarkers and blood pressure (BP). Methods: We studied cross-sectional (N = 36 985; age 50.5 +/- 14.2; 53.1% women) and longitudinal (N = 4197; age 49.4 +/- 11.8, 55.3% women) population samples of Finnish individuals. We included 53 serum biomarkers and other detailed lipoprotein subclass measures in our analyses. We studied the associations between serum biomarkers and BP using both conventional statistical methods and a machine learning algorithm (gradient boosting) while adjusting for clinical risk factors. Results: Fifty-one of 53 serum biomarkers were cross-sectionally related to BP (adjusted P < 0.05 for all). Conventional linear regression modeling demonstrated that LDL cholesterol, remnant cholesterol, apolipoprotein B, and acetate were positively, and HDL particle size was negatively, associated with SBP change over time (adjusted P < 0.05 for all). Adding serum biomarkers (cross-sectional root-mean-square error: 16.27 mmHg; longitudinal: 17.61 mmHg) in the model with clinical measures (cross-sectional: 16.70 mmHg; longitudinal 18.52 mmHg) improved the machine learning model fit. Glucose, albumin, triglycerides in LDL, glycerol, VLDL particle size, and acetoacetate had the highest importance scores in models related to current or future BP. Conclusion: Our results suggest that serum lipids, and particularly LDL-derived and VLDL-derived cholesterol measures, and glucose metabolism abnormalities are associated with hypertension onset. Use of serum metabolite determination could improve identification of individuals at high risk of developing hypertension.Peer reviewe

Genomic prediction of coronary heart disease

Aims Genetics plays an important role in coronary heart disease (CHD) but the clinical utility of genomic risk scores (GRSs) relative to clinical risk scores, such as the Framingham Risk Score (FRS), is unclear. Our aim was to construct and externally validate a CHD GRS, in terms of lifetime CHD risk and relative to traditional clinical risk scores. Methods and results We generated a GRS of 49 310 SNPs based on a CARDIoGRAMplusC4D Consortium meta-analysis of CHD, then independently tested it using five prospective population cohorts (three FINRISK cohorts, combined n = 12 676, 757 incident CHD events; two Framingham Heart Study cohorts (FHS), combined n = 3406, 587 incident CHD events). The GRS was associated with incident CHD (FINRISK HR = 1.74, 95% confidence interval (CI) 1.61-1.86 per S.D. of GRS; Framingham HR = 1.28, 95% CI 1.18-1.38), and was largely unchanged by adjustment for known risk factors, including family history. Integration of the GRS with the FRS or ACC/AHA13 scores improved the 10 years risk prediction (meta-analysis C-index: +1.5-1.6%, P = 60 years old (meta-analysis C-index: +4.6-5.1%, P <0.001). Importantly, the GRS captured substantially different trajectories of absolute risk, with men in the top 20% of attaining 10% cumulative CHD risk 12-18 y earlier than those in the bottom 20%. High genomic risk was partially compensated for by low systolic blood pressure, low cholesterol level, and non-smoking. Conclusions A GRS based on a large number of SNPs improves CHD risk prediction and encodes different trajectories of lifetime risk not captured by traditional clinical risk scores.Peer reviewe