Sensitizing triple negative breast cancer to approved therapies: Design, synthesis and biological activity of MNK inhibitors

La desregulació de la síntesi de proteïnes és comuna en càncer. Un factor clau en el control de la traducció de proteïnes és el factor d'inici de la traducció 4E (eIF4E) que es troba regulat per les cinases MNK1/2 (MAP kinase interacting kinases 1 i 2) mitjançant fosforilació. En els últims anys, l’eIF4E s'ha descrit com un factor de pronòstic independent associat amb la progressió maligna i el desenvolupament de resistència. A més, l’eIF4E es troba sobreexpressat en càncer d'ovari, mama, pulmó, bufeta i pròstata. La fosforilació de l'eIF4E és necessària per a la transformació tumoral però és prescindible per al desenvolupament normal. Per tant, la inhibició farmacològica de les MNKs pot proporcionar una estratègia no tòxica i eficaç per al tractament del càncer, especialment en combinació amb els tractaments aprovats. En aquest projecte, es proposen els sistemes pirazolo[3,4-b]piridínics com a possibles candidats a inhibidors de MNK degut a la seva similitud amb inhibidors coneguts. S'han estudiat les possibilitats sintètiques que ofereixen aquestes estructures, definint metodologies generals per introduir substitucions selectives i controlades en 6 punts diferents de la molècula. A més, s'han descrit els mecanismes de reacció. S'han estudiat 5 famílies de compostos basades en les pirazolo[3,4-b]piridines i una de les famílies ha mostrat una activitat interessant en els assajos preliminars. S'han identificat tres compostos (EB1-3), amb valors micromolars de IC50 (0.7-4 μM), que inhibeixen de forma completa i selectiva les MNKs (entre 2.5 i 5 μM) i sense presentar citotoxicitat en cèl·lules de càncer de mama triple negatiu (MDA-MB-231). A més, el co tractament amb EB1 augmenta la sensibilitat de les cèl·lules MDA-MB-231 a la doxorubicina, millorant la seva eficàcia d'inhibir el creixement cel·lular. S'ha fet servir una estratègia de disseny basada en estructura per estudiar el mecanisme d'interacció dels diferents candidats. S'han creat models de les formes actives i inactives de MNK1 que s'han fet servir per predir la manera d'unió dels candidats. EB1 s'ha definit com un inhibidor de tipus II que s'uneix selectivament la forma inactiva de MNK1 i interacciona amb el motiu DFD (Asp-Phe-Asp), característic de les MNKs.La desregulación de la síntesis de proteínas es común en cáncer. Un factor clave en el control de la traducción de proteínas es el factor de inicio de la traducción 4E (eIF4E) cuya función está modulada por las quinasas MNK1/2 (MAP kinase interacting kinases 1 y 2) mediante fosforilación. En los últimos años, el eIF4E se ha descrito como un factor de pronóstico independiente asociado con la progresión maligna y el desarrollo de resistencia. Además, el eIF4E se encuentra sobreexpresado en cáncer de ovario, mama, pulmón, vejiga y próstata. La fosforilación del eIF4E es necesaria para la transformación tumoral pero es prescindible para el desarrollo normal. Por lo tanto, la inhibición farmacológica de las MNKs puede proporcionar una estrategia no tóxica y eficaz para el tratamiento del cáncer, especialmente en combinación con los tratamientos aprobados. En este proyecto, se proponen los sistemas pirazolo[3,4-b]piridínicos como posibles candidatos a inhibidores de MNK debido a su similitud con inhibidores conocidos. Se han estudiado las posibilidades sintéticas que ofrecen estas estructuras, definiendo metodologías generales para introducir sustituciones selectivas y controladas en 6 puntos diferentes de la molécula. Además, se han descrito los mecanismos de reacción. Se han estudiado 5 familias de compuestos basados en los compuestos pirazolo[3,4-b]piridínicos y una de las familias ha mostrado una actividad interesante en los ensayos preliminares. Se han identificado tres compuestos (EB1-3), con valores micromolares de IC50 (0.7 a 4 μM), que inhiben de forma completa y selectiva las MNKs (entre 2.5 y 5 μM) y sin presentar citotoxicidad en células de cáncer de mama triple negativo (MDA-MB-231). Además, el co-tratamiento con EB1 aumenta la sensibilidad de las células MDA-MB-231 a la doxorrubicina, mejorando su eficacia de inhibir el crecimiento celular. Se ha usado una estrategia de diseño basada en estructura para estudiar el mecanismo de interacción de los diferentes candidatos. Se han creado modelos de las formas activas e inactivas de MNK1 que se han usado para predecir el modo de unión de los hits. EB1 se ha definido como un inhibidor de tipo II que se une selectivamente la forma inactiva de MNK1 e interacciona con el motivo DFD (Asp-Phe-Asp), característico de las MNKs.Deregulation of protein synthesis is a common event in cancer. A key player in translational control is eIF4E whose function is modulated by the MAP kinase interacting kinases 1 and 2 (MNK1/2) through phosphorylation of a conserved serine (Ser209). In the recent years, eIF4E has been described as an independent prognostic factor associated with malignant progression and development of resistance. Moreover, eIF4E is found to be overexpressed in ovarian, breast, lung, colon, bladder and prostate cancer. eIF4E phosphorylation is necessary for oncogenic transformation while dispensable for normal development. Hence, pharmacologic MNK inhibitors may provide a non-toxic and effective anti-cancer strategy, especially in combination with approved treatments. In this project, the pyrazolo[3,4-b]pyridinic systems have been proposed as potential candidates as MNK inhibitors due to their similarity with known effective inhibitors. During this project, the synthetic possibilities offered by these scaffolds have been deeply studied defining general methodologies to achieve selective and controlled substitutions in 6 different points of the central core. Moreover, the reaction mechanisms have been described. Up to 5 families of compounds based on the pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold were studied and one of the families showed interesting activity on the preliminary assays. Three compounds (EB1-3), with IC50 values in the low μM range (0.7 to 4 μM), showed a complete and selective inhibition of MNKs (between 2.5 and 5 μM) and no significant cell toxicity in the triple negative breast cancer cell line MDA-MB-231. Moreover, co-treatment with EB1 clearly increased the sensitivity of MDA-MB 231 cells to doxorubicin improving the efficacy of the drug in inhibiting cell growth. A structure-based drug design strategy was applied to understand the mechanism of interaction of the different candidates. Models of the active/inactive forms of MNK1 were created and used to predict the binding mode of the hits. EB1 seems to be a type II inhibitor which selectively binds to the inactive form of MNK1 and interacts with the DFD (Asp-Phe-Asp) motif, a unique feature of MNKs

Trafic routier et distances de sécurité : Le dilemme de l’agriculture en Ile-de-france

Les distances de sécurité représentent la solution la plus facilement applicable lorsqu’il s’agit de protéger les cultures agricoles de pollutions diffuses aux effets encore mal connus. Dans les années 90, certains acteurs de la filière céréales ont adopté des distances de sécurité entre les routes et les champs pour se prémunir de risques éventuels de contamination due à la pollution du trafic routier. Puis, ces mesures ont été partiellement délaissées en filière céréale alors qu’elles apparaissaient, moyennant des aménagements notoires, dans d’autres filières (herbes aromatiques). Notre étude porte sur la région Île-de-France, dont l’occupation agricole du territoire est importante et qui présente également une forte densité de réseaux routiers très fréquentés. Par une approche interdisciplinaire, notre objectif est donc de clarifier cette situation pour le moins complexe, de comprendre la genèse et l’évolution de ces distances tout en essayant d’en mesurer les effets en termes de gestion de risques (en lien avec divers usages du principe de précaution) tant sur le plan social que technique.The application of isolation distances is the easiest response for protecting agricultural crops from diffuse pollution effects still unknown. In the 90’s, some actors in the cereal supply chains have tried to limit potential risks by producing technical guidelines, including isolation distances between major roads and fields farmed under contract. These measures were then partially abandoned in the cereal sector but appeared later on in other sectors (aromatic herbs) with notable improvements. Our study focuses on the Ile-de-France region, which presents both a large agricultural area and an important road network. Through an interdisciplinary approach, our goal is to clarify this complex situation, to understand the genesis and evolution of these distances while measuring the effects concerning risk management (in connection with various uses of the precautionary principle) both socially and technically

Première mesure de section efficace de production du boson W et de son asymétrie de charge avec l'expérience ATLAS

Le détecteur ATLAS est une expérience généraliste de physique des particules situéeà un point de collision du LHC, au CERN. Le détecteur est complet et opérationneldepuis juin 2008. La mise en oeuvre du système calorimétrique a alors été possible,grâce notamment à l étude de la variable "énergie transverse manquante". Cettevariable, indispensable aux mesures de précision du Modèle Standard et à larecherche de Nouvelle Physique, a ainsi pu être testée pour la première fois in situ. Ledétecteur était prêt et a montré de bonnes performances lors des premières collisionsdu LHC à la fin de l année 2009, en particulier avec l étude de données dites de biaisminimum. Avec les données de collisions, il a également été possible d étudier desperformances des électrons, notamment leurs variables d identification, et la compréhension de la matière avant le calorimètre.Les premières collisions à une énergie de 7 TeV dans le centre de masse en 2010 ontpermis d étudier les propriétés des bosons W produits lors de ces collisions. Aprèsseulement quelques mois de prise de données, l on a pu observer et mesurer la section efficace de production de cette particule. L enjeu principal de cette mesure aété l estimation des erreurs systématiques dues à l électron et à l énergie transversemanquante. Avec toutes les données enregistrées en 2010, l asymétrie de charge duboson W a également pu être mesurée. Cette mesure est importante pour ladétermination des fonctions de distribution de partons dans le proton, donnéesindispensables à la bonne compréhension des collisions hadroniques au LHC.The ATLAS detector is a multi-purpose experiment located at one of the collisionpoints of the LHC, at CERN. The detector is complete and in the acquisition since June2008. I ve been working since then on the commissioning of the calorimeter system, inparticular thanks to the study of the missing transverse energy variable. Thisvariable is essential for precision measurements of the Standard Model, and for thesearch of New Physics ; it was tested in situ for the first time. The detector are readyfor the first LHC collisions at the end of 2009, and showed good performances, inparticular in the study of minimum bias events. I also participated to the study of theelectron performances, more particularly working on the identification variables andon the material before the calorimeter.The first collisions at a centre-of-mass energy of 7 TeV allowed me to study theproperties of W bosons. I participated to the observation and to the measurement ofthe production cross-section of this particle, taking part in particular in theassessment of the uncertainties due to the missing transverse energy. With all thedata recorded in 2010, I took part in the measurement of the W boson chargeasymmetry. This measurement is important for the determination of the partondistribution functions of the proton, which are of utmost importance for theunderstanding of hadronic collisions at the LHC.AIX-MARSEILLE2-Bib.electronique (130559901) / SudocSudocFranceF

Etude expérimentale d'un système statique de génération de pression magnétothermique

Le refroidissement par convection forcée des composants électroniques de puissance, bien que très efficace, nécessite généralement l'utilisation d'une pompe mécanique réduisant le rendement global du système et sa fiabilité. Il a déjà été montré, que l'utilisation des ferrofluides à basse température de Curie produisait un écoulement de ce dernier, sans aucune pièce mécanique en mouvement, lorsqu'il est soumis à l'action conjuguée d'un champ magnétique et d'un gradient de température. Cet article met en évidence, de manière expérimentale, la création de pression statique au sein d'un ferrofluide. Cette pression est mesurée en fonction de l'induction imposée et du gradient de température. Les résultats dans des conditions stationnaires et instationnaires seront discutés

Les multiples facettes du système d'informations spatialisées du département de l'Hérault

Le système d’informations spatialisées du Conseil Général de l’Hérault répond à deux objectifs: serveur pour les collectivités et partenaires pour les deux bases de référence, fédérateur de cette information au sein des services. Enrichi par les informations de ceux-ci et ouvert sur l’extérieur, il est susceptible de valorisation en vue d’une aide à la décision, notamment pour l’analyse du territoire

An International Consensus List of Potentially Clinically Significant Drug-Drug Interactions in Older People.

Objectives We aimed to establish an explicit list of potentially clinically significant drug-drug interactions (DDIs) in people aged ≥65 years. Design A preliminary list of potentially clinically significant DDIs was compiled, based on 154 DDIs identified from literature review. Subsequently, a 2-round online Delphi survey was undertaken with a multidisciplinary expert panel. A consensus meeting and a final round were conducted to validate the final DDI list and the scope of information provided. Setting and Participants Twenty nine experts, including geriatricians and clinical pharmacists from 8 European countries. Measures For each DDI, in the first 2 rounds, experts were asked to score the severity of potential harm on a 5-point Likert-type scale. DDIs were directly included on the final list if the median score was 4 (major) or 5 (catastrophic). DDIs with a median score of 3 (moderate) were discussed at a consensus meeting and included if ≥75% of participants voted for inclusion in the final round. Results Consensus was achieved on 66 potentially clinically significant DDIs (28 had a median score of 4/5 and 48 of 3 in the Delphi survey). Most concerned cardiovascular, antithrombotic, and central nervous system drugs. The final list includes information on the mechanism of interaction, harm, and management. Treatment modification is recommended for three-quarters of DDIs. Conclusion and Implications We validated a list of potentially clinically significant DDIs in older people, which can be used in clinical practice and education to support identification and management of DDIs or to assess prevalence in epidemiologic and intervention studies.pre-print896 K

Rheumatoid arthritis seropositive for the rheumatoid factor is linked to the protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22-620W allele

The protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22 (PTPN22) gene encodes for lymphoid tyrosine phosphatase LYP, involved in the negative regulation of early T-cell activation. An association has recently been reported between the PTPN22-620W functional allele and rheumatoid factor-positive (RF(+)) rheumatoid arthritis (RA), among other autoimmune diseases. Expected linkage proof for consistency cannot be definitely produced by an affected sib-pair (ASP) analysis. Our aim was therefore to search for linkage evidence with the transmission disequilibrium test. DNA from the French Caucasian population was available for two samples of 100 families with one RA patient and both parents, and for 88 RA index cases from RA ASP families. Genotyping was carried out by PCR-restriction fragment length polymorphism. The analysis was performed using the transmission disequilibrium test, genotype relative risk and ASP-based analysis. The transmission disequilibrium test of the PTPN22-620W allele revealed linkage and association for RF(+ )RA (61% of transmission, P = 0.037). The genotype relative risk showed the risk allele in 34% of RF(+ )RA patients and in 24% of controls derived from nontransmitted parental chromosomes (P = 0.047, odds ratio = 1.69, 95% confidence interval = 1.03–2.78). The ASP investigation showed no enriched risk allele in RA multiplex families, resulting in a lack of power of ASP analysis, explaining the published negative results. This study is the first to show linkage of PTPN22 to RF(+ )RA, consistent with PTPN22 as a new RA gene

Apport de la matière organique dans l'étude de la dynamique sédimentaire lacustre en zone sahélienne (exemples de deux complexes limniques, SW Niger)

International audienceLe remplissage sédimentaire des mares de Bangou-Bi et de Tankalawal (SW Niger) a fait l'objet d'une étude de son contenu organique qui fournit des informations sur l'origine et les conditions de dépôt du matériel sédimentaire. Deux carottes mesurant respectivement 140 cm (carotte BB2) et 60 cm (carotte TK1) ont été étudiées. Les échantillons ont été soumis à une pyrolyse Rock-Eval 6 renseignant sur la géochimie globale de la Matière Organique (MO) et le signal S2 de la pyrolyse a été exploité afin de mieux préciser la nature de ces MO. Le niveau argilo-limoneux de la carotte BB2 contient une MO aquatique et terrestre dont la composition en composés hydrocarbonés se répartit entre les biopolymères (F1+F2), et les géopolymères matures (F3) et immatures (F4). Cette MO serait déposée dans un environnement calme. En revanche le niveau inférieur sableux renferme une MO terrestre très altérée et enrichie en géopolymères matures qui serait amenée par des pulses détritiques grossiers (colluvionnement) issus du bassin versant. Les valeurs des paramètres géochimiques et leur évolution avec la profondeur indiquent que la MO de la carotte TK1 est aquatique et a enregistré une dégradation en milieu anoxique. Cette MO contenant majoritairement des géopolymères matures (F4) riches en lipides se révèle étonnamment plus résistante face à l'altération que celle présente dans la carotte BB2