Tissue Localization and Extracellular Matrix Degradation by PI, PII and PIII Snake Venom Metalloproteinases: Clues on the Mechanisms of Venom-Induced Hemorrhage

20 páginas, 4 figuras, 3 tablas y 7 tablas en material suplementario.Snake venom hemorrhagic metalloproteinases (SVMPs) of the PI, PII and PIII classes were compared in terms of tissue localization and their ability to hydrolyze basement membrane components in vivo, as well as by a proteomics analysis of exudates collected in tissue injected with these enzymes. Immunohistochemical analyses of co-localization of these SVMPs with type IV collagen revealed that PII and PIII enzymes co-localized with type IV collagen in capillaries, arterioles and post-capillary venules to a higher extent than PI SVMP, which showed a more widespread distribution in the tissue. The patterns of hydrolysis by these three SVMPs of laminin, type VI collagen and nidogen in vivo greatly differ, whereas the three enzymes showed a similar pattern of degradation of type IV collagen, supporting the concept that hydrolysis of this component is critical for the destabilization of microvessel structure leading to hemorrhage. Proteomic analysis of wound exudate revealed similarities and differences between the action of the three SVMPs. Higher extent of proteolysis was observed for the PI enzyme regarding several extracellular matrix components and fibrinogen, whereas exudates from mice injected with PII and PIII SVMPs had higher amounts of some intracellular proteins. Our results provide novel clues for understanding the mechanisms by which SVMPs induce damage to the microvasculature and generate hemorrhage.This work was performed in partial fulfillment of the requirements for the PhD degree for Cristina Herrera at Universidad de Costa Rica.Peer reviewe

Laboratori virtual de psicologia bàsica: l'experiència com a clau de l'aprenentatge

El Laboratori Virtual de Psicologia Bàsica (LVPB) és una eina que acompanya l'estudiant en un recorregut a través d'experiments que s'han convertit en clàssics de la Psicologia Cognitiva. La plataforma reprodueix experiments provinents de l'estudi de l'atenció, l'emoció, el llenguatge, la memòria, la motivació, el pensament i la percepció. En cada experiment, l'LVPB presenta un text introductori amb alguns articles de referència on es van proposar per primera vegada aquests experiments. L'LVPB es basa en la plataforma d'aprenentatge electrònic Moodle, que permet que cada estudiant tingui el seu espai en el qual guardar les dades, els resultats i les anàlisis que hagi fet. Tota la interacció amb el sistema queda enregistrada i la pot consultar tant l'estudiant com el professorat en qualsevol moment. Això permet que l'LVPB es pugui utilitzar també com a eina d'avaluació del professor.El Laboratorio Virtual de Psicología Básica (LVPB) es una herramienta que acom-paña al estudiante en un recorrido a través de experimentos que se han convertidoen clásicos de la Psicología Cognitiva. La plataforma reproduce experimentos prove-nientes del estudio de la atención, la emoción, el lenguaje, la memoria, la motiva-ción, el pensamiento y la percepción.En cada experimento, el LVPB presenta un texto introductorio con algunos artí-culos de referencia donde se propusieron por primera vez estos experimentos.El LVPB se basa en la plataforma de aprendizaje electrónico Moodle, que permiteque cada estudiante tenga su espacio en el cual guardar los datos, los resultados ylos análisis que haya hecho. Toda la interacción con el sistema queda registrada y lapuede consultar tanto el estudiante como el profesorado en cualquier momento. Esopermite que el LVPB se pueda utilizar también como herramienta de evaluación delprofesor.The Virtual Basic Psychology Laboratory (VBPL) is a tool that accompanies thestudent on a journey through experiments that have become classics in the Cognitive Psychology field. The platform reproduces experiments from the study ofemotion, language, memory, motivation, thought and perception. In each experiment, the VBPL presents an introductory text with some articlesfor reference, where these experiments were suggested for the first time. The VBPL is based on the Moodle e-learning platform, which enables eachstudent to have their own space for saving the data, results and analysis that they haveproduced. All interaction with the system is recorded and can be consulted by boththe student and the teacher at any time. This also enables the VBPL to be used as anassessment tool by the teacher

Gravedad de la epidemia gripal 2017-18 en España

[ES] Siguiendo las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), España ha adaptado su guía PISA (por las siglas en inglés de Pandemic Influenza Severity Assessment) para evaluar la gravedad de cualquier epidemia de gripe, estacional o pandémica, a partir de la información de vigilancia de gripe disponible. Dicha gravedad se establece en función de tres indicadores: la transmisibilidad del virus circulante, la gravedad clínica de la enfermedad que produce y su impacto en la población. En este manuscrito se aplican los indicadores y parámetros PISA utilizados en España con la información obtenida en el Sistema de Vigilancia de Gripe en España (SVGE) y del sistema de monitorización de la mortalidad diaria (MoMo y EuroMOMO), con el objetivo de evaluar la gravedad de la gripe durante la temporada 2017-18 en España. La transmisibilidad de la epidemia gripal de la temporada 2017-18 alcanzó un nivel moderado/ alto para todas las edades en la semana de máxima actividad gripal (3/2018), y se caracterizó particularmente por una alta transmisibilidad en mayores de 64 años. En cuanto a la gravedad clínica, la epidemia gripal 2017-18, según el grado de admisión en UCI entre los casos graves hospitalizados confirmados de gripe (CGHCG), presentó un nivel bajo para todas las edades, adultos jóvenes y mayores de 64 años. En menores de 15 años el porcentaje de admisión en UCI alcanzó niveles altos respecto a los valores observados en temporadas previas. En términos de letalidad entre los CGHCG, se estimó que en la temporada 2017-18 se alcanzó un nivel alto de gravedad clínica en todas las edades y mayores de 64 años. En adultos jóvenes de 15-64 años la letalidad se estabilizó en un nivel bajo en el pico de la epidemia gripal y en menores de 15 años se consideró baja respecto a los valores observados en temporadas previas. En cuanto al impacto, la temporada 2017-18 presentó un impacto muy alto en términos de tasas de hospitalización de CGHCG en todas las edades, a expensas fundamentalmente de las hospitalizaciones por gripe en el grupo de mayores de 64 años. En este grupo de edad se observaron las tasas más altas de hospitalización desde la temporada 2013-14. En términos de excesos de mortalidad por todas las causas, la epidemia alcanzó un impacto alto en todas las edades, a expensas fundamentalmente de la mortalidad observada en el grupo de mayores de 64 años, siendo, en menores de 15 años y adultos jóvenes, el impacto nulo.En definitiva, la guía PISA permite la estimación de una serie de indicadores y parámetros para evaluar la gravedad de una epidemia o posible pandemia de gripe. La actividad realizada en el marco del proyecto PISA es un proceso dinámico en continua revisión, susceptible de mejora a medida que se desarrolla y aplica a las diferentes temporadas de gripe. [EN] Following World Health Organization (WHO) recommendations, Spain has adapted its PISA guide (for Pandemic Influenza Severity Assessment) to assess the severity in seasonal epidemics and pandemics, based on available influenza surveillance information. This severity is defined in terms of three indicators: the transmissibility of the circulating virus, the seriousness or clinical severity of the disease it produces and its impact on the population. In this manuscript the PISA indicators and parameters used in Spain are applied with the information obtained in the Spanish Influenza Surveillance System and the daily mortality monitoring system (MoMo and EuroMOMO), with the objective of evaluating the severity of the influenza during the 2017-18 season in Spain. The transmissibility indicator in the 2017-18 influenza season reached a moderate / high level for all ages in the peak week (week 03/2018), and was particularly high in people over 64 years. Regarding seriousness, the 2017-18 influenza epidemic, according to the cumulative percentage of ICU admissions among severe hospitalized confirmed influenza cases (SHCIC), presented a low level for all ages, young adults and those over 64 years. In children under 15, the cumulative percentage of ICU admissions reached high levels compared to the values observed in previous seasons. In terms of lethality among the SHCIC, it was estimated that the 2017-18 season presented a high level of clinical severity at all ages and over 64 years. In young adults aged 15-64, lethality stabilized at a low level at the peak of the flu epidemic. In children under 15 years, the lethality was estimated low compared to the values observed in previous seasons. Regarding the impact, the 2017-18 influenza season presented a very high impact in terms of SHCIC rates at all ages, mainly due to hospitalizations in the group over 64 years. In this age group, the highest hospitalization rates were observed this season, since the 2013-14 season. In terms of excess mortality from all causes, the epidemic reached a high impact at all ages group, mainly due to the mortality observed in the group over 64 years. In children under 15 years and young adults, the impact according to excess mortality from all causes was low. In short, the PISA guide allows the estimation of indicators and parameters to assess the severity in seasonal epidemics and possible pandemics. The activity carried out within the framework of the PISA project is a dynamic process in continuous revision, susceptible to improvement as it develops and applies to the different influenza seasons.N

Case Report: An EGFR-Targeted 4-1BB-agonistic Trimerbody Does Not Induce Hepatotoxicity in Transgenic Mice With Liver Expression of Human EGFR

Agonistic monoclonal antibodies (mAbs) targeting the co-stimulatory receptor 4-1BB are among the most effective immunotherapeutic agents across pre-clinical cancer models. However, clinical development of full-length 4-1BB agonistic mAbs, has been hampered by dose-limiting liver toxicity. We have previously developed an EGFR-targeted 4-1BB-agonistic trimerbody (1D8N/CEGa1) that induces potent anti-tumor immunity without systemic toxicity, in immunocompetent mice bearing murine colorectal carcinoma cells expressing human EGFR. Here, we study the impact of human EGFR expression on mouse liver in the toxicity profile of 1D8N/CEGa1. Systemic administration of IgG-based anti-4-1BB agonist resulted in nonspecific immune stimulation and hepatotoxicity in a liver-specific human EGFR-transgenic immunocompetent mouse, whereas in 1D8N/CEGa1-treated mice no such immune-related adverse effects were observed. Collectively, these data support the role of FcγR interactions in the major off-tumor toxicities associated with IgG-based 4-1BB agonists and further validate the safety profile of EGFR-targeted Fc-less 4-1BB-agonistic trimerbodies in systemic cancer immunotherapy protocols.This study was supported by grants from the European Union [IACT Project (602262)], the Spanish Ministry of Science and Innovation; the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (SAF2017-89437-P, PID2019-110405RB-100, RTC-2016-5118-1, RTC-2017-5944-1), partially supported by the European Regional Development Fund; the Carlos III Health Institute (PI16/00357), co-founded by the Plan Nacional de Investigación and the European Union; the CRIS Cancer Foundation (FCRIS-IFI-2018), and the Spanish Association Against Cancer (AECC, 19084).Peer reviewe

Case Report: An EGFR-Targeted 4-1BB-agonistic Trimerbody Does Not Induce Hepatotoxicity in Transgenic Mice With Liver Expression of Human EGFR

Agonistic monoclonal antibodies (mAbs) targeting the co-stimulatory receptor 4-1BB are among the most effective immunotherapeutic agents across pre-clinical cancer models. However, clinical development of full-length 4-1BB agonistic mAbs, has been hampered by dose-limiting liver toxicity. We have previously developed an EGFR-targeted 4-1BB-agonistic trimerbody (1D8N/CEGa1) that induces potent anti-tumor immunity without systemic toxicity, in immunocompetent mice bearing murine colorectal carcinoma cells expressing human EGFR. Here, we study the impact of human EGFR expression on mouse liver in the toxicity profile of 1D8N/CEGa1. Systemic administration of IgG-based anti-4-1BB agonist resulted in nonspecific immune stimulation and hepatotoxicity in a liver-specific human EGFR-transgenic immunocompetent mouse, whereas in 1D8N/CEGa1-treated mice no such immune-related adverse effects were observed. Collectively, these data support the role of FcγR interactions in the major off-tumor toxicities associated with IgG-based 4-1BB agonists and further validate the safety profile of EGFR-targeted Fc-less 4-1BB-agonistic trimerbodies in systemic cancer immunotherapy protocols

An Analysis of black-box optimization problems in reinsurance : evolutionary-based approaches

Black-box optimization problems (BBOP) are de ned as those optimization problems in which the objective function does not have an algebraic expression, but it is the output of a system (usually a computer program). This paper is focussed on BBOPs that arise in the eld of insurance, and more speci cally in reinsurance problems. In this area, the complexity of the models and assumptions considered to de ne the reinsurance rules and conditions produces hard black-box optimization problems, that must be solved in order to obtain the optimal output of the reinsurance. The application of traditional optimization approaches is not possible in BBOP, so new computational paradigms must be applied to solve these problems. In this paper we show the performance of two evolutionary-based techniques (Evolutionary Programming and Particle Swarm Optimization). We provide an analysis in three BBOP in reinsurance, where the evolutionary-based approaches exhibit an excellent behaviour, nding the optimal solution within a fraction of the computational cost used by inspection or enumeration methods

Informe de situación: Actividad gripal en la temporada 2018-19 Evaluación de riesgo hasta semana 03/2019

[ES] La epidemia gripal 2018-19 se ha iniciado en España en la semana 01/2019, tres semanas más tarde que en las dos temporadas previas, pero en el rango de las temporadas post-pandémicas previas. La incidencia de gripe se asocia de forma casi exclusiva a la circulación de virus de la gripe tipo A. Aunque la proporción entre subtipos A(H1N1)pdm09 y A(H3N2) es similar, la tendencia de las últimas semanas indica un aumento en la proporción del primero. Los datos de vigilancia en hospitales señalan una distribución similar por tipo/subtipo de virus. Si bien el grupo de mayores de 65 años es el mayoritario (53%), este porcentaje es inferior al que se puede observar en aquellas temporadas en las que predomina A(H3N2) y se parece más a aquellas temporadas en las que predominó A(H1N1)pdm09. Hasta el momento, la epidemia gripal 2018-19 presenta un nivel bajo de transmisibilidad en todos los grupos de edad. El impacto ocasionado en la población española se estima medio, en términos de tasa de hospitalización y bajo en términos de excesos de mortalidad por todas las causas. Ambos indicadores, así como la gravedad clínica de la enfermedad, se seguirán evaluando en las semanas próximas de la epidemia gripal. Las estimaciones preliminares de EV antigripal de esta temporada en Canadá señalan un valor de EV frente a A(H1N1)pdm09 por encima del 70%, en consonancia con datos preliminares de la red Europea I-MOVE. La EV antigripal frente a A(H3N2) es subóptima hasta el momento. Sin embargo, se han estimado valores moderados de EV antigripal frente a todos los virus A en grupos recomendados de vacunación, lo que refuerza la recomendación oficial de vacunación antigripal en estos grupos de riesgo de complicaciones por gripe. En definitiva, las características de la epidemia 2018-19 hasta el momento se mueven en un patrón intermedio entre las temporadas de A(H1N1)pdm09 y las de A(H3N2), de forma que según derive la circulación mayoritaria de uno u otro virus, cabe esperar que predominen unas u otras características. [EN] Influenza activity in Spain started this 2018-19 season in week 01/2019, three weeks later than in the previous two seasons, but in the range of the previous post-pandemic seasons. So far, the influenza season 2018-19 is characterized by the predominant circulation of type A. Although both A(H1N1) pdm09 and A(H3N2) subtypes are co-circulating in similar proportions, the trend of the last weeks indicates an increase in the proportion of the first. Surveillance data in hospitals indicate a similar distribution by type/subtype. Although 53% were adults 65 years of age and older, this percentage is lower than that observed in seasons associated with A(H3N2) predominance, and more similar to those seasons in which A(H1N1)pdm09 predominated. So far, the influenza season 2018-19 has a low level of transmissibility in all age groups. The impact caused in the Spanish population is estimated as “medium”, in terms of hospitalization rates, and “low” in terms of all causes excess mortality. Both indicators, as well as the clinical severity of the disease, will continue to be evaluated in the next few weeks of the flu epidemic. Preliminary estimates of the effectiveness of influenza vaccine this season in Canada indicate good vaccine effectiveness (VE) (above 70%), in line with preliminary data from the European I-MOVE network. The VE against influenza A(H3N2) viruses is suboptimal so far. However, moderate values of VE have been estimated against all A viruses in recommended groups of vaccination, which reinforces the official recommendation of influenza vaccination in these risk groups of complications due to influenza. In short, the characteristics of the influenza season 2018-19 so far move in an intermediate pattern between the A(H1N1)pdm09 seasons and those with A(H3N2) predominance. It is expected that some or other characteristics will prevail depending on the predominance of the circulation of one or the other virus

Pla operatiu d'atenció a les persones afectades per hidroadenitis supurativa

Hidroadenitis supurativa; Dermatologia; Detecció; Atenció primàriaHidroadenitis supurativa; Dermatologia; Detecció; Atenció primariaHydroadenitis suppurativa; Dermatology; Detection; Primary health careAquest Pla operatiu proposa reforçar la coordinació entre els diferents àmbits assistencials establint el circuit de treball per al diagnòstic i el tractament per millorar l’atenció al pacient afectat d’HS, incloent-hi la prevenció i el control dels factors de risc. Alhora, el Pla pretén minimitzar l’impacte i l’estigmatització social que pateixen els pacients, donant a conèixer la malaltia i implicant tots els actors que intervenen al llarg del procés assistencial

Situación de la actividad gripal en España en el pico de la epidemia 2017-18

[ES] La onda epidémica gripal de la temporada 2017-18 se inició en España en la semana 50/2017,con mayor anticipación, junto con la temporada 2016-17, que todas las epidemias gripales desde la pandemia de 20091. La máxima tasa de incidencia gripal se ha alcanzado en la semana 03/2018, con un nivel medio de actividad gripal2, calificado de alto en el grupo de mayores de 64 años. La actividad se ha asociado a la circulación predominante de virus de la gripe B (68%), cuya contribución ha ido disminuyendo conforme avanzaba el mes de enero a favor de los dos subtipo de virus A circulantes [A(H3N2) y A(H1N1)pdm09]. El 86% de los virus B caracterizados hasta el momento pertenecen al linaje B/Yamagata y el 14% al linaje Victoria, incluido en la vacuna de esta temporada; entre los virus B/Victoria el 70% pertenecen a un nuevo subgrupo representado por B/Norway/2409/2017, caracterizado por presentar una deleción en los aminoácidos 162 y 163 de la hemaglutinina. Los estudios antigénicos deben confirmar las diferencias antigénicas de los virus circulantes con respecto a los virus incluidos en la vacuna estacional de la presente temporada. En términos de hospitalizaciones graves de gripe, se han notificado hasta el momento al sistema de vigilancia de casos graves hospitalizados confirmados de gripe (CGHCG) las mayores tasas de hospitalización globales y en mayores de 64 años desde la temporada 2013-14. Sin embargo, la tasa de letalidad y admisión en UCI entre los CGHCG están en el rango, o incluso son inferiores, que las de temporadas previas. Se ha identificado un exceso de mortalidad que se concentra como es habitual en las personas mayores de 64 años, concomitante en el tiempo tanto con el pico de actividad gripal como con una ola de frío en España, pudiendo ambos ser factores contribuyentes. Las estimaciones preliminares de efectividad de la vacuna antigripal en la temporada 2017-18 muestran valores moderados de protección frente casos de gripe B, el virus que ha circulado mayoritariamente hasta ahora en España. Además se ha observado un efecto protector de la vacuna de esta temporada en la admisión en UCI y evolución fatal entre los casos graves hospitalizados confirmados de gripe que se notifican a nuestro sistema de vigilancia. [EN] Influenza activity in Spain started early this 2017-18 season (week 50/2017), which is, along with the 2016-17 season, the earliest week of all seasons since the 2009 pandemic. The peak of influenza incidence rate has been reached in the week 03/2018, with a medium level of influenza activity (high in people older than 64 years). So far, the influenza season 2017-18 is characterized by the predominant circulation of type B virus (68%), decreasing its contribution in favor of type A [A(H3N2) and A(H1N1)pdm09] as the month of January progressed. Eighty-six percent of the B viruses characterized so far belong to the B/Yamagata-lineage and 14% to the B/Victoria-lineage, included in the vaccine this season; among B / Victoria viruses, 70% belong to a new subgroup represented by B/Norway/2409/2017, which carries the HA1 double amino acid deletion, Δ162-163. Antigenic studies should confirm the antigenic differences of circulating viruses with respect to vaccine virus component of the current season. This season shows the highest rates of hospitalization (global and over 64 years of age group) since the 2013-14 season. However, the case-fatality rate and ICU admissions among severe hospitalized confirmed influenza cases (SHCIC) are in the range, or even lower, than in previous seasons. An excess of all-cause mortality was identified, coinciding with both the rise of the epidemic wave, as with extremely cold weather in the beginning of the year, which probably contributed to the excess mortality. This excess of all-cause mortality was concentrated as usual in people over 64 years. Preliminary estimates of the effectiveness of influenza vaccine in the 2017-18 season show moderate protection against cases of influenza B, the virus that has circulated so far in Spain. In addition, a protective effect of this season’s vaccine on ICU admissions has been observed, as well as case-fatality rate among SHCIC reported to our surveillance system

Informe de situación: Actividad gripal en la temporada 2018-19 Evaluación de riesgo hasta semana 03/2019

[ES] La epidemia gripal 2018-19 se ha iniciado en España en la semana 01/2019, tres semanas más tarde que en las dos temporadas previas, pero en el rango de las temporadas post-pandémicas previas. La incidencia de gripe se asocia de forma casi exclusiva a la circulación de virus de la gripe tipo A. Aunque la proporción entre subtipos A(H1N1)pdm09 y A(H3N2) es similar, la tendencia de las últimas semanas indica un aumento en la proporción del primero. Los datos de vigilancia en hospitales señalan una distribución similar por tipo/subtipo de virus. Si bien el grupo de mayores de 65 años es el mayoritario (53%), este porcentaje es inferior al que se puede observar en aquellas temporadas en las que predomina A(H3N2) y se parece más a aquellas temporadas en las que predominó A(H1N1)pdm09. Hasta el momento, la epidemia gripal 2018-19 presenta un nivel bajo de transmisibilidad en todos los grupos de edad. El impacto ocasionado en la población española se estima medio, en términos de tasa de hospitalización y bajo en términos de excesos de mortalidad por todas las causas. Ambos indicadores, así como la gravedad clínica de la enfermedad, se seguirán evaluando en las semanas próximas de la epidemia gripal. Las estimaciones preliminares de EV antigripal de esta temporada en Canadá señalan un valor de EV frente a A(H1N1)pdm09 por encima del 70%, en consonancia con datos preliminares de la red Europea I-MOVE. La EV antigripal frente a A(H3N2) es subóptima hasta el momento. Sin embargo, se han estimado valores moderados de EV antigripal frente a todos los virus A en grupos recomendados de vacunación, lo que refuerza la recomendación oficial de vacunación antigripal en estos grupos de riesgo de complicaciones por gripe. En definitiva, las características de la epidemia 2018-19 hasta el momento se mueven en un patrón intermedio entre las temporadas de A(H1N1)pdm09 y las de A(H3N2), de forma que según derive la circulación mayoritaria de uno u otro virus, cabe esperar que predominen unas u otras características. [EN] Influenza activity in Spain started this 2018-19 season in week 01/2019, three weeks later than in the previous two seasons, but in the range of the previous post-pandemic seasons. So far, the influenza season 2018-19 is characterized by the predominant circulation of type A. Although both A(H1N1) pdm09 and A(H3N2) subtypes are co-circulating in similar proportions, the trend of the last weeks indicates an increase in the proportion of the first. Surveillance data in hospitals indicate a similar distribution by type/subtype. Although 53% were adults 65 years of age and older, this percentage is lower than that observed in seasons associated with A(H3N2) predominance, and more similar to those seasons in which A(H1N1)pdm09 predominated. So far, the influenza season 2018-19 has a low level of transmissibility in all age groups. The impact caused in the Spanish population is estimated as “medium”, in terms of hospitalization rates, and “low” in terms of all causes excess mortality. Both indicators, as well as the clinical severity of the disease, will continue to be evaluated in the next few weeks of the flu epidemic. Preliminary estimates of the effectiveness of influenza vaccine this season in Canada indicate good vaccine effectiveness (VE) (above 70%), in line with preliminary data from the European I-MOVE network. The VE against influenza A(H3N2) viruses is suboptimal so far. However, moderate values of VE have been estimated against all A viruses in recommended groups of vaccination, which reinforces the official recommendation of influenza vaccination in these risk groups of complications due to influenza. In short, the characteristics of the influenza season 2018-19 so far move in an intermediate pattern between the A(H1N1)pdm09 seasons and those with A(H3N2) predominance. It is expected that some or other characteristics will prevail depending on the predominance of the circulation of one or the other virus.N