Epigenetic hotspots in cancer

DNA methylation is one of the most studied epigenetic events. In normal cells, it assures the regulation of gene expression without changing the genetic code. However, alterations in DNA methylation are now widely recognized as a contributing factor in tumorigenesis. The bulk of research done in cancer epigenetics focuses on one of two events: promoter hypermethylation and global hypomethylation. Advances in the understanding of how DNA methylation shapes the chromatin’s organization and how the later affects gene expression have been made. Less is known about how DNA methylation affects genes not only locally but also at a distance. We hypothesized that during tumorigenesis specific genomic regions are more susceptible to DNA methylation (epi-hotspots) and other are resistance to DNA methylation changes (epi-blackholes). We also hypothesized that these regions might persist in tumor cells by exerting some selective pressure in the primary tumor clones. By performing a pan-cancer analysis comparing normal to stage-I primary stage-I primary tumor samples gathered from TCGA consortium, we observed that both epi-hotspots and epi-blackholes occurred in all of the analyzed cancer cohorts. Furthermore, generally, epi-hotspots were able to predict gene expression alterations during tumorigenesis, and epi-blackholes were predictors of maintenance of gene expression during tumor initiation, which was in accordance with our hypothesis. We also found that several epi-hotspots and epi-blackholes are predictors of survival in stage-III tumor patients, which may provide potential study targets for candidate prognostic biomarkers. In summary, this study provides new evidence that regional methylation patterns potentially might exert selective pressure in tumor initiation by influencing genome-wide gene expression, and that these traits might be used to develop novel diagnostic and prognostic candidate biomarkers.O cancro é um conjunto heterogéneo de várias doenças que são caracterizadas por uma taxa de crescimento e divisão celular anormais. Durante o processo tumorigénico, as células tumorais vão sucessivamente adquirindo alterações genéticas e epigenéticas, o que leva a uma continua seleção de subclones tumorais. Durante esta evolução tumoral, as células sofrem alterações a nível da metilação de DNA que, tal como as mutações, podem ser propagadas para as células-filha. Estes tipos de alterações contribuem não só para o início do processo tumorigénico, como também para o seu continuo desenvolvimento, sem alterarem a sequência de DNA. Alterações a nível da metilação de DNA participam no processo tumorigénico influenciando diretamente a expressão génica, e afetando a conformação da cromatina que, por sua vez, está relacionada com a toda a expressão génica na célula. Para serem ativamente expressos, os genes têm de estar acessíveis a fatores regulatórios. Por outro lado, genes que têm a sua expressão silenciada tendem a estar compactados na cromatina, de forma a estarem inacessíveis às proteínas responsáveis pela sua transcrição. Alterações a nível da conformação da cromatina podem promover a tumorigénese pelo facto de mudarem a acessibilidade de certas regiões de DNA, assim alterando o padrão global de expressão génica da célula. A maioria dos tumores apresenta um padrão de metilação de DNA global anormal. Uma vez que estes mesmos padrões têm um papel importante na modulação da acessibilidade da cromatina, que por sua vez tem impacto no fenótipo da célula, surgiu a pergunta biológica: “ durante o processo de iniciação tumoral, serão certas regiões genómicas mais suscetíveis a alterações a nível de metilação de DNA?”. E no caso da resposta a esta pergunta ser afirmativa, surge ainda a questão: “Será que estas regiões estão associadas à alteração de padrões de expressão génica nas células tumorais?”. No caso de existirem zonas genómicas de maior suscetibilidade a alterações de metilação de DNA, e estas estarem associadas a alterações a nível de expressão génica, surge ainda a hipótese que estas regiões poderão ter valor de prognóstico em pacientes com doença avançada. Numa tentativa de respondermos a estas questões, realizámos uma análise a doze tipos de cancro (adenocarcinoma do colon, adenocarcinoma do pâncreas, carcinoma da mama, colangiocarcinoma, carcinoma do esófago, cancro da cabeça e pescoço, carcinoma de células renais de células claras, carcinoma de células renais papilar, carcinoma hepatocelular, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de células escamosas, e carcinoma da tireoide), onde comparámos dados de metilação entre amostras de tecido normal com amostras de tecido tumoral em estádio I. Por forma a se encontrarem regiões de maior suscetibilidade a alterações de metilação de DNA, aplicámos dois algoritmos de identificação de regiões diferencialmente metiladas e intercetámos os resultados. As regiões genómicas identificadas por ambos os métodos foram designadas epi-hotspots. De modo a aferir se os epi-hotspots estavam associados a alterações de expressão génica no processo de iniciação tumoral, efetuou-se ainda uma análise de regressão linear múltipla entre cada gene diferencialmente expresso em estádio I e cada epi-hotspot. Os genes diferencialmente expressos, cuja variação entre tecido normal e tumor estádio I podia ser explicada por epi-hotspots, foram sujeitos a um estudo de ontologia genética, por forma a se compreender se estes genes potencialmente epigeneticamente regulados enriqueciam algum processo celular. Este processo foi também repetido por forma a se identificarem regiões de baixa suscetibilidade a alterações de metilação de DNA, que designámos epi-blackholes. De modo a testar se estas regiões estavam associadas a genes não-diferencialmente expressos, realizou-se ainda uma análise de regressão linear múltipla entre cada gene não-diferencialmente expresso em estádio I e cada epi-blackhole. Estudou-se ainda o grau de semelhança entre os doze tipos de cancro aqui analisádos relativamente à presença de epi-hotspots e epi-blackholes por meio de uma análise de agrupamento hierárquico. Finalmente, examinou-se o potencial de prognóstico de cada epi-hotspot e cada epi-blackhole em pacientes tumorais de estádio III, fazendo uso de uma análise baseada em regressão multivariada de Cox. Os nossos resultados indicam que, apesar de existirem pequenas semelhanças, o número e localização de epi-hospots e epi-blackholes é característico de cada tipo de cancro, o que sugere que tanto a alteração como a manutenção dos padrões de metilação nestas regiões dependem da célula de origem. Verificou-se ainda que os padrões de metilação em epi-hotspots estavam associados a padrões alterados de expressão génica, em amostras de tecido tumoral em estádio I. Este resultado suporta a hipótese de que alterações regionais de metilação de DNA podem conferir vantagem seletiva na evolução clonal do tumor por influenciarem a expressão génica. De uma forma geral, os genes cuja variação em iniciação tumoral era explicada pela variação da metilação de epi-hotspots enriquecem processos celulares de forma distinta nos diferentes tipos de cancro analisados. Por outro lado, padrões de metilação em epi-blackholes estavam associados à manutenção dos padrões de expressão génica, em amostras de tecido tumoral em estádio I, o que sugere que a conservação de padrões de metilação em certas regiões do DNA pode também ser relevante para a tumorigénese. Observou-se também que em dois terços dos tipos de cancro analisados, a metilação das CpGs de pelo menos um epi-hotspot ou epi-blackhole foi capaz de dividir os pacientes oncológicos de estádio III em dois grupos com padrões de sobrevida distintos, independentemente da idade dos pacientes. Apesar de nem todas as regiões aqui identificadas terem demonstrado potencial de prognóstico, este estudo sugere que os padrões de metilação de DNA em epi-hotspots e epi-blackholes podem ser potênciais candidatos para biomarcadores de prognóstico em pacientes oncológicos de estádio III. Em suma, este trabalho demonstra que, durante o processo de iniciação tumoral, há uma alteração do padrão de metilação de DNA de certas regiões genómicas (epi-hotspots). Por outro lado, parece também haver uma conservação do padrão de metilação de DNA de outras regiões (epi-blackholes). Além disso, parece existir uma associação entre a variação da expressão génica na iniciação tumoral e a metilação dos epi-hotspots. A manutenção do padrão de metilação dos epi-blackholes identificados parece estar associada com a ausência de variação de expressão de determinados genes. Este estudo revela ainda que epi-hotspots e epi-blackholes podem ter também exercer uma pressão seletiva no tumor, já que para além de estarem associados à expressão génica são ainda capazes de prever o prognóstico de pacientes oncológicos em estádio III

Towards a Recommender System for In-Vehicle Antenna Placement in Harsh Propagation Environments

This paper presents a novel approach to improving wireless communications in harsh propagation environments to achieve higher overall reliability and durability of wireless battery powered sensor systems in the context of in-vehicle communication. The goal is to investigate the physical layer and establish an antenna recommendation system for a specific harsh environment, i.e., an engine compartment of a vehicle. We propose the usage of electromagnetic (EM) and ray tracing simulations as a computationally cost-effective method to establish such a recommendation system, which we test by means of an experimental testbed—or test environment—that consists of both a physical, as well as its identical simulation, model. A pool of antennas is evaluated to identify and verify antenna behavior and properties at specified positions in the harsh environment. We use a vector network analyzer (VNA) for accurate measurements and a received signal strength indicator (RSSI) for a first estimation of system performance. Our analysis of the experimental measurements and its EM simulation counterparts shows that both types of data lead to equivalent antenna recommendations at each of the defined positions and experimental conditions. This evaluation and verification process by measurements on an experimental testbed is important to validate the antenna recommendation process. Our results indicate that—with properly characterized antennas—such measurements can be substituted with EM simulations on an accurate EM model, which can contribute to dramatically speeding up the antenna positioning and selection process

Designing applications for bigger multi-touch displays

This project intended to create a relevant application for the users of the Madeira Airport. They needed new ways of communication and interaction with their passengers. It could have been developed an application for a mobile device, such as a smartphone or a tablet that would allow the users of the Airport to communicate and interact with it differently. However, they had these bigger multi-touch devices, also known as kiosks that were not being used to their fullest potential. With that, it was given the task to make better use of these bigger devices, and develop the application for it. Upon starting the project, the first challenge that appeared was a clear lack of standardization when it comes to designing applications for these bigger multi touch devices. Besides the lack of standardization, there is not a lot of user experience. It cannot be expected that the user will transition easily, nor smoothly, from the common touch devices (smartphones and tablet) to a touch platform of bigger dimensions. The touch technology is not something out of the ordinary nowadays, nor is for the user to interact using this so called natural way, so some of the experience from the smaller devices can be reused, but the interaction with kiosks has to be carefully designed, because all of its limitations need to be taken into account. In particular the biggest limitation of these kiosks was the surface of the screen. It created a lot of friction therefore not allowing easy drag gestures. There is also the actual size factor of the device itself. Working on a bigger scale brought up important and interesting interaction design aspects that had to be solved. This document describes all the design work done for the kiosk application. It covers the methods and the decisions that were made so that all the work done for it can replicated and applied to other projects. From user interfaces to interaction design, different screen modes, graphical development and some programming, everything is explained throughout this document.Este foi um projecto que tinha o objectivo de criar uma aplicação que fosse relevante para os utilizadores do aeroporto da Madeira. Era importante para o aeroporto da Madeira ter novas formas de comunicação e interação com os seus passageiros. Para este projecto poderia ser desenvolvida uma aplicação para ser utilizada em dispositivos móveis como smartphones ou tablets. Esta aplicação iria permitir novas formas de interação e comunicação com os passageiros. Contudo, no aeroporto existiam dispotivos multi-toque de grandes dimensões, também conhecidos como kiosks, que não estavam a ser utilizados ao seu máximo potencial. Tendo isso em conta, foi lançado o desafio de desenvolver uma aplicação para ser usada nos kiosks, tirando assim partido dos equipamentos. No início do projecto o primeiro desafio que apareceu foi a falta de standards no que toca a desenvolver e desenhar aplicações para este tipo de dispositivos multi-toque de grandes dimensões. Para além da falta de standards, também não existe experiência de utilização por parte dos utilizadores. Não podia ser esperado que os utilizadores transicionacem facilmente dos dispositivos de toque mais comuns (smartphones e tablets) para uma plataforma de toque de grandes dimensões. A tecnologia de multi-toque não é algo fora do normal nos dias de hoje, por isso alguma experiência de utilização dos dispositivos de toque mais pequenos pode ser reutilizada, mas a interação com os kiosks tem de ser desenhada tendo em especial atenção todas as suas limitações. A maior limitação encontrada nestes kiosks foi a superficie do ecrã. O material não permitia gestos suaves devido ao atrito. Havia também o factor do tamanho do dispositivo. Trabalhar numa escala tão grande como esta fez com que surgissem questões de desenho muito importantes e interessantes que tiveram de ser resolvidos. Este documento descreve todo o trabalho de desenho feito para esta aplicação desenvolvida para o kiosk. São abordados os métodos e as decisões tomadas, para que todo o trabalho feito possa vir a ser replicado e aplicado em projectos da mesma natureza. Desde interfaces de utilizador, desenho de interação, diferentes modos de ecrã, desenvolvimento gráfico e alguma programação, tudo isto é explicado ao longo do documento

MyTukxi: low cost smart charging for small scale EVs

As the electrification of the transportation sector grows the electric grid must handle the new load resulting from electric vehicles (EV) charging. The integration of this new load in the grid has been subject to work in the smart-charging research field, however, while normal-sized EVs often offer chargers or other functions that support smart-charging, smaller EVs do not, which could be problem atic. Especially considering that the consumption of small EV when aggregated can be significant. This article presents the motivation and development behind the development of MyTukxi, a hardware and software system that aims at implementing smart-charging algorithms for low consuming electric vehicles (EV), interacting with drivers to compensate for the lack of charging control in such vehicles.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

¿Cómo investigar la literatura?

Literature is a field that can be studied with scientific rigor. The researchers of Science Projects, the last stage of the University of Children, have been in charge of analyzing two epistolar works by Gonzalo Arango not only to reconstruct his identity but also his reality.La literatura es un campo que se puede estudiar con rigor científico. Los investigadores de Proyectos de ciencia, la última etapa de la Universidad de los niños, se han encargado de analizar dos obras epistolares de Gonzalo Arango no solo para reconstruir su identidad sino también su realidad

Técnicas de recuperação para alunos de violino

Mestrado em Ensino de MusicaEste estudo tem como objetivo perceber até que ponto a aplicação dos “Action Studies Developmental and Remedial Techniques for Violin and Viola” de Paul Rolland, podem contribuir, no contexto de estrutura de ensino destes instrumentos nas escolas de músicas portuguesas, para a resolução de dificuldades técnicas em alunos com problemas de postura. Pretende-se verificar, assim, se os exercícios propostos por Paul Rolland podem também constituir uma ferramenta didática que seja útil ao trabalho desenvolvido por parte de professores de violino, nos cursos de ensino no nível de Iniciação e Básico, com incidência na recuperação de alunos que apresentam dificuldades técnicas, relacionadas com os movimentos e com a postura, considerados fundamentais a uma performance otimizada. É aqui apresentada uma análise das obras dos principais pedagogos do seculo XX entre os quais se destacam Paul Rolland, Shinichi Suzuki, Carl Flesch, Ivan Galamian, Kato Havas, Yehudi Menuhin e Simon Fischer e as metodologias de ensino de Géza Szilvay, Mimi Zweig e Sheila Nelson. Salienta-se ainda que é a maior importância para os professores o conhecimento dos princípios que regem os movimentos e a postura, no intuito de melhorarem a prestação dos seus alunos.The present study intends to verify if the exercises proposed in Paul Rolland’s “Action Studies Developmental and Remedial Techniques Violin and Viola” could provide a didactic tool that can be helpful to resolve technical problems in students who present difficulties related to movement and posture, which are considered fundamental to achieve an optimized performance, in the base of the work developed by violin teachers, in the instruction of primary and secondary level courses, applicable during the time of ongoing weekly lesson at Musical Schools and Conservatories in Portugal. An analysis is made of the works of the principal pedagogue of the XX century, some of are more distinguish, such as Paul Rolland, Shinichi Suzuki, Carl Flesch, Ivan Galamian, Kato Havas, Yehudi Menuhin e Simon Fischer and the teaching methods of Géza Szilvay, Mimi Zweig and Sheila Nelson. It is point out that, on behalf of the violin teacher, the knowledge of the principals which control the movement and the posture are of utmost importance as to aiding the improvement of the outcome of the student

Association of Epigenetic Age and Outcome in Critically Ill Patients

OBJECTIVES: DNA methylation can be used to determine an individual’s biological age, as opposed to chronological age, an indicator of underlying health status. This study aimed to assess epigenetic age in critically ill patients with and without sepsis to determine if higher epigenetic age is associated with admission diagnosis or mortality.DESIGN: Secondary analysis of whole blood DNA methylation data generated from a nested case–control study of critically ill septic and nonseptic patients.SETTING: Four tertiary care hospitals in Canada.INTERVENTIONS: None.PATIENTS: Critically ill patients with and without sepsis.MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Epigenetic age was derived from DNA methylation data using the Hannum and PhenoAge algorithms and deviation from the patient’s chronological age in years was determined. Of the 66 patients with sepsis, 34 were male (51.5%), the mean age was 65.03 years and 25 patients (37.8%) died before discharge. Of the 68 nonseptic patients, 47 were male (69.1%), the mean age was 64.92 years and 25 (36.7%) died before discharge. Epigenetic age calculated using the PhenoAge algorithm showed a significant age acceleration of 4.97 years in septic patients (p = 0.045), but no significant acceleration in nonseptic patients. Epigenetic age calculated using the Hannum algorithm showed no significant acceleration in the septic or nonseptic patients. Similarly, in the combined septic and nonseptic cohorts, nonsurvivors showed an epigenetic age acceleration of 7.62 years (p = 0.004) using the PhenoAge algorithm while survivors showed no significant age acceleration. Survivor status was not associated with age acceleration using the Hannum algorithm.CONCLUSIONS: In critically ill patients, epigenetic age acceleration, as calculated by the PhenoAge algorithm, was associated with sepsis diagnosis and mortality

An Analysis of Colombian Perceptions: Internal and External Actors and the Pursuit of Peace

Florida International University’s Jack D. Gordon Institute for Public Policy (JGI) and the Kimberly Green Latin American and Caribbean Center (LACC) conducted a study to understand Colombian perceptions towards internal and external actors and Colombia’s pursuit of peace. The study revolved around the analysis of 14 focus groups conducted in seven Colombian cities: Barranquilla, Bogotá, Cali, Cartagena, Cúcuta, Medellín, and Pasto. The results of these focus groups reflect the opinions and perceptions of those who participated in the study.https://digitalcommons.fiu.edu/jgi_research/1024/thumbnail.jp

Evidencia empírica del DISC en futuros líderes iberoamericanos: una aportación de William Moulton Marston a la función directiva

When analyzing the managerial function characteristic of leaders using the DISC test – derived from the pioneering work of W. M. Marston – four profiles based on the In.troversion-Extroversion and Rational-Emotional axes are described: Dominance, Influence, Steadiness, and Compliance. Given it is a test as widely used as its empirical contributions are scarce, a non-experimental investigation of the associative and cross-sectional type of the predominant structure of the DISC profiles (primary and support) was carried out, taking into account differences according to sex and country. The intentional sample studied was made up of 198 attendees of a university training course for managerial staff, line executives and senior management (142 men and 56 women, aged between 25 and 50 years: M = 36.98; SD = 7.14) who completed the DISC variant known as APP Thomas. The results obtained, mostly consistent with previous findings in other contexts related to leadership, highlight the Influential style as predominant, which in 48.1% of cases is based on the Dominant profile (χ2 = 141.98; p <, 000); furthermore, a Compliant profile is observed in women that, in 87.5% of cases, is supported by the Stable profile (χ2 = 72.42; p <.000). These data show the validity and usefulness of the DISC test in analyzing leadership styles, revealing the basic structure of the Influential and Dominant styles (when considering the supporting factors) in the managerial function, inherent to organizational leadership. Al analizar la función directiva característica de líderes mediante el test DISC —derivado del trabajo pionero de W. M. Marston—, se describen cuatro perfiles basados en los ejes Introversión-Extroversión y Racional-Emocional: Dominante, Influyente, Estable y Cumplidor). Al ser un test tan ampliamente utilizado como escasas sus contribuciones empíricas, se llevó a cabo una investigación no experimental del tipo asociativa y transversal de la estructura predominante de los perfiles DISC (primario y de apoyo), atendiendo a las diferencias según el sexo y el país. Conformaron la muestra intencional estudiada 198 asistentes a una formación universitaria para personal directivo, ejecutivo de línea y de alta dirección (142 hombres y 56 mujeres, con edades entre 25 y 50 años —M = 36,98; DT = 7,14), quienes cumplimentaron la variante del DISC conocida como APP Thomas. Los resultados obtenidos, consistentes en su mayor parte con hallazgos precedentes en otros contextos vinculados al liderazgo, destacan el estilo Influyente como predominante, que en el 48,1% de los casos se apoya en el perfil Dominante (χ2 = 141,98; p < ,000); se observa, además, un perfil Cumplidor en las mujeres que, en el 87,5% de los casos, se apoya en el perfil Estable (χ2 = 72,42; p < ,000). Estos datos evidencian la vigencia y utilidad del DISC al analizar los estilos de liderazgo, mostrando la estructura básica de los estilos Influyente y Dominante (al considerar los factores de apoyo) en la función directiva, inherente al liderazgo organizacional