Correction: Expanding the clinical phenotype of individuals with a 3-bp in-frame deletion of the NF1 gene (c.2970_2972del): an update of genotype–phenotype correlation

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Actualidad y prospectiva de la investigación científica en el Centro Universitario Amecameca de la Universidad Autónoma del Estado de México

Con responsabilidad, se organizó un programa cuya finalidad fuera publicitar con transparencia dichos avances, a través de un esfuerzo de rendición de cuentas a la comunidad inmediata, la universitaria, y a la comunidad abierta, la sociedad que la principal referencia para tal efecto. El programa se concretiza a través del presente libro, conformado con una inspiración de investigación multidisciplinaria; sin embargo, para llegar a tal fin, el reto es realizar el proceso de búsqueda y generación de conocimiento transitando hacia la colaboración de los cuerpos académicos, que puedan construir nuevos conocimientos fortalecidos por la convergencia de diferentes campos del saber. En consecuencia, la primera etapa de esta estrategia es la publicidad de los trabajos investigativos ejercidos, para hacer un balance al día, pero también proyectar el futuro de cada campo y área del conocimiento. La organización explicativa está organizada por tres bloques representativos del quehacer en la generación de conocimiento del Centro Universitario, un primer bloque centra el interés en las humanidades, educación y sustentabilidad; el segundo bloque lo integra la reflexión científica sobre la construcción democrática, derechos humanos y equidad de género; en el tercer segmento se destina a la seguridad alimentaria, salud pública y sistemas agropecuarios. La actualidad de la investigación eleva la producción lograda y lo que en el momento se encuentra en construcción y los alcances que produce para la docencia, la investigación misma, y para la sociedad en general. La prospectiva es un área que todos los capítulos desarrollan con el propósito de delinear los alcances innovadores por andar en teoría, metodología e incluso en los saberes mismo

Expanding the clinical phenotype of individuals with a 3-bp in-frame deletion of the NF1 gene (c.2970_2972del): an update of genotype–phenotype correlation

Purpose: Neurofibromatosis type 1 (NF1) is characterized by a highly variable clinical presentation, but almost all NF1-affected adults present with cutaneous and/or subcutaneous neurofibromas. Exceptions are individuals heterozygous for the NF1 in-frame deletion, c.2970_2972del (p.Met992del), associated with a mild phenotype without any externally visible tumors. Methods: A total of 135 individuals from 103 unrelated families, all carrying the constitutional NF1 p.Met992del pathogenic variant and clinically assessed using the same standardized phenotypic checklist form, were included in this study. Results: None of the individuals had externally visible plexiform or histopathologically confirmed cutaneous or subcutaneous neurofibromas. We did not identify any complications, such as symptomatic optic pathway gliomas (OPGs) or symptomatic spinal neurofibromas; however, 4.8% of individuals had nonoptic brain tumors, mostly low-grade and asymptomatic, and 38.8% had cognitive impairment/learning disabilities. In an individual with the NF1 constitutional c.2970_2972del and three astrocytomas, we provided proof that all were NF1-associated tumors given loss of heterozygosity at three intragenic NF1 microsatellite markers and c.2970_297

Estudios sobre la regulación de la expresión del sistema microcina B 17

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Microbiología. Fecha de lectura: septiembre de 198

Monozygotic twins with Neurofibromatosis type 1, concordant phenotype and synchronous development of MPNST and metastasis

Abstract Background Neurofibromatosis type 1 is a common autosomal dominant disorder with full penetrance and variable expression. The condition predisposes individuals to the development of malignant nervous system tumours, most frequently Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumours (MPNSTs). Previous studies indicate that genetic factors other than mutations in NF1 may be responsible for the condition's variable expression. Case report Here we present data from a pair of monozygotic twins affected by Neurofibromatosis type 1 resulting from a de novo mutation. Both twins developed a left sciatic plexiform neurofibroma that evolved into MPNST at a similar age and they also developed pulmonary metastasis at the same age. Other concordant traits between the twins were: macrocephaly, psychomotor delay, café-au-lait spots, cutaneous neurofibromas, retroperitoneal, pleural and paraspinal neurofibromas. The main discordant features observed were tibial pseudoarthrosis, pectus carinatum, osteoporosis and thymus hyperplasia. Conclusions This is the first report of monozygotic twins with Neurofibromatosis type 1 that develop MPNSTs, the localization and chronological evolution of which, and its metastasis, is concordant in both twins. These cases suggest that the events involved in the transformation of benign plexiform neurofibromas to MPNSTs in Neurofibromatosis type 1, follow a spatiotemporally programme that is influenced by heritable factors other than NF1 mutations.</p

Functional Analysis of Mutations in Exon 9 of NF1 Reveals the Presence of Several Elements Regulating Splicing.

Neurofibromatosis type 1 (NF1) is one of the most common human hereditary disorders, predisposing individuals to the development of benign and malignant tumors in the nervous system, as well as other clinical manifestations. NF1 is caused by heterozygous mutations in the NF1 gene and around 25% of the pathogenic changes affect pre-mRNA splicing. Since the molecular mechanisms affected by these mutations are poorly understood, we have analyzed the splicing mutations identified in exon 9 of NF1, which is particularly prone to such changes, to better define the possible splicing regulatory elements. Using a minigene approach, we studied the effect of five splicing mutations in this exon described in patients. These highlighted three regulatory motifs within the exon. An in vivo splicing analysis of an extensive collection of changes generated in the minigene demonstrated that the CG motif at c.910-911 is critical for the recognition of exon 9. We also found that the GC motif at c.945-946 is involved in exon recognition through SRSF2 and that this motif is part of a Composite Exon Splicing Regulatory Element made up of physically overlapping enhancer and silencer elements. Finally, through an in vivo splicing analysis and in vitro binding assays, we demonstrated that the c.1007G>A mutation creates an Exonic Splicing Silencer element that binds the hnRNPA1 protein. The complexity of the splicing regulatory elements present in exon 9 is most likely responsible for the fact that mutations in this region represent 25% of all exonic changes that affect splicing in the NF1 gene

Contribuciones científicas al conocimiento de las bases moleculares de cuatro enfermedades genéticas. Premio Reina Sofía 2002 de Prevención de Deficiencias

Este trabajo es el resultado de doce años de intensa investigación y es obra de cuatro científicos que desempeñan su labor en el Hospital Ramón y Cajal. Bajo el título La "Contribuciones científicas al conocimiento de las bases moleculares de cuatro enfermedades genéticas: poliquistosis renal del adulto, atrofia muscular espinal, neurofibromatosis tipo I e hipoacusias neurosensoriales no sindrómicas", este extenso trabajo versa sobre patologías relativamente frecuentes y que se caracterizan por ser monogénicas, debidas a la alteración de uno o muy pocos genes. Las investigaciones realizadas durante la última década en el estudio de la genética médica humana han permitido un aumento espectacular en el conocimiento de las enfermedades hereditarias. La identificación del gen responsable de una enfermedad genética ha permitido establecer la alteración molecular que la origina y ha señalado la diana biológica sobre la que deben diseñarse los nuevos agentes terapeúticos. Asimismo, permite realizar un diagnóstico genético que, en algunos casos, confirma el diagnóstico clínico y posibilita la realización de un diagnóstico prenatal, o establecer si la persona es portadora o no de la enfermedad, cuando se manifiesta en personas de edad avanzada

Contribuciones científicas al conocimiento de las bases moleculares de cuatro enfermedades genéticas. Premio Reina Sofía 2002 de Prevención de Deficiencias

Este trabajo es el resultado de doce años de intensa investigación y es obra de cuatro científicos que desempeñan su labor en el Hospital Ramón y Cajal. Bajo el título La "Contribuciones científicas al conocimiento de las bases moleculares de cuatro enfermedades genéticas: poliquistosis renal del adulto, atrofia muscular espinal, neurofibromatosis tipo I e hipoacusias neurosensoriales no sindrómicas", este extenso trabajo versa sobre patologías relativamente frecuentes y que se caracterizan por ser monogénicas, debidas a la alteración de uno o muy pocos genes. Las investigaciones realizadas durante la última década en el estudio de la genética médica humana han permitido un aumento espectacular en el conocimiento de las enfermedades hereditarias. La identificación del gen responsable de una enfermedad genética ha permitido establecer la alteración molecular que la origina y ha señalado la diana biológica sobre la que deben diseñarse los nuevos agentes terapeúticos. Asimismo, permite realizar un diagnóstico genético que, en algunos casos, confirma el diagnóstico clínico y posibilita la realización de un diagnóstico prenatal, o establecer si la persona es portadora o no de la enfermedad, cuando se manifiesta en personas de edad avanzada

Functional assessment of allelic variants in the SLC26A4 gene involved in Pendred syndrome and nonsyndromic EVA

Pendred syndrome is an autosomal recessive disorder characterized by sensorineural hearing loss, with malformations of the inner ear, ranging from enlarged vestibular aqueduct (EVA) to Mondini malformation, and deficient iodide organification in the thyroid gland. Nonsyndromic EVA (ns-EVA) is a separate type of sensorineural hearing loss showing normal thyroid function. Both Pendred syndrome and ns-EVA seem to be linked to the malfunction of pendrin (SLC26A4), a membrane transporter able to exchange anions between the cytosol and extracellular fluid. In the past, the pathogenicity of SLC26A4 missense mutations were assumed if the mutations fulfilled two criteria: low incidence of the mutation in the control population and substitution of evolutionary conserved amino acids. Here we show that these criteria are insufficient to make meaningful predictions about the effect of these SLC26A4 variants on the pendrin-induced ion transport. Furthermore, we functionally characterized 10 missense mutations within the SLC26A4 ORF, and consistently found that on the protein level, an addition or omission of a proline or a charged amino acid in the SLC26A4 sequence is detrimental to its function. These types of changes may be adequate for predicting SLC26A4 functionality in the absence of direct functional tests

Functional analysis of SREs in <i>NF1</i> exon 9.

<p>(a) Summary of the mutations generated in the E9_pSPL3 minigene. Intronic and exonic sequences are shown in lowercase and uppercase, respectively. The arrows indicate the nucleotide positions substituted and the changes generated. The three putative SREs are shown in grey. Four studies were performed (SRE1, SRE2, SRE3 and the position c.1039) and, for each study, the proportion of transcripts including exon 9 from each mutant minigene was assessed and normalized to the wild type minigene as previously described (<a href="http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0141735#pone.0141735.g001" target="_blank">Fig 1B</a>). Mutant minigenes that presented a significant reduction in exon 9 inclusion are indicated (*** p<0.001). (b) Study of SRE1. Changes were introduced into the c.908_912 region. (c) Study of SRE2. Changes were introduced into the 943_946 region. (d) Study of SRE3. Changes were introduced into the c.1005_1007 region. (e) Study of position c.1039. Three different changes were tested at c.1039.</p