How Does the Brain Implement Adaptive Decision Making to Eat?

Adaptive decision making to eat is crucial for survival, but in anorexia nervosa, the brain persistently supports reduced food intake despite a growing need for energy. How the brain persists in reducing food intake, sometimes even to the point of death and despite the evolution of multiple mechanisms to ensure survival by governing adaptive eating behaviors, remains mysterious. Neural substrates belong to the reward-habit system, which could differ among the eating disorders. The present review provides an overview of neural circuitry of restrictive food choice, binge eating, and the contribution of specific serotonin receptors. One possibility is that restrictive food intake critically engages goal-directed (decision making) systems and “habit,” supporting the view that persistent caloric restriction mimics some aspects of addiction to drugs of abuse

Lattara (Lattes, Hérault). La zone 1 : Rapport de fouille programmée 2015

Dans la partie nord-est du site, la fouille de la zone 1 (délimitée par un caisson de palplanches destiné à pouvoir travailler sous le niveau de la nappe phréatique) a débuté en 1983 avec pour objectif d’atteindre les niveaux de fondation de Lat¬tara, dont la chronologie est à ce jour fixée au tout début du Ve s. av. J.-C. Les travaux ont été menés à terme en 2015, et le substrat atteint sur l’ensemble de la zone, permettant de disposer d’une nouvelle fenêtre sur les niveaux de la première moitié du Ve s. av. J.-C., période qui se décompose ici en trois phases distinctes, couvrant respectivement les environs de -500 (phase 1T), le premier quart du Ve s. av. n. ère (phase 1S) et le deuxième quart de ce même siècle (phase 1R). La phase 1S, partiellement entrevue en 2014 où elle apparaissait comme l’état le plus ancien, s’est en fait avérée faire suite à une phase antérieure (1T) qui renouvelle sensiblement la problématique liée aux premiers temps de Lattara. En effet, les résultats inédits obtenus à l’issue de ce programme complètent ceux obtenus jusque là par les travaux menés dans la zone 27, dans la partie méri¬dionale du site et publiés dans le tome 22 de la série Lattara (Lebeaupin 2014). La problématique relative aux origines du comptoir protohistorique de Lattara et du rôle joué par les Étrusques s’avère en effet centrale pour pouvoir comprendre les mécanismes ayant conduit à la création de ce point d’interface avec la Méditer-ranée, ses liens avec l’établissement voisin de La Cougourlude et son évolution dans un contexte d’intégration rapide à la sphère d’influence massaliète. La phase la plus ancienne (v. 500-480 av. J.-C.) témoigne d’une implantation sur ce qui se présentait alors comme une étroite langue de sable limoneux issue d’une progradation du delta du Lez, émergeant d’à peine quelques dizaines de centimètres au-dessus du niveau marin. Sur ce paléosol, une division de l’espace est opérée, via la délimitation de parcelles, matérialisées dans un premier par des structures légères de type palissade ou enclos. Rapidement, des apports de matériaux sont réalisés afin d’aménager des axes de circulation parfaitement orthonormés (N/S-E/O) qui reprennent les tracés antérieurs. Dans l’un de ces lots ainsi constitués, une maison en torchis de plan monoabsidial précédée d’un auvent a été mise au jour. Strictement orientée E-O, son état de conservation exceptionnel, dû notamment à la préservation des bases poteaux en bois imbibés d’eau, a permis de restituer un plan original dans le contexte du Midi de la Gaule. Avec une mise en oeuvre et une division de l’espace très régulières, cet édifice appelle la comparaison avec des modèles connus à la même époque en Étrurie, dans des contextes d’habitat rural. Le mobilier céramique associé à cette phase affiche une consonance étrusque très forte. La céramique non tournée indigène, bien que présente, est néanmoins largement minoritaire face aux productions tournées. Parmi celles-ci, on note à la fois la part importante des céramiques communes étrusques (vases à cuire et mortiers) et celle du bucchero nero. Les amphores, qui représentent de loin la plus grande partie du mobilier, sont presque exclusivement étrusques. Cette division régulière de l’espace, qui témoigne d’un schéma d’organisation préétabli qui renvoie à des mécanismes connus dans le contexte d’une entreprise coloniale, synonyme de fondation ex nihilo, est reprise et modifiée durant la phase suivante (v. 480-470 av. J.-C). Il est possible que le rempart archaïque, daté de manière lâche dans le premier quart du Ve s. av. J.-C. et considéré jusque-là comme ayant été construit dès l’origine, n’ait en fait été édifié que durant cette deuxième phase. À ce moment, un chantier de construction est mis en oeuvre, avec un quartier d’habitation dont le schéma, partiellement restitué à partir des mesures observées dans notre fenêtre d’étude, semble montrer qu’il était alors bien adossé au rempart, côté Est, ou séparé de ce dernier par une venelle. Des maisons à plusieurs pièces sont édifiées sur des soubassements en pierre avec des élévations en terre massive ou en adobe. Le fait singulier est que ce chantier de construction soit resté inachevé, un abandon soudain assorti d’un incendie partiel marquant en effet la fin de cette séquence. Chronologiquement, cette rupture est contemporaine de celle observée dans la zone 27 (incendie du quartier étrusque situé de ce côté), autrement dit aux environs de -475. Le tracé incomplet des murs, la présence d’amas de matériaux de construction, la présence de banquettes en bauge inachevées ou encore l’ab¬sence de niveaux de sols bien définis et associés à des structures domestiques, témoignent de l’état d’inachèvement de ce chantier, de fait initié peu de temps auparavant. Dans la partie orientale de la zone de fouille, un appentis en matériaux légers interprété comme un « campement » au milieu de la zone en construction a été incendié, piégeant ainsi un ensemble mobilier où, à côté d’amphores vinaires, l’on retrouve une batterie de vaisselle étrusque particulièrement abondante (bucchero nero et céramique commune) parmi laquelle plusieurs vases servent de support à des graffites en langue étrusque interprétés comme des marques de propriété. L’ensemble de ces observations ne laisse a priori guère de doute quant à l’identité des bâtisseurs. Plus généralement, la place éventuelle accordée à une composante indigène reste difficile à évaluer. Le seul critère de la présence de céramique non tournée est, en effet, à lui seul insuffisant pour autoriser l’hypothèse d’une population mixte. Le mobilier de cette phase montre cependant des évolutions sensibles au regard de celui de la phase précédente. Les céramiques non tournées sont ainsi bien plus nombreuses, représentant près de la moitié d’un répertoire de vaisselle qui tend par ailleurs à se diversifier, avec notamment une proportion désormais significative de céramiques à pâte claire. Autant l’abondance d’une vaisselle de table et de cuisine importées (bucchero nero et céramique commune) semble donc caractéristique des premiers temps de l’installation, autant rapide¬ment une partie des besoins (notamment en termes de préparation et de cuisson des aliments) se voit assurée par des productions locales, sans que cela ne pré¬juge a priori d’une réelle évolution de la population établie sur place. La relative abondance des pâtes claires, principalement représentées par des vases liés à la boisson, conjuguée à une présence significative de vases attiques, est également caractéristique de cette phase. Si un plan d’urbanisme a été conçu dès le départ, les différents quartiers de Lattara n’ont été que progressivement bâtis. Ce chantier a pu s’étaler sur plu¬sieurs mois ou années, expliquant l’apparent décalage observé entre la zone 1 et la zone 27. Ceci étant, dans cette dernière, les fouilleurs avaient déjà émis l’hypothèse d’une occupation de courte durée, soulignant le fait que « il y a bien eu une vie dans ces bâtiments, mais elle a pu ne durer que quelques années, voire quelques mois ; la prolonger sur un quart de siècle paraît excessif » (Lebeaupin, p. 326). On note à ce propos que le faciès mobilier défini de ce côté (phase 27 I1-12) s’apparente bien plus à celui de la phase 1S (de fait calée sur l’intervalle 480-470 av. J.-C.) qu’à celui de la phase 1T. Plus encore, dans cette même zone 27, un paléosol anthropisé (phase 27I3) a été entrevu sous les bâtiments étrusques bâtis à cet endroit. La rareté du mobilier recueilli, conjuguée à l’absence de structures, n’avait toutefois pas alors permis d’individualiser une phase d’occupation réellement antérieure. Il apparaît désormais que, non seulement ce premier état est bel et bien dé¬fini, mais également qu’il semble recouvrir une plage de temps significative, de l’ordre de plusieurs années. La maison absidiale mise au jour dans la zone 1 a ainsi livré une succession de sols associée à plusieurs réfections du foyer central qui, a minima, témoignent d’une certaine durée d’occupation. Les données fournies par la zone 1 nous donnent ainsi l’image d’un site pleinement investi durant les premières années du Ve s. av. J.-C., période durant laquelle est donc opérée une division de l’espace habitable et l’installation d’édifices conçus comme étant à la fois temporaires et non soumis à la contrainte d’un bâti mitoyen. Ce n’est que dans un second temps qu’un vaste programme de construction de tradition méditerranéenne est initié, avec des îlots implantés selon une trame orthonormée. En l’état, laissant de côté la question indigène, l’hypothèse envisagée un temps d’un site mixte caractéristique d’un emporion, où différents quartiers auraient pu abriter des populations différentes, et notamment des marchands méditerranéens autres que des Étrusques (en l’occurrence des Grecs), tend à s’estomper devant celle d’une installation fondamentalement tyrrhénienne (Gailledrat 2015). Plusieurs questions demeurent néanmoins en suspens. Il s’agit en premier lieu des variations de faciès céramique observées entre les deux zones, car en dépit du faciès très «étrusque» de l’ensemble lié à l’un des ensembles fouillés, le mobilier de cette zone pris dans sa globalité accuse un certain nombre d’originalités, liées notamment à une représentation significative de la vaisselle grecque (céramiques à pâte claire et attique). Par ailleurs, les différences architecturales observées entre les zones 1 et 27 s’expliquent peut-être par un simple décalage chronologique ou des fonctionnalités différentes, mais elles invitent également à envisager l’existence de modèles urbanistiques et culturels distincts. Aucun argument ne permet toutefois d’exclure le bâti de la zone 1 des référents tyrrhéniens en la matière. L’autre question non résolue concerne l’éventualité d’une installation encore plus ancienne, déjà envisagée depuis longtemps au vu des mobiliers - encore une fois étrusques - plus anciens (VIe s. av. J.-C.) trouvés de manière erratique en différents points du site (Py 2009, p. 49). L’endroit consistait-il alors en un simple débarcadère précédant géographiquement l’important site indigène sis à La Cougourlude, ou bien abritait-il déjà un habitat permanent ? À l’image de la zone 27, la zone 1 n’a pas livré de niveaux archéologiques antérieurs à -500, mais dans un cas comme dans l’autre, force est de reconnaître que l’on se trouve en périphérie du site, pour ainsi dire au contact de la lagune. L’hypothèse d’une occupation antérieure, dans ce cas plutôt localisée vers le centre de ce qui se présentait alors comme une presqu’île, demeure d’autant plus à vérifier que plusieurs indices, révélés en particulier par le schéma d’implantation mis en place durant la phase 1T, semblent aller dans ce sens

Equation-Free Analysis of Two-Component System Signalling Model Reveals the Emergence of Co-Existing Phenotypes in the Absence of Multistationarity

Phenotypic differences of genetically identical cells under the same environmental conditions have been attributed to the inherent stochasticity of biochemical processes. Various mechanisms have been suggested, including the existence of alternative steady states in regulatory networks that are reached by means of stochastic fluctuations, long transient excursions from a stable state to an unstable excited state, and the switching on and off of a reaction network according to the availability of a constituent chemical species. Here we analyse a detailed stochastic kinetic model of two-component system signalling in bacteria, and show that alternative phenotypes emerge in the absence of these features. We perform a bifurcation analysis of deterministic reaction rate equations derived from the model, and find that they cannot reproduce the whole range of qualitative responses to external signals demonstrated by direct stochastic simulations. In particular, the mixed mode, where stochastic switching and a graded response are seen simultaneously, is absent. However, probabilistic and equation-free analyses of the stochastic model that calculate stationary states for the mean of an ensemble of stochastic trajectories reveal that slow transcription of either response regulator or histidine kinase leads to the coexistence of an approximate basal solution and a graded response that combine to produce the mixed mode, thus establishing its essential stochastic nature. The same techniques also show that stochasticity results in the observation of an all-or-none bistable response over a much wider range of external signals than would be expected on deterministic grounds. Thus we demonstrate the application of numerical equation-free methods to a detailed biochemical reaction network model, and show that it can provide new insight into the role of stochasticity in the emergence of phenotypic diversity

Identification of clinical phenotypes of peripheral involvement in patients with spondyloarthritis, including psoriatic arthritis: a cluster analysis in the worldwide ASAS-PerSpA study

OBJECTIVE: To identify clusters of peripheral involvement according to the specific location of peripheral manifestations (ie, arthritis, enthesitis and dactylitis) in patients with spondyloarthritis (SpA) including psoriatic arthritis (PsA), and to evaluate whether these clusters correspond with the clinical diagnosis of a rheumatologist. METHODS: Cross-sectional study with 24 participating countries. Consecutive patients diagnosed by their rheumatologist as PsA, axial SpA or peripheral SpA were enrolled. Four different cluster analyses were conducted: one using information on the specific location from all the peripheral manifestations, and a cluster analysis for each peripheral manifestation, separately. Multiple correspondence analyses and k-means clustering methods were used. Distribution of peripheral manifestations and clinical characteristics were compared across the different clusters. RESULTS: The different cluster analyses performed in the 4465 patients clearly distinguished a predominantly axial phenotype (cluster 1) and a predominantly peripheral phenotype (cluster 2). In the predominantly axial phenotype, hip involvement and lower limb large joint arthritis, heel enthesitis and lack of dactylitis were more prevalent. In the predominantly peripheral phenotype, different subgroups were distinguished based on the type and location of peripheral involvement: a predominantly involvement of upper versus lower limbs joints, a predominantly axial enthesitis versus peripheral enthesitis, and predominantly finger versus toe involvement in dactylitis. A poor agreement between the clusters and the rheumatologist's diagnosis as well as with the classification criteria was found. CONCLUSION: These results suggest the presence of two main phenotypes (predominantly axial and predominantly peripheral) based on the presence and location of the peripheral manifestations

Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer's disease in rodent models.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) inhibit cyclooxygenase-1 (COX-1) and COX-2 enzymes. The NLRP3 inflammasome is a multi-protein complex responsible for the processing of the proinflammatory cytokine interleukin-1β and is implicated in many inflammatory diseases. Here we show that several clinically approved and widely used NSAIDs of the fenamate class are effective and selective inhibitors of the NLRP3 inflammasome via inhibition of the volume-regulated anion channel in macrophages, independently of COX enzymes. Flufenamic acid and mefenamic acid are efficacious in NLRP3-dependent rodent models of inflammation in air pouch and peritoneum. We also show therapeutic effects of fenamates using a model of amyloid beta induced memory loss and a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. These data suggest that fenamate NSAIDs could be repurposed as NLRP3 inflammasome inhibitors and Alzheimer's disease therapeutics

Effective Gene Therapy in a Mouse Model of Prion Diseases

Classical drug therapies against prion diseases have encountered serious difficulties. It has become urgent to develop radically different therapeutic strategies. Previously, we showed that VSV-G pseudotyped FIV derived vectors carrying dominant negative mutants of the PrP gene are efficient to inhibit prion replication in chronically prion-infected cells. Besides, they can transduce neurons and cells of the lymphoreticular system, highlighting their potential use in gene therapy approaches. Here, we used lentiviral gene transfer to deliver PrPQ167R virions possessing anti-prion properties to analyse their efficiency in vivo. Since treatment for prion diseases is initiated belatedly in human patients, we focused on the development of a curative therapeutic protocol targeting the late stage of the disease, either at 35 or 105 days post-infection (d.p.i.) with prions. We observed a prolongation in the lifespan of the treated mice that prompted us to develop a system of cannula implantation into the brain of prion-infected mice. Chronic injections of PrPQ167R virions were done at 80 and 95 d.p.i. After only two injections, survival of the treated mice was extended by 30 days (20%), accompanied by substantial improvement in behaviour. This delay was correlated with: (i) a strong reduction of spongiosis in the ipsilateral side of the brain by comparison with the contralateral side; and (ii) a remarkable decrease in astrocytic gliosis in the whole brain. These results suggest that chronic injections of dominant negative lentiviral vectors into the brain, may be a promising approach for a curative treatment of prion diseases

Detection of transcriptional triggers in the dynamics of microbial growth: application to the respiratorily versatile bacterium Shewanella oneidensis

© The Author(s), 2012. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License. The definitive version was published in Nucleic Acids Research 40 (2012): 7132-7149, doi:10.1093/nar/gks467.The capacity of microorganisms to respond to variable external conditions requires a coordination of environment-sensing mechanisms and decision-making regulatory circuits. Here, we seek to understand the interplay between these two processes by combining high-throughput measurement of time-dependent mRNA profiles with a novel computational approach that searches for key genetic triggers of transcriptional changes. Our approach helped us understand the regulatory strategies of a respiratorily versatile bacterium with promising bioenergy and bioremediation applications, Shewanella oneidensis, in minimal and rich media. By comparing expression profiles across these two conditions, we unveiled components of the transcriptional program that depend mainly on the growth phase. Conversely, by integrating our time-dependent data with a previously available large compendium of static perturbation responses, we identified transcriptional changes that cannot be explained solely by internal network dynamics, but are rather triggered by specific genes acting as key mediators of an environment-dependent response. These transcriptional triggers include known and novel regulators that respond to carbon, nitrogen and oxygen limitation. Our analysis suggests a sequence of physiological responses, including a coupling between nitrogen depletion and glycogen storage, partially recapitulated through dynamic flux balance analysis, and experimentally confirmed by metabolite measurements. Our approach is broadly applicable to other systems.Office of Science (BER), U.S. Department of Energy [DE-FG02-07ER64388 to D.S. and DE-FG02- 08ER64511 to M.H.S.]; National Aeronautics and Space Administration, NASA Astrobiology Institute [NNA08CN84A to D.S.]

Danger- and pathogen-associated molecular patterns recognition by pattern-recognition receptors and ion channels of the transient receptor potential family triggers the inflammasome activation in immune cells and sensory neurons.

An increasing number of studies show that the activation of the innate immune system and inflammatory mechanisms play an important role in the pathogenesis of numerous diseases. The innate immune system is present in almost all multicellular organisms and its activation occurs in response to pathogens or tissue injury via pattern-recognition receptors (PRRs) that recognize pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) or danger-associated molecular patterns (DAMPs). Intracellular pathways, linking immune and inflammatory response to ion channel expression and function, have been recently identified. Among ion channels, the transient receptor potential (TRP) channels are a major family of non-selective cation-permeable channels that function as polymodal cellular sensors involved in many physiological and pathological processes.In this review, we summarize current knowledge of interactions between immune cells and PRRs and ion channels of TRP families with PAMPs and DAMPs to provide new insights into the pathogenesis of inflammatory diseases. TRP channels have been found to interfere with innate immunity via both nuclear factor-kB and procaspase-1 activation to generate the mature caspase-1 that cleaves pro-interleukin-1ß cytokine into the mature interleukin-1ß.Sensory neurons are also adapted to recognize dangers by virtue of their sensitivity to intense mechanical, thermal and irritant chemical stimuli. As immune cells, they possess many of the same molecular recognition pathways for danger. Thus, they express PRRs including Toll-like receptors 3, 4, 7, and 9, and stimulation by Toll-like receptor ligands leads to induction of inward currents and sensitization in TRPs. In addition, the expression of inflammasomes in neurons and the involvement of TRPs in central nervous system diseases strongly support a role of TRPs in inflammasome-mediated neurodegenerative pathologies. This field is still at its beginning and further studies may be required.Overall, these studies highlight the therapeutic potential of targeting the inflammasomes in proinflammatory, autoinflammatory and metabolic disorders associated with undesirable activation of the inflammasome by using specific TRP antagonists, anti-human TRP monoclonal antibody or different molecules able to abrogate the TRP channel-mediated inflammatory signals