Irinotecan and its metabolite SN38 inhibits procollagen I production of dermal fibroblasts from Systemic Sclerosis patients

Systemic sclerosis (SSc) is a rare autoimmune connective tissue disease characterized by a microangiopathy and fibrosis of the skin and internal organs. No treatment has been proved to be efficient in case of early or advanced SSc to prevent or reduce fibrosis. There are strong arguments for a key role of topo-I in the pathogenesis of diffuse SSc. Irinotecan, a semisynthetic derivative of Camptothecin, specifically target topo-I. This study was undertaken to evaluate the effects of noncytotoxic doses of irinotecan or its active metabolite SN38 on collagen production in SSc fibroblasts. Dermal fibroblasts from 4 patients with SSc and 2 healthy donors were cultured in the presence or absence of irinotecan or SN38. Procollagen I release was determined by ELISA and expression of a panel of genes involved in fibrosis was evaluated by qRT-PCR. Subcytotoxic doses of irinotecan and SN38 caused a significant and dose-dependent decrease of the procollagen I production in dermal fibroblasts from SSc patients, respectively - 48 ± 3%, p < 0.0001 and - 37 ± 6.2%, p = 0.0097. Both irinotecan and SN38 led to a global downregulation of genes involved in fibrosis such as COL1A1, COL1A2, MMP1 and ACTA2 in dermal fibroblasts from SSc patients (respectively - 27; - 20.5; - 30.2 and - 30% for irinotecan and - 61; - 55; - 50 and - 54% for SN38). SN38 increased significantly CCL2 mRNA level (+ 163%). The inhibitory effect of irinotecan and its active metabolite SN38 on collagen production by SSc fibroblasts, which occurs through regulating the levels of expression of genes mRNA, suggests that topoisomerase I inhibitors may be effective in limiting fibrosis in such patients

Sex-Based Difference in Aortic Dissection Outcomes: A Multicenter Study

Background: Type A Acute Aortic Dissection (TAAAD) repair is a surgical emergency associated with high morbidity and mortality. Registry data have noted several sex-specific differences in presentation with TAAAD which may account for the differences in men and women undergoing surgery for this condition. Methods: A retrospective review of data from three departments of cardiac surgery (Centre Cardiologique du Nord, Henri-Mondor University Hospital, San Martino University Hospital, Genoa) between January 2005 and 31 December 2021 was conducted. Confounders were adjusted using doubly robust regression models, a combination of regression models with inverse probability treatment weighting by propensity score. Results: 633 patients were included in the study, of which 192 (30.3%) were women. Women were significantly older with reduced haemoglobin levels and pre-operative estimated glomerular filtration rate compared to men. Male patients were more likely to undergo aortic root replacement and partial or total arch repair. Operative mortality (OR 0.745, 95% CI: 0.491–1.130) and early postoperative neurological complication results were comparable between the groups. The adjusted survival curves using IPTW by propensity score confirmed the absence of a significant impact of gender on long-term survival (HR 0.883, 95% CI 0.561–1.198). In a subgroup analysis of women, preoperative levels of arterial lactate (OR 1.468, 95% CI: 1.133–1.901) and mesenteric ischemia after surgery (OR 32.742, 95% CI: 3.361–319.017) were significantly associated with increased operative mortality. Conclusions: The advancing age of female patients alongside raised preoperative level of arterial lactate may account for the increasing preponderance among surgeons to perform more conservative surgery compared to their younger male counterparts although postoperative survival was similar between the groups

A double blind randomized trial of wound infiltration with ropivacaine after breast cancer surgery with axillary nodes dissection

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The effect of local infiltration after breast surgery is controversial. This prospective double blind randomized study sought to document the analgesic effect of local anaesthetic infiltration after breast cancer surgery.</p> <p>Methods</p> <p>Patients scheduled for mastectomy or tumorectomy and axillary nodes dissection had immediate postoperative infiltration of the surgical wound with 20 ml of ropivacaine 7.5 mg.ml^-1or isotonic saline. Pain was assessed on a visual analogue scale at H2, H4, H6, H12, H24, H72, and at 2 month, at rest and on mobilization of the arm. Patient'comfort was evaluated with numerical 0-3 scales for fatigue, quality of sleep, state of mood, social function and activity.</p> <p>Results</p> <p>Twenty-two and 24 patients were included in the ropivacaine and saline groups respectively. Postoperative pain was lower at rest and on mobilization at 2, 4 and 6 hour after surgery in the ropivacaine group. No other difference in pain intensity and patient 'comfort scoring was documented during the first 3 postoperative days. Patients did not differ at 2 month for pain and comfort scores.</p> <p>Conclusion</p> <p>Single shot infiltration with ropivacaine transiently improves postoperative pain control after breast cancer surgery.</p> <p>Trial registration number</p> <p><a href="http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01404377">NCT01404377</a></p

Attitudes of the autism community to early autism research

Investigation into the earliest signs of autism in infants has become a significant sub-field of autism research. This work invokes specific ethical concerns such as: use of ‘at-risk’ language; communicating study findings to parents; and the future perspective of enrolled infants when they reach adulthood. The current study aimed to ground this research field in an understanding of the perspectives of members of the autism community. Following focus groups to identify topics, an online survey was distributed to autistic adults, parents of children with autism, and practitioners in health and education settings across eleven European countries. Survey respondents (n=2317) were positively disposed towards early autism research and there was significant overlap in their priorities for the field, and preferred language to describe infant research participants. However there were also differences including overall less favourable endorsement of early autism research by autistic adults relative to other groups and a dislike of the phrase ‘at-risk’ to describe infant participants, in all groups except healthcare practitioners. The findings overall indicate that the autism community in Europe is supportive of early autism research. Researchers should endeavour to maintain this by continuing to take community perspectives into account

Antimelanoma activity of Heterocapsa triquetra pigments

Heterocapsa triquetra (Ht), a non-toxic dinophyte, was selected to investigate the presence of pigments inhibiting melanoma cells growth. We developed an innovative microwave-assisted extraction process (MAE), determined the Ht pigment composition using Reverse Phase-High Performance Liquid Chromatography (HPLC) and high-resolution Ultra Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry E (UPLC-MSE) analysis and assessed their antiproliferative activity in human invasive melanoma cells (A2058) grown in vitro. MAE allowed a fast and efficient extraction of Ht pigments as compared with conventional processes (soaking, sonication). Seventeen pigments and derivatives were unequivocally identified by UPLC-MSᴱ in the Ht extract, among which two were supposed to be produced during the extraction (hydroxylated chlorophyll a and pheophytin a). Pigment composition was fully coherent with that usually described for the DINO-1 peridiniales order. It included the uncommon carotenoids P457, peridininol, peridinin, pyrrhoxanthin, diadinochrome and diadinoxanthin. Ht pigment ethanol extract induced 18% growth inhibition of A2058 malignant melanoma cell line after a 72 h treatment at 100 μg·mL− 1 and pigment purification confirmed the highly significant antiproliferative activity of chlorophyll c2, peridinin, dinoxanthin and diatoxanthin on this cell line. Our data demonstrate for the first time the effectiveness of microwave irradiation to extract pigments from dinophytes. They also indicate that Heterocapsa triquetra and other dinophytes are interesting sources to purify bioactive pigments with antiproliferative activities in chemoresistant melanoma cells. These results strongly support previous findings about the anticancer activity of phytoplankton pigments and reinforce the possible interest of these molecules as natural cytostatic drugs

Phénotypage des animaux modèles : L'invalidation du gène hspb1 pour comprendre les mécanismes de tendreté de la viande bovine

La qualité sensorielle de la viande bovine est un critère important d’appréciation par lesconsommateurs qui demeurent insatisfaits en particulier de la tendreté. Celle-ci a une origine complexeet multifactorielle, qui la rend difficilement maîtrisable par la filière bovine. À l’issue de plusieurs annéesde recherche, notre équipe a établi une liste de marqueurs de la tendreté de la viande. Dans cetteliste, les Heat Shock Proteins (Hsp) figurent à des « carrefours » biologiques dans l’interactomemusculaire lié à la tendreté. Parmi elles, la Hsp27 est différentiellement exprimée entre des musclesde tendreté extrême. Comprendre le rôle de Hsp27 et de ses interacteurs dans l’établissement de latendreté est un des enjeux des recherches en production de viande.Afin d’atteindre cet objectif, l’invalidation du gène hspb1 (codant la protéine Hsp27) a été réalisée parrecombinaison homologue (KO) chez la souris (en collaboration avec l'IGFL et le PBES Lyon). Cemodèle a permis d’analyser les conséquences de l’invalidation de hspb1 sur le développement et lescaractéristiques des tissus liés à la qualité (muscle et tissus adipeux), ainsi que sur la fonctionnalité del’interactome "tendreté". Ce travail s’insérait dans l’Action Incitative du Département Phase« Phénotypage des animaux modèles » (2009-2012).Les souris KO hspb1-/- sont viables et fertiles, ne présentent aucune anomalie apparente mais ont unformat plus petit que celui de leurs témoins (Kammoun et al, 2013a). Au niveau plasmatique, uneinteraction génotype x âge x sexe a été révélée pour 16 paramètres biologiques sur les 36 indicateursmétaboliques mesurés. Les principales différences détectées entre KO et témoins suggèrent desdifférences de métabolismes hépatique et lipidique chez les mâles et de métabolisme du glucose et del’acide urique chez les femelles. Aucune différence n'a été observée pour les paramètresreprésentatifs du métabolisme musculaire. La structure musculaire des animaux a été analysée defaçon complémentaire par microscopie optique et électronique à transmission. La première approche n'a pas permis de révéler de différences dans les caractéristiques des fibres musculaires (typecontractile et métabolique, forme, périmètre, surface de section) à l'exception d'une tendance pour uneproportion plus élevée de fibres de petite taille chez les souris KO. Toutefois, l'analyse des profilsélectrophorétiques des isoformes de chaînes lourdes de myosine suggèrent un retard de maturationmusculaire chez les souris KO. Au niveau ultrastructural, les fibres des animaux KO sont caractérisées,comparativement à celle des témoins, par un appareil contractile musculaire moins organisé (Figure 1)qui devient très déstructuré 72h post-mortem . Ainsi le phénotype musculaire fin des souris KO estaltéré.Une analyse bioinformatique a été réalisée dans l'objectif de compléter la liste des interacteurs de laprotéine Hsp27 et des gènes cibles de l’invalidation d’hspb1 susceptibles de participer à desdifférences de structure du muscle et de la tendreté. Les partenaires ou cibles prédits de Hsp27 sontdes protéines impliquées dans différentes fonctions, comme des Hsps (Hsp20, Cryab, Hsp70a1a etHsp90aa1), des régulateurs de l'apoptose (Fas, Chuk, et caspase-3), des facteurs de traduction(Eif4E et Eif4G1), des protéines du cytosquelette (Desmine) et des antioxydants (Sod1). Lesabondances de 15 protéines ont été quantifiées par Western blot dans deux muscles de souris KO etde leurs témoins. Elles sont modifiées chez les souris dépourvues de Hsp27 principalement dans lemuscle le plus oxydatif (Kammoun et al., 2012, 2013b). Cette étude démontre l'existence de liensfonctionnels entre Hsp27 et ses cibles prédites.L'ensemble des données issues de cette étude réalisée dans une espèce modèle apporte desconnaissances nouvelles sur les mécanismes moléculaires impliqués dans l’établissement de latendreté de la viande bovine. Elle suggère que le statut en Hsp, les processus apoptotiques et laprotection contre le stress oxydatif contribue à l'évolution de l'ultrastructure post-mortem des muscleset à la tendreté de la viande. Ces données seront complétées par les résultats d'une analyseprotéomique en cours. Ces nouvelles connaissances seront validées ultérieurement sur muscle bovin

Phénotypage des animaux modèles : L'invalidation du gène hspb1 pour comprendre les mécanismes de tendreté de la viande bovine

La qualité sensorielle de la viande bovine est un critère important d’appréciation par lesconsommateurs qui demeurent insatisfaits en particulier de la tendreté. Celle-ci a une origine complexeet multifactorielle, qui la rend difficilement maîtrisable par la filière bovine. À l’issue de plusieurs annéesde recherche, notre équipe a établi une liste de marqueurs de la tendreté de la viande. Dans cetteliste, les Heat Shock Proteins (Hsp) figurent à des « carrefours » biologiques dans l’interactomemusculaire lié à la tendreté. Parmi elles, la Hsp27 est différentiellement exprimée entre des musclesde tendreté extrême. Comprendre le rôle de Hsp27 et de ses interacteurs dans l’établissement de latendreté est un des enjeux des recherches en production de viande.Afin d’atteindre cet objectif, l’invalidation du gène hspb1 (codant la protéine Hsp27) a été réalisée parrecombinaison homologue (KO) chez la souris (en collaboration avec l'IGFL et le PBES Lyon). Cemodèle a permis d’analyser les conséquences de l’invalidation de hspb1 sur le développement et lescaractéristiques des tissus liés à la qualité (muscle et tissus adipeux), ainsi que sur la fonctionnalité del’interactome "tendreté". Ce travail s’insérait dans l’Action Incitative du Département Phase« Phénotypage des animaux modèles » (2009-2012).Les souris KO hspb1-/- sont viables et fertiles, ne présentent aucune anomalie apparente mais ont unformat plus petit que celui de leurs témoins (Kammoun et al, 2013a). Au niveau plasmatique, uneinteraction génotype x âge x sexe a été révélée pour 16 paramètres biologiques sur les 36 indicateursmétaboliques mesurés. Les principales différences détectées entre KO et témoins suggèrent desdifférences de métabolismes hépatique et lipidique chez les mâles et de métabolisme du glucose et del’acide urique chez les femelles. Aucune différence n'a été observée pour les paramètresreprésentatifs du métabolisme musculaire. La structure musculaire des animaux a été analysée defaçon complémentaire par microscopie optique et électronique à transmission. La première approche n'a pas permis de révéler de différences dans les caractéristiques des fibres musculaires (typecontractile et métabolique, forme, périmètre, surface de section) à l'exception d'une tendance pour uneproportion plus élevée de fibres de petite taille chez les souris KO. Toutefois, l'analyse des profilsélectrophorétiques des isoformes de chaînes lourdes de myosine suggèrent un retard de maturationmusculaire chez les souris KO. Au niveau ultrastructural, les fibres des animaux KO sont caractérisées,comparativement à celle des témoins, par un appareil contractile musculaire moins organisé (Figure 1)qui devient très déstructuré 72h post-mortem . Ainsi le phénotype musculaire fin des souris KO estaltéré.Une analyse bioinformatique a été réalisée dans l'objectif de compléter la liste des interacteurs de laprotéine Hsp27 et des gènes cibles de l’invalidation d’hspb1 susceptibles de participer à desdifférences de structure du muscle et de la tendreté. Les partenaires ou cibles prédits de Hsp27 sontdes protéines impliquées dans différentes fonctions, comme des Hsps (Hsp20, Cryab, Hsp70a1a etHsp90aa1), des régulateurs de l'apoptose (Fas, Chuk, et caspase-3), des facteurs de traduction(Eif4E et Eif4G1), des protéines du cytosquelette (Desmine) et des antioxydants (Sod1). Lesabondances de 15 protéines ont été quantifiées par Western blot dans deux muscles de souris KO etde leurs témoins. Elles sont modifiées chez les souris dépourvues de Hsp27 principalement dans lemuscle le plus oxydatif (Kammoun et al., 2012, 2013b). Cette étude démontre l'existence de liensfonctionnels entre Hsp27 et ses cibles prédites.L'ensemble des données issues de cette étude réalisée dans une espèce modèle apporte desconnaissances nouvelles sur les mécanismes moléculaires impliqués dans l’établissement de latendreté de la viande bovine. Elle suggère que le statut en Hsp, les processus apoptotiques et laprotection contre le stress oxydatif contribue à l'évolution de l'ultrastructure post-mortem des muscleset à la tendreté de la viande. Ces données seront complétées par les résultats d'une analyseprotéomique en cours. Ces nouvelles connaissances seront validées ultérieurement sur muscle bovin

Poor glycemic control in type 2 diabetes in the South of the Sahara: the issue of limited access to an HbA1c test

International audienceBackgroundManagement of type 2 diabetes remains a challenge in Africa. The objective of this study was to evaluate the prevalence and predictors of poor glycemic control in patients with type 2 diabetes living in sub-Saharan.Patients and methodsThis was a cross-sectional study involving 1267 people (61% women) with type 2 diabetes (mean age 58 years) recruited across health facilities in Cameroon and Guinea. Predictors of poor glycemic control (HbA1c ≥7.0% (53 mmol/mol)) were investigated via logistic regressions.ResultsThe mean body mass index was 27.4 ± 5.8 kg/m2, and 74% of patients had poor glycemic control. Predictors of poor glycemic control in multivariable regression models were recruitment in Guinea [odd ratio: 2.91 (95% confidence interval 2.07 to 4.11)], age <65 years [1.40 (1.04 to 1.88)], diabetes duration ≥3 years [2.36 (1.74 to 3.21)], treatment with: oral glucose control agents [3.46 (2.28 to 5.26)], insulin alone or with oral glucose control agents [7.74 (4.70 to 12.74)] and absence of a previous HbA1c measurement in Guinea [2.96 (1.30 to 6.75)].ConclusionPoor control of blood glucose is common in patients with type 2 diabetes in these two countries. Limited access to HbA1c appears to be a key factor associated with poor glycemic control in Guinea, and should be addressed by health policies targeting improvement in the outcomes of diabetes care

Superoxide dismutase 2 (SOD2) contributes to genetic stability of native and T315I-mutated BCR-ABL expressing leukemic cells

International audienceManganese Superoxide dismutase 2 (SOD2) plays a crucial role in antioxidant defense but there are no data suggesting its role in genetic instability in CML. We evaluated the effects of SOD2 silencing in human UT7 cell line expressing either non-mutated or T315I-mutated BCR-ABL. Array-CGH experiments detected in BCR-ABL-expressing cells silenced for SOD2 a major genetic instability within several chromosomal loci, especially in regions carrying the glypican family (duplicated) and β-defensin genes (deleted). In a large cohort of patients with chronic myeloid leukemia (CML), a significant decrease of SOD2 mRNA was observed. This reduction appeared inversely correlated with leukocytosis and Sokal score, high-risk patients showing lower SOD2 levels. The analysis of anti-oxidant gene expression analysis revealed a specific down-regulation of the expression of PRDX2 in UT7-BCR-ABL and UT7-T315I cells silenced for SOD2 expression. Gene set enrichment analysis performed between the two SOD2-dependent classes of CML patients revealed a significant enrichment of Reactive Oxygen Species (ROS) Pathway. Our data provide the first evidence for a link between SOD2 expression and genetic instability in CML. Consequently, SOD2 mRNA levels should be analyzed in prospective studies as patients with low SOD2 expression could be more prone to develop a mutator phenotype under TKI therapies