Identification of PDL-1 as a novel biomarker of sensitizer exposure in dendritic-like cells

The development of novel in vitro methods to assess risks of allergic sensitization are essential in reducing animal testing whilst maintaining consumer safety. The main research objectives of this study were to identify novel biomarkers to assess the sensitization predictability of chemicals. Phenotypic and cytokine responses of moDCs and MUTZ-3 cells were investigated following application of contact sensitizers; dinitrochlorobenzene (DNCB), cinnamaldehyde (Cin), eugenol (E), isoeugenol (IE), P-phenylenediamine (PPD) and non-sensitizers; salicyclic acid (SA) and sodium lauryl sulphate (SLS). CD86 was up-regulated on MUTZ-3 cells in response to DNCB, Cin and PPD, however, moDCs only modulated CD86 in response to DNCB and E. PDL-1 (Programmed death receptor ligand-1) proved a promising sensitization biomarker in MUTZ-3 cells where up-regulation occurred in response to DNCB, Cin, IE and PPD. Additionally, moDC-expressed PDL-1 was modulated in response to Cin, IE and E thus demonstrating improved sensitizer predictability when compared with CD86. MCP-1 and RANTES were identified as biomarkers of DNCB exposure but MCP-1 did not show any change in expression above controls for the other sensitizers investigated. However, RANTES was increased in MUTZ-3 cells by both DNCB and Cin. Our findings highlight novel biomarkers which, in MUTZ-3 cells, could be taken forward within a multiple biomarker in vitro assay ensuring strong and reliable predictability. © 2010 Elsevier Ltd

A Novel DC Therapy with Manipulation of MKK6 Gene on Nickel Allergy in Mice

BACKGROUND: Although the activation of dermal dendritic cells (DCs) or Langerhans cells (LCs) via p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) plays a crucial role in the pathogenesis of metal allergy, the in vivo molecular mechanisms have not been identified and a possible therapeutic strategy using the control of dermal DCs or LCs has not been established. In this study, we focused on dermal DCs to define the in vivo mechanisms of metal allergy pathogenesis in a mouse nickel (Ni) allergy model. The effects of DC therapy on Ni allergic responses were also investigated. METHODS AND FINDING: The activation of dermal DCs via p38 MAPK triggered a T cell-mediated allergic immune response in this model. In the MAPK signaling cascade in DCs, Ni potently phosphorylated MAP kinase kinase 6 (MKK6) following increased DC activation. Ni-stimulated DCs could prime T cell activation to induce Ni allergy. Interestingly, when MKK6 gene-transfected DCs were transferred into the model mice, a more pronounced allergic reaction was observed. In addition, injection of short interfering (si) RNA targeting the MKK6 gene protected against a hypersensitivity reaction after Ni immunization. The cooperative action between T cell activation and MKK6-mediated DC activation by Ni played an important role in the development of Ni allergy. CONCLUSIONS: DC activation by Ni played an important role in the development of Ni allergy. Manipulating the MKK6 gene in DCs may be a good therapeutic strategy for dermal Ni allergy

La formation en soins palliatifs. Enquête auprès des professionnels de santé libéraux médicaux et paramédicauxconcernant leurs besoins et attentes

CONTEXTE Pour faire face au manque de formation en soins palliatifs des professionnels de santé, le nouveau plan national 2021-2024 de développement des soins palliatifs et de l’accompagnement de fin de vie encourage le développement de l’offre de formation continue pour tous les professionnels (dont les médicaux et paramédicaux). Cette action s’adresse, entre autres, aux professionnels du secteur ambulatoire en mettant l’accent sur la pluridisciplinarité voire l’interprofessionnalité.OBJECTIF Quantifier et décrire les besoins et les attentes en formation en soins palliatifs des professionnels de santé libéraux.MÉTHODE Il s’agit d’une étude quantitative descriptive réalisée à partir d’un questionnaire distribué par mail à 380 professionnels de santé libéraux (médecins généralistes, infirmières, kinésithérapeutes, pharmaciens, psychologues et diététiciennes) des territoires d’Issoire et de Brioude (en Auvergne-Rhône-Alpes).RÉSULTATS 185 réponses ont pu être analysées. 81 % des professionnels souhaitent participer à une formation en soins palliatifs. Le besoin de formation dépend de la profession exercée, du nombre annuel de patients suivis en soins palliatifs, d’une formation préalable ainsi que du mode et du lieu d’exercice. Parmi les participants en demande de formation, 80 % aimeraient que les groupes constitués soient pluriprofessionnels. Le format de formation le plus demandé (par 53 % des professionnels volontaires) est la journée dédiée. Concernant la thématique de la formation, ils sont 71 % à vouloir développer la législation encadrant les soins palliatifs (les directives anticipées, la personne de confiance, la sédation profonde et continue jusqu’au décès) et ils sont 68 % à demander un enseignement sur la prise en charge de la douleur. Le choix des thématiques n’est pas systématiquement en lien avec un manque de confiance.CONCLUSION Il existe donc une demande importante de formation en soins palliatifs de la part des professionnels médicaux et paramédicaux libéraux. Le développement d’une telle formation adaptée à leurs attentes permettrait une amélioration de la prise en charge ainsi que le maintien à domicile des patients qui le souhaitent. Une étude qualitative complémentaire aiderait à analyser plus finement les attentes et représentations vis-à-vis d’une nouvelle formation

Voies de signalisation activées par les molécules sensibilisantes dans les cellules dentritiques humaines

CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Rôles des cellules dendritiques dans les phénomènes d'hypersensibilité induits par les xénobiotiques

CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Prédictions par lecture croisée du potentiel sensibilisant des substances chimiques : un exercice du groupe de travail FRANCOPA sur la recherche

Predictive methods that use structural analogy are recognised alternatives to animal testing in (eco)toxicology. Among these methods, read-across predictions are particularly interesting because they can be derived by an expert on a case by case basis without using QSAR (quantitative structure activity relationship) models that require specific knowledge in molecular and statistical modelling for their interpretation. In addition, read-across predictions can be obtained by using a small number of chemicals characterised by an experimentally determined toxicological profile. Hence, this approach can be applied to the prediction of toxicological effects for which no QSAR models are available and only a few chemicals are deemed similar to the chemical of interest. These predictions are not, however, regulated by validation principles such as those that ensure the correct application and interpretation of QSAR predictions. Prompted by these observations, we (the research working group of the French FRANCOPA platform for the development, validation and dissemination of alternatives to animal testing) devised an exercise designed to evaluate the relevance of read-across approaches for predicting the skin sensitising potential of chemicals. The results show that the knowledge of mechanisms and use of empirical similarity criteria make it possible to select pertinent chemicals for which predictions based on structural analogies can be formulated.Les méthodes prédictives par analogie structurale représentent une alternative reconnue à l’expérimentation animale en (éco)toxicologie. Parmi ces méthodes, les prédictions par « lecture croisée » sont particulièrement intéressantes car elles peuvent être argumentées au cas par cas sur la base d’un avis d’expert sans avoir recours à des modèles QSAR (Relations quantitatives structure à activité) dont l’interprétation nécessite des connaissances spécifiques en modélisation moléculaire et statistique. De plus, les prédictions par lecture croisée peuvent être réalisées à partir d’un nombre réduit de substances chimiques dont le profil toxicologique a été déterminé expérimentalement. Par conséquent, cette approche peut être appliquée à des effets toxicologiques pour lesquels il n’y a pas de modèle QSAR disponible, mais seulement quelques substances qui sont considérées comme étant similaires à celle d’intérêt. Cependant, les prédictions par lecture croisée ne sont pas encadrées par des principes de validation comme ceux qui assurent l’application correcte et l’interprétation des prédictions élaborées par les modèles QSAR. Suivant ces constats, le groupe de travail recherche de la plateforme française FRANCOPA dédiée au développement, à la validation et à la diffusion de méthodes alternatives en expérimentation animale a conduit un exercice qui se propose d’analyser la pertinence des approches par lecture croisée pour la prédiction du potentiel de sensibilisation cutanée des substances chimiques. Les résultats de l’exercice montrent que, grâce à des connaissances mécanistiques et à des critères empiriques de similarité, il est possible de sélectionner des substances chimiques pertinentes permettant la mise en place d’une aide à la prédiction par analogie structurale

Prédictions par lecture croisée du potentiel sensibilisant des substances chimiques : un exercice du groupe de travail de la plateforme FRANCOPA

Les méthodes prédictives par analogie structurelle représentent une alternative à l'expérimentation animale en (éco)toxicologie formellement reconnue. Parmi ces méthodes, les prédictions par " lecture croisée " (" read-across " en anglais) sont particulièrement intéressantes car elles peuvent être argumentées au cas par cas sur la base d'un avis d'expert sans avoir recours à des modèles QSAR dont l'interprétation peut nécessiter des connaissances spécifiques en modélisation moléculaire et statistique. De plus, les prédictions par lecture croisée peuvent être réalisées à partir d'un nombre réduit de substances chimiques dont le profil (éco)toxicologique a été déterminé expérimentalement. Par conséquent, cette approche peut être appliquée à des effets (éco)toxicologiques pour lesquels il n'y a pas de modèle QSAR disponible mais seulement quelques substances similaires à celle d'intérêt. Cependant, les prédictions par lecture-croisée ne sont pas encadrées par des principes de validation comme ceux qui assurent l'application correcte et l'interprétation des prédictions élaborées par les modèle QSAR. Suivant ces constats, l'exercice qui fait l'objet de cette communication se propose d'analyser la pertinence des approches par lecture croisée pour la prédiction du potentiel sensibilisant des substances chimiques. Les résultats de l'exercice montrent que, grâce à des connaissances mécanistiques et à des critères empiriques de similarité, il est possible de sélectionner des substances chimiques pertinentes qui permettent la mise en place de prédictions par analogie structurelle fiables

Effect of Skin Sensitizers on Inducible Nitric Oxide Synthase Expression and Nitric Oxide Production in Skin Dendritic Cells: Role of Different Immunosuppressive Drugs

Nitric oxide (NO) is involved in the pathogenesis of acute and chronic inflammatory conditions, namely in allergic contact dermatitis (ACD). However, the mechanism by which NO acts in ACD remains elusive. The present study focuses on the effects of different contact sensitizers (2,4-dinitrofluorbenzene, 1,4-phenylenediamine, nickel sulfate), the inactive analogue of DNFB, 2,4-dichloronitrobenzene, and two irritants (sodium dodecyl sulphate and benzalkonium chloride) on the expression of the inducible isoform of nitric oxide synthase (iNOS) and NO production in skin dendritic cells. It was also studied the role of different immunosuppressive drugs on iNOS expression and NO production. Only nickel sulfate increased the expression of iNOS and NO production being these effects inhibited by dexamathasone. In contrast, cyclosporin A and sirolimus, two other immunosuppressive drugs tested, did not affect iNOS expression triggered by nickel