NG2-expressing glial precursor cells are a new potential oligodendroglioma cell initiating population in N-ethyl-N-nitrosourea-induced gliomagenesis.: Brain precursor cells and gliomas

International audienceGliomas are the most common primary brain tumor affecting human adults and remain a therapeutic challenge because cells of origin are still unknown. Here, we investigated the cellular origin of low-grade gliomas in a rat model based on transplacental exposure to N-ethyl-N-nitrosourea (ENU). Longitudinal magnetic resonance imaging coupled to immunohistological and immunocytochemical analyses were used to further characterize low-grade rat gliomas at different stages of evolution. We showed that early low-grade gliomas have characteristics of oligodendroglioma-like tumors and exclusively contain NG2-expressing slow dividing precursor cells, which express early markers of oligodendroglial lineage. These tumor-derived precursors failed to fully differentiate into oligodendrocytes and exhibited multipotential abilities in vitro. Moreover, a few glioma NG2+ cells are resistant to radiotherapy and may be responsible for tumor recurrence, frequently observed in humans. Overall, these findings suggest that transformed multipotent NG2 glial precursor cell may be a potential cell of origin in the genesis of rat ENU-induced oligodendroglioma-like tumors. This work may open up new perspectives for understanding biology of human gliomas

Control of neuronal migration through rostral migratory stream in mice

During the nervous system development, immature neuroblasts have a strong potential to migrate toward their destination. In the adult brain, new neurons are continuously generated in the neurogenic niche located near the ventricle, and the newly generated cells actively migrate toward their destination, olfactory bulb, via highly specialized migratory route called rostral migratory stream (RMS). Neuroblasts in the RMS form chains by their homophilic interactions, and the neuroblasts in chains continually migrate through the tunnels formed by meshwork of astrocytes, glial tube. This review focuses on the development and structure of RMS and the regulation of neuroblast migration in the RMS. Better understanding of RMS migration may be crucial for improving functional replacement therapy by supplying endogenous neuronal cells to the injury sites more efficiently

Etude de la protéine IQGAP1 dans un contexte physiologique de la neurogenèse adulte et dans un contexte pathologique de tumeurs cérébrales.

Stem/progenitor cells possess a high cellular plasticity which allows them to develop, maintain and regenerate the organ or tissue inside which they reside. These processes require the integration of molecular and environmental signals which impact on their behaviour and their fate. Alteration in one of these regulatory mechanisms leads to a loss of stem/progenitor control and could give rise to the development of cancers. Therefore, a deeper understanding of molecular and cellular elements regulating stem/progenitor cell biology is necessary to use them in regenerative medicine and to progress in cancer treatments. Our studies reveal that, in the brain, in physiological and pathological contexts the protein IQGAP1 is a new relevant marker of normal and tumour stem/progenitor cells. Through a comparative study between wild-type and iqgap1-/- mice, we analysed the in vivo as in vitro neural stem/progenitor cells properties and behaviour. We concluded that IQGAP1 plays a role in adult neurogenesis by regulating VEGF-dependent neural progenitor chemokinesis. On the other hand, in human and in rat-induced malignant glioma IQGAP1 identifies a tumour cell subpopulation with stem-like cell features that are able to reform a tumour. We suggest a putative role for IQGAP1 in tumour expansion through dissemination of these cancer cells. Identification and characterisation of environmental processes which regulate motility and migration of neural precursors could help to improve our understanding of tumour invasion and to develop more effective anti-cancerous therapies.Les cellules souches/progénitrices sont douées d'une forte plasticité cellulaire qui leur permet de développer, de maintenir et de régénérer organes ou tissus dans lesquels elles résident. Ces processus requièrent l'intégration de signaux moléculaires et environnementaux qui influencent leur comportement et leur devenir. La perturbation de l'un de ces mécanismes régulateurs aboutit à une perte de contrôle des cellules souches/progénitrices pouvant entraîner le développement de pathologies cancéreuses. De ce fait, la connaissance des éléments cellulaires et moléculaires régulant la biologie des cellules souches/progénitrices est nécessaire pour l'emploi éventuel de ces cellules en médecine régénérative et pour une avancée dans les traitements anti-cancéreux.La protéine IQGAP1, que nous avons étudiée dans le cerveau dans un contexte physiologique et pathologique, s'est révélée être un nouveau marqueur de cellules souches/progénitrices normales et tumorales. A travers une étude comparative de souris sauvages et iqgap1-/-, nous avons analysé les propriétés et le comportement in vivo comme in vitro des cellules souches/progénitrices neurales. Nous avons démontré qu'IQGAP1 joue un rôle dans la neurogenèse adulte en régulant la migration des cellules progénitrices neurales en réponse au VEGF, facteur pléïotropique intervenant notamment dans la neurogenèse et l'angiogenèse tumorale. D'autre part, dans un contexte tumoral de gliomes humains et chimio-induits chez le rat, la caractérisation de cette protéine dans des cellules souches/progénitrices tumorales au sein de tumeurs malignes a permis d'attribuer un rôle putatif à la protéine IQGAP1 dans l'expansion tumorale par la dissémination de ces cellules cancéreuses. L'identification et la caractérisation de tous les mécanismes environnementaux régulant la motilité et la migration des précurseurs neuraux normaux pourraient s'avérer utile pour la compréhension des mécanismes d'invasion tumorale et pour le développement de thérapies anti-cancéreuses plus efficaces

E-Cadherin regulates neural stem cell self-renewal

E-Cadherin, a cell adhesion protein, has been shown to take part in the compartmentalization, proliferation, survival, and differentiation of cells. E-Cadherin is expressed in the adult and embryonic forebrain germinal zones in vivo, and in clonal colonies of cells derived from these regions and grown in vitro. Mice carrying E-Cadherin floxed genes crossed to mice expressing Cre under the Nestin promoter demonstrate defects in the self-renewal of neural stem cells both in vivo and in vitro. The functional role of E-Cadherin is further demonstrated using adhesion-blocking antibodies in vitro, which specifically target cadherin extracellular adhesive domains. Adult neural stem cell colonies decrease in the presence of E-Cadherin antibodies in a dosage-dependent manner, in contrast to P-Cadherin antibody. On overexpression of normal E-Cadherin and a mutated E-Cadherin, containing no intracellular binding domain, an increased number of clonal adult neural stem cell colonies are observed. These data suggest it is specifically E-Cadherin adhesion that is responsible for these self-renewal effects. These data show the importance of E-Cadherin in the neural stem cell niche and suggest E-Cadherin regulates the number of these cells

Etude de la protéine IQGAP1 dans un contexte physiologique de la neurogenèse adulte et dans un contexte pathologique de tumeurs cérébrales

Les cellules souches/progénitrices sont douées d'une forte plasticité cellulaire qui leur permet de développer, de maintenir et de régénérer organes ou tissus dans lesquels elles résident. Ces processus requièrent l'intégration de signaux moléculaires et environnementaux qui influencent leur comportement et leur devenir. La perturbation de l'un de ces mécanismes régulateurs aboutit à une perte de contrôle des cellules souches/progénitrices pouvant entraîner le développement de pathologies cancéreuses. De ce fait, la connaissance des éléments cellulaires et moléculaires régulant la biologie des cellules souches/progénitrices est nécessaire pour l'emploi éventuel de ces cellules en médecine régénérative et pour une avancée dans les traitements anti-cancéreux. La protéine IQGAP1, que nous avons étudiée dans le cerveau dans un contexte physiologique et pathologique, s'est révélée être un nouveau marqueur de cellules souches/progénitrices normales et tumorales. A travers une étude comparative de souris sauvages et iqgap1-/-, nous avons analysé les propriétés et le comportement in vivo comme in vitro des cellules souches/progénitrices neurales. Nous avons démontré qu'IQGAP1 joue un rôle dans la neurogenèse adulte en régulant la migration des cellules progénitrices neurales en réponse au VEGF, facteur pléïotropique intervenant notamment dans la neurogenèse et l'angiogenèse tumorale. D'autre part, dans un contexte tumoral de gliomes humains et chimio-induits chez le rat, la caractérisation de cette protéine dans des cellules souches/progénitrices tumorales au sein de tumeurs malignes a permis d'attribuer un rôle putatif à la protéine IQGAP1 dans l'expansion tumorale par la dissémination de ces cellules cancéreuses. L'identification et la caractérisation de tous les mécanismes environnementaux régulant la motilité et la migration des précurseurs neuraux normaux pourraient s'avérer utile pour la compréhension des mécanismes d'invasion tumorale et pour le développement de thérapies anti-cancéreuses plus efficaces.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF

: IQGAP1 regulates neural progenitor migration.

International audienceIn the germinative zone of the adult rodent brain, neural progenitors migrate into niches delimited by astrocyte processes and differentiate into neuronal precursors. In the present study, we report a modulating role for the scaffolding protein IQGAP1 in neural progenitor migration. We have identified IQGAP1 as a new marker of amplifying neural progenitor and neuronal precursor cells of the subventricular zone (SVZ) and the rostral migratory stream (RMS) in the adult mouse brain. To determine functions for IQGAP1 in neural progenitors, we compared the properties of neural progenitor cells from wild-type and Iqgap1-null mutant mice in vivo and in vitro. The in vivo studies reveal a delay in the transition of de novo neural progenitors into neuronal precursor cells in Iqgap1-null mice. In vitro, we demonstrated that IQGAP1 acts as a downstream effector in the vascular endothelial growth factor (VEGF)-dependent migratory response of neural progenitors that also impacts on their neuronal differentiation. The Rho-family GTPases cdc42/Rac1 and Lis1 are major partners of IQGAP1 in this migratory process. Finally, astrocytes of the neurogenic SVZ and RMS are shown to express VEGF. We propose that VEGF synthesized by astrocytes could be involved in the guidance of neural progenitors to neurogenic niches and that IQGAP1 is an effector of the VEGF-dependent migratory signal