Les cellules dendritiques mérocytiques : un nouveau sous-type de cellules dendritiques conventionnelles spécifiquement régulée par Bim

À l’inverse des autres sous types de cellules dendritiques conventionnelles (cDC), la présentation de peptides dérivés de corps apoptotiques par les DC mérocytiques (mcDC) cause un bris de la tolérance. Ces cellules induisent le diabète lorsqu’elles présentent des peptides dérivés de cellules bêta du pancréas. De plus, chargées avec des peptides dérivés de cellules tumorales, elles permettent la réactivation des lymphocytes T et l’élimination de la tumeur. Ces propriétés spécifiques aux mcDCs mettent en évidence de nouveaux aspects dans le contrôle des bris de tolérance. Comprendre leur relation avec les autres DCs et leur régulation sont nécessaires pour comprendre les mécanismes associés à la tolérance immune. Nous avons déterminé que les mcDCs étaient des cDCs. Les mcDCs sont des cellules avec une courte durée de vie et qui induisent une réponse allogénique. Elles expriment le facteur de transcription spécifique aux cDCs, Zbtb46. Les mcDCs se différencient à partir des précurseurs communs aux cDCs. Elles expriment le facteur de transcription IRF-4, important pour les cDC2, et son absence affecte leur homéostasie. Cependant, la proximité des mcDCs avec les cDC2 diffère en matière de métabolisme où elles ont des signatures différentes. Les mcDCs sont retrouvées en plus grand nombre dans un modèle murin de diabète auto-immun spontané (NOD) que dans une lignée de souris résistante (C57BL/6). Notre laboratoire a validé que le locus Idd13 du chromosome 2 était lié au nombre de mcDCs, suggérant donc qu’un ou plusieurs gènes de ce locus ont un rôle dans la régulation du nombre de mcDCs. En ciblant des gènes polymorphiques entre la souris NOD et la souris C57BL/6, nous avons déterminé que le gène Bim, qui code pour une molécule proapoptotique, régule de manière moelle osseuse intrinsèque spécifiquement les mcDCs. Les mcDCs sont donc un sous-type de cDCs spécifiquement régulé par Bim. Ce sous- type de cDCs est une population clé dans les bris de tolérance et comprendre leur homéostasie est primordial pour déterminer leur rôle dans le contrôle de la tolérance immune.Unlike other conventional dendritic cells (cDCs) subtypes, presentation of peptides derived from apoptotic bodies by merocytic dendritic cells (mcDCs) is associated with a break of tolerance. Presentation of peptides derived from pancreatic beta cells by mcDC is linked to diabetes induction. However, when loaded with peptides derived from tumor cells, they allow the reactivation of T cells and the elimination of the tumor. These properties specific to mcDC highlight new aspects in the control of break of tolerance. Understanding their relationships with other DCs and their regulation is important for understanding the mechanisms associated with immune tolerance. We have determined that mcDCs are cDCs. mcDCs are short-lived cells able to induce an allogeneic response. They express the specific cDC transcription factor, Zbtb46. mcDCs are differentiated from the cDC common precursors. They express and require IRF-4 for their homeostasis, a transcription factor associated with cDC2 differentiation. However, the proximity of mcDC to cDC2 differs in terms of metabolism where they have different signatures. mcDCs are found in greater numbers in the mouse model of spontaneous autoimmune diabetes (NOD) than in a resistant line (C57BL/6). Our laboratory validated that the Idd13 locus of chromosome 2 was linked to mcDC number, thus suggesting that one or more genes of this locus have a role in regulating the number of mcDC. By targeting polymorphic genes between the NOD and C57BL/6 mice, we determined that Bim gene, encoding a pro-apoptotic molecule, regulate specifically mcDC in a bone marrow intrinsic manner. Therefore, mcDCs are a subset of cDCs specifically regulated by Bim. This subtype of cDCs is a key player in break of tolerance and understanding their homeostasis is important in determining their role in immune tolerance

Transcriptional regulation of dendritic cell development and function

Dendritic cells (DCs) are sentinel immune cells that form a critical bridge linking the innate and adaptive immune systems. Extensive research addressing the cellular origin and heterogeneity of the DC network has revealed the essential role played by the spatiotemporal activity of key transcription factors. In response to environmental signals DC mature but it is only following the sensing of environmental signals that DC can induce an antigen specific T cell response. Thus, whilst the coordinate action of transcription factors governs DC differentiation, sensing of environmental signals by DC is instrumental in shaping their functional properties. In this review, we provide an overview that focuses on recent advances in understanding the transcriptional networks that regulate the development of the reported DC subsets, shedding light on the function of different DC subsets. Specifically, we discuss the emerging knowledge on the heterogeneity of cDC2s, the ontogeny of pDCs, and the newly described DC subset, DC3. Additionally, we examine critical transcription factors such as IRF8, PU.1, and E2-2 and their regulatory mechanisms and downstream targets. We highlight the complex interplay between these transcription factors, which shape the DC transcriptome and influence their function in response to environmental stimuli. The information presented in this review provides essential insights into the regulation of DC development and function, which might have implications for developing novel therapeutic strategies for immune-related diseases

A systems approach towards an intelligent and self-controlling platform for integrated continuous reaction sequences.

Performing reactions in flow can offer major advantages over batch methods. However, laboratory flow chemistry processes are currently often limited to single steps or short sequences due to the complexity involved with operating a multi-step process. Using new modular components for downstream processing, coupled with control technologies, more advanced multi-step flow sequences can be realized. These tools are applied to the synthesis of 2-aminoadamantane-2-carboxylic acid. A system comprising three chemistry steps and three workup steps was developed, having sufficient autonomy and self-regulation to be managed by a single operator.The authors gratefully acknowledge support from Ralph Raphael Scholarship (RJI), Woolf Fisher Trust (DEF), UK Engineering and Physical Sciences Research Council (ES and SVL) and Pfizer Worldwide Research and Development (CB and JMH).This is thefinal version. It was first published by Wiley at http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201409356/abstrac

Immature and mature bone marrow-derived dendritic cells exhibit distinct intracellular mechanical properties

ABSTRACT: Dendritic cells (DCs) patrol the organism at an immature stage to detect the presence of pathogens. Once activated, these mature DCs reach the lymph nodes to activate antigen-specific T lymphocytes and thus initiate an adaptative immune response to control the pathogen. The migration of both immature and mature DCs is a key process for their optimal function. DC migration requires transit through narrow constrictions that is allowed by their high local and global deformation capabilities. In addition to cytoplasmic changes, the nucleus mechanical properties also have a major impact for cellular migration and motility. Yet, nucleus intracellular mobility of dendritic cells or its variation upon maturation have not been investigated. Our study defines the biophysical phenotypic variations of dendritic cells upon maturation using interferometric deformability cytometry. This method characterizes different cellular mechanical properties, such as elongation and nucleus offset, by assessing the refractive index spatial distribution of shear-induced deformed cells. By using these parameters, our data suggest that in vitro bone marrow derived dendritic cell (BMDC) maturation induces cell stiffening and reduces nucleus mobility, allowing to distinguish immature and mature dendritic cells. Overall, our method provides insights on intracellular mechanical properties of two dendritic cell states

Collagen analogs with phosphorylcholine are inflammation-suppressing scaffolds for corneal regeneration from alkali burns in mini-pigs

The long-term survival of biomaterial implants is often hampered by surgery-induced inflammation that can lead to graft failure. Considering that most corneas receiving grafts are either pathological or inflamed before implantation, the risk of rejection is heightened. Here, we show that bioengineered, fully synthetic, and robust corneal implants can be manufactured from a collagen analog (collagen-like peptide-polyethylene glycol hybrid, CLP-PEG) and inflammation-suppressing polymeric 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (MPC) when stabilized with the triazine-based crosslinker 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride. The resulting CLP-PEG-MPC implants led to reduced corneal swelling, haze, and neovascularization in comparison to CLP-PEG only implants when grafted into a mini-pig cornea alkali burn model of inflammation over 12 months. Implants incorporating MPC allowed for faster nerve regeneration and recovery of corneal sensation. CLP-PEG-MPC implants appear to be at a more advanced stage of regeneration than the CLP-PEG only implants, as evidenced by the presence of higher amounts of cornea-specific type V collagen, and a corresponding decrease in the presence of extracellular vesicles and exosomes in the corneal stroma, in keeping with the amounts present in healthy, unoperated corneas

Dépistage organisé du cancer du col de l’utérus : déterminants de recours et inégalités sociales. Le programme de Dépistage Organisé du Cancer du Col de l’Utérus sur le site pilote du Val-de-Marne

The organised cervical cancer screening (CCS) programme has been shown to be effective in increasing CCS coverage and decreasing both CC incidence and mortality. In France, until 2019, taking a CCS was mainly an opportunistic decision. However, an organised CCS pilot programme was initiated in 2010 within 13 administrative geographical areas. This pilot programme improved CCS coverage by 12 percentage points. This analysis investigated participation in CCS in the Val de Marne (VDM), which is one of the 13 areas implementing the CCS pilot program. Our objective was to identify the contextual factors associated with participation in the CCS pilot program and to examine social inequalities in participation in CCS. We analysed a large population-based sample (more than 200 000 people) including information on CCS participation extracted from administrative records and neighbourhood social deprivation. The CCS pilot programme targeted all women who did not perform a Pap smear during the past three years. Among women who were invited to the CCS pilot programme, we found that those living in the most deprived neighbourhoods and older women participated less. A clear social gradient with higher participation among women living in the least deprived neighbourhoods was reported in the 35-45 years old age group, where we also observed higher participation among women living in neighborhoods with lower proportions of single women. These associations most probably reflected the burden of both family commitments and CCS cost, which impact more screening participation among socially deprived women. In a second analysis, we aimed to examine social inequalities in participation in CCS. When comparing overall to opportunistic screening, we found similar or slightly smaller inequalities by social deprivation but larger inequalities by age. Younger women participated more both in opportunistic and organized CCS compared to older women. In France, the organised CCS programme is currently being implemented at the national level. We found persisting social inequalities in CCS participation in an area implementing a pilot organised screening programme. It is essential to increase CCS coverage in each group of the population. Our findings suggest several ways to improve CCS coverage. First, the financial barrier to CCS should be removed. Then interventions targeting health care professionals and women should be developed in order to both increase CCS participation and reduce socioeconomic inequalities in participation.Les intérêts d’un dépistage organisé en termes de réduction d’incidence et de mortalité du cancer du col de l’utérus (CCU), grâce à une augmentation de la couverture du dépistage du CCU, ont été démontrés dans la littérature internationale. En vue de la généralisation du dépistage organisé du CCU (DOCCU) au niveau national en France, une étude a été menée sur 13 départements expérimentaux dont le Val-de-Marne à partir de 2010 et a montré une augmentation de la couverture de 12 points à la suite de l’implémentation de ce programme. Toutefois, ni les déterminants de recours au DOCCU ni les inégalités sociales de participation n’ont été analysés. L’objectif de ce travail de thèse était d’identifier les déterminants de recours au DOCCU et d’analyser les inégalités de participation au dépistage du CCU sur le site pilote du Val-de-Marne. Ce travail s’est appuyé sur un échantillon conséquent de femmes (supérieur à 200 000) avec des données issues de l’assurance maladie. Dans une première analyse conduite chez les femmes ayant été invitées au DOCCU, nous avons mis en évidence l’importance de l’âge et du niveau-socioéconomique du quartier de résidence dans le recours au dépistage. Au-delà de la seule position socioéconomique, nos résultats suggèrent l’importance du cumul des vulnérabilités, qui semble particulièrement important dans la tranche d’âge 35-45 ans où l’impact du poids de la famille serait majeur chez les femmes résidant dans des quartiers socialement défavorisés. Nous pouvons supposer que ces femmes priorisent les soins d’urgence et de traitement, la prévention étant reléguée au deuxième plan. Par ailleurs, les difficultés logistiques et les frais liés à une garde d’enfants afin de réaliser un dépistage du CCU ne sont pas négligeables en plus du coût de la consultation médicale souvent déjà élevé. Dans une deuxième analyse, nous avons étudié les inégalités sociales de recours au dépistage. Nos travaux montrent que les inégalités sociales restent globalement stables ou se réduisent légèrement lorsque l’on tient compte du DOCCU. Toutefois les inégalités de recours selon les classes d’âge se creusent, le programme semblant favoriser la participation chez les femmes plus jeunes. Le dépistage organisé est maintenant en déploiement sur toute la France. Améliorer l’accès au dépistage pour toutes les catégories de population et notamment les plus vulnérables est essentiel. La combinaison d’une multitude de facteurs est la clef pour réduire les inégalités sociales de participation. D’après nos résultats, la barrière financière demeure un obstacle majeur dans ce dépistage et doit être supprimée. Développer de multiples interventions en direction des professionnels de santé et des femmes est également nécessaire afin d’augmenter la participation et de réduire au mieux les inégalités de participation

Les Ouolof du Bas-Ferlo

Audiger Jeanne. Les Ouolof du Bas-Ferlo. In: Cahiers d'outre-mer. N° 54 - 14e année, Avril-juin 1961. pp. 157-181

Social inequalities in cervical cancer screening programme

Les intérêts d’un dépistage organisé en termes de réduction d’incidence et de mortalité du cancer du col de l’utérus (CCU), grâce à une augmentation de la couverture du dépistage du CCU, ont été démontrés dans la littérature internationale. En vue de la généralisation du dépistage organisé du CCU (DOCCU) au niveau national en France, une étude a été menée sur 13 départements expérimentaux dont le Val-de-Marne à partir de 2010 et a montré une augmentation de la couverture de 12 points à la suite de l’implémentation de ce programme. Toutefois, ni les déterminants de recours au DOCCU ni les inégalités sociales de participation n’ont été analysés. L’objectif de ce travail de thèse était d’identifier les déterminants de recours au DOCCU et d’analyser les inégalités de participation au dépistage du CCU sur le site pilote du Val-de-Marne. Ce travail s’est appuyé sur un échantillon conséquent de femmes (supérieur à 200 000) avec des données issues de l’assurance maladie. Dans une première analyse conduite chez les femmes ayant été invitées au DOCCU, nous avons mis en évidence l’importance de l’âge et du niveau-socioéconomique du quartier de résidence dans le recours au dépistage. Au-delà de la seule position socioéconomique, nos résultats suggèrent l’importance du cumul des vulnérabilités, qui semble particulièrement important dans la tranche d’âge 35-45 ans où l’impact du poids de la famille serait majeur chez les femmes résidant dans des quartiers socialement défavorisés. Nous pouvons supposer que ces femmes priorisent les soins d’urgence et de traitement, la prévention étant reléguée au deuxième plan. Par ailleurs, les difficultés logistiques et les frais liés à une garde d’enfants afin de réaliser un dépistage du CCU ne sont pas négligeables en plus du coût de la consultation médicale souvent déjà élevé. Dans une deuxième analyse, nous avons étudié les inégalités sociales de recours au dépistage. Nos travaux montrent que les inégalités sociales restent globalement stables ou se réduisent légèrement lorsque l’on tient compte du DOCCU. Toutefois les inégalités de recours selon les classes d’âge se creusent, le programme semblant favoriser la participation chez les femmes plus jeunes. Le dépistage organisé est maintenant en déploiement sur toute la France. Améliorer l’accès au dépistage pour toutes les catégories de population et notamment les plus vulnérables est essentiel. La combinaison d’une multitude de facteurs est la clef pour réduire les inégalités sociales de participation. D’après nos résultats, la barrière financière demeure un obstacle majeur dans ce dépistage et doit être supprimée. Développer de multiples interventions en direction des professionnels de santé et des femmes est également nécessaire afin d’augmenter la participation et de réduire au mieux les inégalités de participation.The organised cervical cancer screening (CCS) programme has been shown to be effective in increasing CCS coverage and decreasing both CC incidence and mortality. In France, until 2019, taking a CCS was mainly an opportunistic decision. However, an organised CCS pilot programme was initiated in 2010 within 13 administrative geographical areas. This pilot programme improved CCS coverage by 12 percentage points. This analysis investigated participation in CCS in the Val de Marne (VDM), which is one of the 13 areas implementing the CCS pilot program. Our objective was to identify the contextual factors associated with participation in the CCS pilot program and to examine social inequalities in participation in CCS. We analysed a large population-based sample (more than 200 000 people) including information on CCS participation extracted from administrative records and neighbourhood social deprivation. The CCS pilot programme targeted all women who did not perform a Pap smear during the past three years. Among women who were invited to the CCS pilot programme, we found that those living in the most deprived neighbourhoods and older women participated less. A clear social gradient with higher participation among women living in the least deprived neighbourhoods was reported in the 35-45 years old age group, where we also observed higher participation among women living in neighborhoods with lower proportions of single women. These associations most probably reflected the burden of both family commitments and CCS cost, which impact more screening participation among socially deprived women. In a second analysis, we aimed to examine social inequalities in participation in CCS. When comparing overall to opportunistic screening, we found similar or slightly smaller inequalities by social deprivation but larger inequalities by age. Younger women participated more both in opportunistic and organized CCS compared to older women. In France, the organised CCS programme is currently being implemented at the national level. We found persisting social inequalities in CCS participation in an area implementing a pilot organised screening programme. It is essential to increase CCS coverage in each group of the population. Our findings suggest several ways to improve CCS coverage. First, the financial barrier to CCS should be removed. Then interventions targeting health care professionals and women should be developed in order to both increase CCS participation and reduce socioeconomic inequalities in participation