B cell subset distribution in human bone marrow is stable and similar in left and right femur: An instructive case

The bone marrow (BM) is, in addition to being the site of B cell development, a tissue that harbors long-lived plasma cells (PC), the cells that protect the body against foreign antigens by continuous production of antibodies. Nothing is known about the long-term stability and functionality of both B cells and PC in the BM at the individual donor level since repeated sampling possibilities outside of oncology are scarce. Here, we had the opportunity to obtain BM samples from a patient undergoing bilateral total hip arthroplasty half a year apart. We observed that the frequencies of the analyzed B cell and PC subsets were similar despite a time of six months in between and sampling on left and right side of the body. Additionally, B cell receptor stimulation led to comparable results. Our data suggest that composition and functionality of B cells are stable in the BM of adults at the individual donor level

A cessão e a titularização de créditos. Semelhanças e divergências

O presente estudo integra o objectivo mais vasto de encontrar os contornos, as afeições e as fronteiras entre o instituto da cessão de créditos e o instituto da titularização de créditos, tanto a nível interno como a nível comunitário. Este será o nosso ponto de partida em prol de uma exposição da matéria da cessão de créditos, pelo que tentaremos não cair na tentação de se tornar uma repetição do que sobre ela já se escreveu; mas procuraremos partir de casos analisados pela jurisprudência dos tribunais e hierarquicamente superiores no direito português. Por ser uma matéria cujo sentido lato pode abarcar inúmeros conteúdos, sublinhamos que este estudo tem os contornos nos artigos 577º e seguintes do Código Civil. Quanto ao instituto da titularização de créditos, propomo-nos expor o fenómeno da titularização enquanto secção de créditos á escala mundial e instrumento dinamizador das economias. Integrado no contexto de cada estado e de acordo com as normas que regem a cessão de créditos, as legislações dos países que receberam o fenómeno da titularização tentaram assegurar que o seu direito civil não fosse “beliscado”, no que toca a relações comerciais e obrigacionais que estão por detrás das operações da titularização

Imunoterapia e Artrite Reumatoide

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune sistémica, que se caracteriza pela inflamação crónica do tecido sinovial, o que resulta na perda da integridade e função da articulação. Não existe ainda cura para a doença principalmente em consequência da sua fisiopatologia demasiado complexa e não totalmente compreendida. De uma forma geral, a inflamação a nível sinovial envolve células apresentadoras de antigénio, macrófagos, fibroblastos, e células B e T, que, em conjunto com mediadores inflamatórios e complexos imunes, provocam a destruição das articulações através da erosão das cartilagens e dos ossos. Tal mecanismo resulta com consequente dor, inchaço e perda de função física das articulações. A AR caracteriza-se ainda pela presença de auto-anticorpos, fator reumatoide (FR) e anticorpo anti-péptido cirtrulinado (ACPA), tanto dentro como fora das articulações, sendo estes importantes marcadores do diagnóstico. Esta doença é fortemente influenciada por fatores ambientais e genéticos, existindo uma sequência de aminoácidos comum partilhada pelos alelos do locus do DRB1 do complexo leucocitário humano (HLA-DRB1), que confere suscetibilidade à doença. O ideal seria iniciar o tratamento quando ainda é possível evitar a destruição da articulação, no entanto é difícil realizar ensais clínicos para tratamento para da AR, quando faltam critérios uniformes e válidos para identificar indivíduos com doença precoce. O diagnóstico feito nos dias de hoje tem por base a avaliação articular, testes serológicos, pesquisa de agentes de fase aguda e duração dos sintomas que são avaliados, por meio de scores, permitindo posteriormente que os médicos encontrem o tratamento mais adequado para o doente. A presente monografia foca-se nos tratamentos disponíveis para a AR, cujo principal objetivo é atingir a remissão da doença, evento que ainda não é possível atingir pela maior parte dos doentes, especialmente a longo prazo. A era dos fármacos biológicos veio revolucionar o tratamento da AR, surgindo fármacos direcionados para diferentes alvos moleculares envolvidos no processo inflamatório, que vieram mudar notavelmente o prognóstico dos doentes. Entre eles, os inibidores do TNF, a classe com mais fármacos atualmente disponíveis, um inibidor da IL-1, inibidores do recetor IL-6, e agentes direcionados contra linfócitos B e T. Para além de mostrarem diferenças ao nível do mecanismo de ação, os vários biológicos apresentam esquemas e doses terapêuticas muito distintas, sendo possível adaptar a terapêutica ao doente em específico. Em geral, as principais reações adversas a estes medicamentos prendem-se com infeções graves e reações no local da administração. As primeiras podem ser amenizadas com a vacinação influenza, pneumococos e herpes zoster, sempre que seja possível. Finalmente, foi feita uma abordagem sobre os fármacos biossimilares, terapêuticas alternativas e novos potencias alvos terapêuticos que se encontram em fases de estudo.Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disease characterized by chronic inflammation of the synovial tissue, resulting in loss of joint integrity and function. There is still no cure for the disease, mainly as a result of its complexity and unclear pathophysiology. Inflammation at the synovial level generally involves antigen presenting cells, macrophages, fibroblasts, and B and T cells, which, together with inflammatory mediators and immune complexes, cause joint destruction through the erosion of the cartilage and bone. Such mechanism results in joint swelling, pain and loss of its physical function. RA is also characterized by the presence of rheumatoid factor (RF) and anti-citrullinated peptide antibody (ACPA) autoantibodies, both inside and outside the joints, which are important diagnostic markers. This disease is strongly influenced by environmental and genetic factors, existing a common amino acid sequence shared by alleles of the DRB1 locus of the human leucocyte complex (HLA-DRB1) that confers susceptibility to the disease. Ideally, the treatment should be initiated when joint destruction can still be avoided, however it is difficult to conduct clinical trials for the treatment of RA since uniform and valid criteria for identifying individuals with early disease are lacking. Nowadays, the diagnosis is based on joint evaluation, serological tests, research of acute phase agents and duration of the symptoms, which are evaluated by means of scores, allowing doctors to find the most appropriate treatment for the patient. The present monograph focuses on the available treatments for RA, which main goal is to achieve disease remission, an event that is not yet possible for most patients, especially in the long term. The era of biologic drugs has revolutionized the treatment of RA and being that the emerging drugs are directed to different molecular targets involved in the inflammation process, they have markedly changed the prognosis of patients. These drugs include TNF inhibitors, the class that includes the most drugs currently available, an IL-1 inhibitor, IL-6 receptor inhibitors, and agents targeting B and T lymphocytes. Besides the differences in the mechanism of action, the multiple biologicals have very different therapeutic strategies and doses, being, therefore, possible to adapt the therapy to a specific patient. In general, the main adverse reactions to these medicines are severe infections and reactions at the administration site. The former can be mitigated with influenza, pneumococcal and herpes zoster vaccination, whenever possible. Finally, an approach was taken on biosimilar drugs, alternative therapies and new potential therapeutic targets that are still under study

Application of MCSFilter to estimate stiction control valve parameters

The mitigation of the stiction phenomena in control valves is of paramount importance for efficient industrial plant operation. Mathematical models of sticky valves are typically discontinuous and highly nonlinear. A derivative-free optimization method is applied in the context of parameter estimation in order to determine the stiction parameters of a control valve. The method successfully determines the correct parameter set and compares favorably with a previous case study of this problem that used smooth function.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Oportunidades da bioenergia face à redução de dióxido de carbono associado ao sequestro geológico e biosequestração: caso prático aplicado à central termoeléctrica de Sines

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do grau de mestre em BioenergiaO grande desafio da sociedade moderna é de garantir um crescente desenvolvimento respeitando o ambiente e interferindo o mínimo nos ciclos naturalmente existentes nomeadamente água e carbono,mitigando as emissões antropogénicas. As emissões de gases de efeito de estufa de origem antropogénica têm forte contributo para a diminuição da qualidade do ar com especial relevo para o sector de produção de electricidade que utiliza como combustível os combustíveis fósseis. O crescimento da população, especialmente em países em vias de desenvolvimento, e a crescente procura de um aumento de nível de vida traduz-se inevitavelmente no maior consumo de bens primários nomeadamente procura de energia. Em países como a China e a Índia que, tendo o carvão como recurso natural, é quase garantido que as termoeléctricas a construir utilizem esse mesmo recurso como combustível. Por esta razão a aplicação da técnica de captura e sequestro de carbono (CCS) a novas termoeléctricas faz todo o sentido (já que não existem mecanismos de desenvolvimento limpo). Actualmente esta técnica é aplicada em explorações petrolíferas quer onshore quer offshore como parte integrante do processo de extracção, tornando a técnica rentável. A aplicação da mesma técnica a termoeléctricas não tem mais valia quando feita uma primeira análise puramente económica. O mercado do carbono veio contrariar esta análise simplista. Cada vez mais os“produtores de emissões” como subproduto da sua actividade verão os seus esforços de redução de emissões antropogénicas ser valorizados. Quanto mais se investir em técnicas de redução, mais recursos económicos ter-se-ão no ano seguinte para novos investimentos nesta área e no fim de linha ter-se-ão lucros de licenças de emissões não gastas. O mercado do carbono vem de certa forma incentivar a aposta na redução de emissões. Aplicar a técnica a centrais termoeléctricas já existentes é um desafio que já se encontra em diversos projectos quer na Europa quer nos Estados Unidos, no entanto, sendo uma técnica relativamente recente (no que se refere à aplicação da mesma em centrais termoeléctricas) os investimentos iniciais e os custos do processo são ainda bastante elevados. A captação de dióxido de carbono através de biomassa é igualmente um desafio numa perspectiva de redução da obrigatoriedade de investir em licenças de emissão, com um investimento bastante inferior à técnica de CCS. Este trabalho tem como objectivo avaliar os investimentos necessários para aplicação de CCS à central termoeléctrica de Sines, e a avaliação de uma aposta para a mesma central termoeléctrica através de biosequestração (lagoas de biomassa microalgal) tendo como objectivo a redução das suas emissões de CO2 anuais. Foi ainda analisado o possível local de sequestro em formação geológica dentro do território nacional,tendo em consideração que a sua localização seja o mais próximo possível do local de captura(central termoeléctrica de Sines) e, avaliado o tempo de vida útil do mesmo. Conclui-se que embora os investimentos sejam muito díspares, os resultados de redução de emissões também o são. Enquanto que, a técnica CCS poderá ser aplicada numa perspectiva de redução de 50% das emissões, a biosequestração caso se opte por lagoas de biomassa microalgal terão capacidade de redução de cerca de 1% das emissões de CO2 anuais. As grandes quantidades de emissões de uma aplicação estacionária requerem tecnologias tal como a CCS para diminuir consideravelmente as suas emissões atmosféricas (caso opte por continuar a utilizar como combustível o carvão). A verdade é que nem todos os países se encontram em igualdade de desenvolvimento e o que foi uma oportunidade para os actuais países desenvolvidos, não poderá ser cegamente negada aos que se encontram actualmente em vias de desenvolvimento. Para que seja respeitada a igualdade de oportunidades para todos, os países desenvolvidos terão de passar o “testemunho” mas com a adenda do conhecimento científico, de que actualmente são detentores. A técnica CCS permitirá, se aplicada a novas centrais termoeléctricas, nos países em vias de desenvolvimento, que estes utilizem como combustível os seus recursos endógenos (especialmente o carvão)

Perspectives in Myrtaceae evolution from plastomes and nuclear phylogenies

Myrtaceae is a large and species-rich family of woody eudicots, with prevalent distribution in the Southern Hemisphere. Classification and taxonomy of species belonging to this family is quite challenging, sometimes with difficulty in species identification and producing phylogenies with low support for species relationships. Most of the current knowledge comes from few molecular markers, such as plastid genes and intergenic regions, which can be difficult to handle and produce conflicting results. Based on plastid protein-coding sequences and nuclear markers, we present a topology for the phylogenetic relationships among Myrtaceae tribes. Our phylogenetic estimate offers a contrasting topology over previous analysis with fewer markers. Plastome phylogeny groups the tribes Syzygieae and Eucalypteae and individual chloroplast genes produce divergent topologies, especially among species within Myrteae tribe, but also in regard to the grouping of Syzygieae and Eucalypteae. Results are consistent and reproducible with both nuclear and organellar datasets. It confronts previous data about the deep nodes of Myrtaceae phylogeny

Recent thymic emigrants are the preferential precursors of regulatory T cells differentiated in the periphery

© 2013 National Academy of Sciences.Most Forkhead box P3(+) (Foxp3(+)) CD4 regulatory T cell (Treg) precursors are newly formed thymocytes that acquire Foxp3 expression on antigen encounter in the thymus. Differentiation of Treg, however, can also occur in the periphery. What limits this second layer of self- and nonself-reactive Treg production in physiological conditions remains to be understood. In this work, we tested the hypothesis that, similarly to thymic Treg, the precursors of peripheral Treg are immature T cells. We show that CD4(+)CD8(-)Foxp3(-) thymocytes and recent thymic emigrants (RTEs), contrarily to peripheral naïve mature cells, efficiently differentiate into Treg on transfer into lymphopenic mice. By varying donor and recipient mice and conducting ex vivo assays, we document that the preferential conversion of newly formed T cells does not require intrathymic preactivation, is cell-intrinsic, and correlates with low and high sensitivity to natural inhibitors and inducers of Foxp3 expression, such as IL-6, T-cell receptor triggering, and TGF-β. Finally, ex vivo analysis of human thymocytes and peripheral blood T cells revealed that human RTE and newly developed T cells share an increased potential to acquire a FOXP3(bright)CD25(high) Treg phenotype. Our findings indicating that RTEs are the precursors of Tregs differentiated in the periphery should guide the design of Treg-based therapies.This work was funded by the Portuguese Research Council (FCT)under Grant PTDC/SAU-IMU/113541/2009 (to I.C.), fellowships (to R.S.P., A.C.L., and M.-L.B.), and a contract (to I.C.) and the European Union’s 7th Framework Programme (FP7/2007-2013) under Grant 241447 [Natural Immunomodulators as Novel Immunotherapies for Type 1 Diabetes (NAIMIT); to J.D.]

Regulatory T cells inhibit stable contacts between CD4+ T cells and dendritic cells in vivo

Regulatory T (T reg) cells exert powerful down-modulatory effects on immune responses, but it is not known how they act in vivo. Using intravital two-photon laser scanning microscopy we determined that, in the absence of T reg cells, the locomotion of autoantigen-specific T cells inside lymph nodes is decreased, and the contacts between T cells and antigen-loaded dendritic cells (DCs) are of longer duration. Thus, T reg cells can exert an early effect on immune responses by attenuating the establishment of stable contacts during priming of naive T cells by DCs