Predicting Survival after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Myelofibrosis : Performance of the Myelofibrosis Transplant Scoring System (MTSS) and Development of a New Prognostic Model

Accurate prognostic tools are crucial to assess the risk/benefit ratio of allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT) in patients with myelofibrosis (MF). We aimed to evaluate the performance of the Myelofibrosis Transplant Scoring System (MTSS) and identify risk factors for survival in a multicenter series of 197 patients with MF undergoing allo-HCT. After a median follow-up of 3.1 years, 47% of patients had died, and the estimated 5-year survival rate was 51%. Projected 5-year risk of nonrelapse mortality and relapse incidence was 30% and 20%, respectively. Factors independently associated with increased mortality were a hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index (HCT-CI) ≥3 and receiving a graft from an HLA-mismatched unrelated donor or cord blood, whereas post-transplant cyclophosphamide (PT-Cy) was associated with improved survival. Donor type was the only parameter included in the MTSS model with independent prognostic value for survival. According to the MTSS, 3-year survival was 62%, 66%, 37%, and 17% for low-, intermediate-, high-, and very high-risk groups, respectively. By pooling together the low- and intermediate-risk groups, as well as the high- and very high-risk groups, we pinpointed 2 categories: standard risk and high risk (25% of the series). Three-year survival was 62% in standard-risk and 25% in high-risk categories (P <.001). We derived a risk score based on the 3 independent risk factors for survival in our series (donor type, HCT-CI, and PT-Cy). The corresponding 5-year survival for the low-, intermediate-, and high-risk categories was 79%, 55%, and 32%, respectively (P <.001). In conclusion, the MTSS model failed to clearly delineate 4 prognostic groups in our series but may still be useful to identify a subset of patients with poor outcome. We provide a simple prognostic scoring system for risk/benefit considerations before transplantation in patients with MF

Machine Learning Improves Risk Stratification in Myelofibrosis: An Analysis of the Spanish Registry of Myelofibrosis

Myelofibrosis (MF) is a myeloproliferative neoplasm (MPN) with heterogeneous clinical course. Allogeneic hematopoietic cell transplantation remains the only curative therapy, but its morbidity and mortality require careful candidate selection. Therefore, accurate disease risk prognostication is critical for treatment decision-making. We obtained registry data from patients diagnosed with MF in 60 Spanish institutions (N = 1386). These were randomly divided into a training set (80%) and a test set (20%). A machine learning (ML) technique (random forest) was used to model overall survival (OS) and leukemia-free survival (LFS) in the training set, and the results were validated in the test set. We derived the AIPSS-MF (Artificial Intelligence Prognostic Scoring System for Myelofibrosis) model, which was based on 8 clinical variables at diagnosis and achieved high accuracy in predicting OS (training set c-index, 0.750; test set c-index, 0.744) and LFS (training set c-index, 0.697; test set c-index, 0.703). No improvement was obtained with the inclusion of MPN driver mutations in the model. We were unable to adequately assess the potential benefit of including adverse cytogenetics or high-risk mutations due to the lack of these data in many patients. AIPSS-MF was superior to the IPSS regardless of MF subtype and age range and outperformed the MYSEC-PM in patients with secondary MF. In conclusion, we have developed a prediction model based exclusively on clinical variables that provides individualized prognostic estimates in patients with primary and secondary MF. The use of AIPSS-MF in combination with predictive models that incorporate genetic information may improve disease risk stratification

Papel de la activación leucocitaria y plaquetaria en la trombosis de los síndromes mieloproliferativos crónicos

[spa] INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: La causa fundamental de la trombosis en la policitemia vera y la trombocitemia esencial es el aumento de la viscosidad sanguínea secundaria a la eritrocitosis así como el incremento del número de plaquetas y las alteraciones funcionales de las mismas. Sin embargo, estudios recientes sugieren un posible papel al respecto de los granulocitos. Se desconoce si, al igual que en la PV y la TE, los pacientes con mielofibrosis primaria tienen un riesgo aumentado de trombosis. El objetivo de la presente tesis consiste en analizar la activación de los granulocitos, las plaquetas y la interacción leucocito-plaqueta en pacientes con SMPC con y sin trombosis a fin de contribuir al conocimiento de los mecanismos que intervienen en la patogenia de la trombosis en dichos enfermos.En este contexto, nos planteamos realizar tres trabajos de investigación con los siguientes objetivos:1. Analizar la activación de los granulocitos y la interacción leucocito-plaqueta en pacientes con PV, con y sin trombosis del eje esplenoportal o síndrome de Budd-Chiari, a fin de contribuir al conocimiento de los mecanismos que intervienen en la patogenia de la trombosis en dichos enfermos. 2. Determinar la incidencia de trombosis en los pacientes con MFP, comparándola con la de la población general, y analizar los factores de riesgo para su aparición.3. Investigar si los pacientes con MFP presentan una activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación similar a la existente en la PV y la TE. 4. Determinar si en la MFP la posible sobreexpresión de dichos parámetros de activación se correlaciona con la presencia de la mutación del gen JAK2.RESUMEN TRABAJO 1:La policitemia vera (PV) se caracteriza por una intensa proliferación de la serie eritroide y, a veces, de la megacariocítica y granulocítica, siendo las complicaciones trombóticas la causa fundamental de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Dentro de las trombosis de la PV, las que afectan a las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari, SBC) o a las del eje esplenoportal (TP) se encuentran entre las complicaciones más graves de la enfermedad, siendo, de hecho, la PV la principal causa de este tipo de trombosis.La causa fundamental de la trombosis en la PV es el aumento de la viscosidad sanguínea, debido al incremento en el número de hematíes y plaquetas, junto a las alteraciones funcionales de éstas. Sin embargo, estudios recientes sugieren un posible papel de los granulocitos. Así, se ha descrito un aumento de la activación leucocitaria en los pacientes con PV, demostrado por un incremento en la expresión del antígeno CD11b en la membrana de los neutrófilos y de la fosfatasa alcalina granulocitaria, así como del contenido de elastasa celular y plasmática. En estos enfermos se observó asimismo un aumento de ciertos marcadores plasmáticos de hipercoagulabilidad, en concreto, el complejo trombina-antitrombina, el fragmento 1+2 de la protrombina (F1+2) y el dímero-D. Con la finalidad de dilucidar los mecanismos involucrados en la génesis del SBC y la TP de los pacientes con PV, en el presente trabajo de investigación se estudió la expresión de CD11b granulocitario, el metabolismo oxidativo de los neutrófilos y el porcentaje de complejos leucocito-plaqueta circulantes en 17 pacientes afectos de PV que habían presentado SBC o TP. Como grupos control se estudiaron 16 pacientes con PV sin ningún antecedente de trombosis, 20 pacientes con SBC/TP en los que se había descartado la existencia de un síndrome mieloproliferativo crónico concomitante y 20 individuos sanos. Los resultados obtenidos mostraron que la expresión del antígeno CD11b granulocitario, el metabolismo oxidativo de los neutrófilos y el porcentaje de complejos leucocito-plaqueta circulantes eran significativamente más altos en los pacientes con PV que en los pacientes sin síndrome mieloproliferativo o los controles sanos. Además, la expresión de CD11b granulocitario, tanto basal como tras estímulo con F-MLP, fue significativamente más elevada en los pacientes con PV y trombosis que en los pacientes con PV sin trombosis. Estos resultados sugieren que la activación leucocitaria, y en concreto la sobreexpresión del antígeno CD11b, pueden desempeñar un papel en la patogenia del SBC y la TP en la PV. RESUMEN TRABAJO 2:La policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria (MFP) son síndromes mieloproliferativos crónicos cromosoma Filadelfia negativos que comparten ciertas características clínicas y biológicas. En este sentido, el reciente descubrimiento de la mutación V617F del gen JAK2 en el 95% de los pacientes con PV y en la mitad de los enfermos con TE y MFP ha venido a apoyar la agrupación de estas tres entidades en una posición nosológica común.Desde el punto de vista clínico, dos de estos SMPC, la PV y la TE, se asocian a un riesgo aumentado de trombosis, siendo las complicaciones trombóticas la principal causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Así, en torno al 40% de los pacientes con PV y al 30% de los enfermos con TE presentan trombosis, bien en el momento del diagnóstico o a lo largo de la evolución de la enfermedad.Con respecto a la MFP, no existen trabajos realizados en series amplias en los que se haya estudiado de forma específica la incidencia real de trombosis y los factores de riesgo asociados a la aparición de dicha complicación. A partir de estudios realizados en series de escaso tamaño y de la observación de que los pacientes con MFP podían presentar trombosis tras la esplenectomía, algunos autores han sugerido que los pacientes con MFP podrían tener un mayor riesgo de trombosis. Sin embargo, el aumento en la incidencia de trombosis podría estar en relación con la edad avanzada de la mayoría de los pacientes con MFP, por lo que podría no existir una diferencia real con respecto a la población general. Por otro lado, se ha referido en la MFP que la presencia de la mutación V617F de JAK2 se asocia a un mayor riesgo trombótico, lo cual sugiere que, al igual que en la PV y la TE, los mecanismos involucrados en la patogénesis de la trombosis descritos en estas enfermedades también podrían intervenir en la MFP.El objetivo del presente estudio fue determinar la frecuencia y el tipo de trombosis en la MFP, así como los factores asociados a su aparición. Para ello se revisaron las historias clínicas de 155 pacientes diagnosticados de forma consecutiva en el servicio de Hematología del Hospital Clínic. Con un seguimiento mediano de 4,2 años, se observaron un total de 31 complicaciones trombóticas (19 arteriales y 12 venosas) en 18 pacientes. En 6 enfermos la trombosis fue simultánea al diagnóstico de MFP o la precedió en pocos meses, mientras que en 14 la trombosis constituyó una complicación que apareció en el curso evolutivo de la enfermedad. Con respecto a la población general, los pacientes con MFP presentaron un riesgo significativamente incrementado de presentar trombosis venosa profunda y accidentes vasculares cerebrales. La trombocitosis, la presencia de factores de riesgo cardiovascular y la fase celular de la mielofibrosis fueron las variables que se asociaron de forma significativa a un riesgo mayor de trombosis en el análisis multivariado. La probablidad actuarial de trombosis a los 5 años fue del 9,6% para la serie global, 19,4% para los pacientes con plaquetas > 450x109/L, 17,4% para los pacientes con algún factor de riesgo vascular y 14,9% para los pacientes con mielofibrosis en fase celular. Estos resultados indican que los pacientes con MFP presentan un riesgo incrementado de desarrollar complicaciones trombóticas, siendo el riesgo más alto en las formas hiperproliferativas de la enfermedad y en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular. RESUMEN TRABAJO 3:En la PV y la TE se ha demostrado la existencia de un aumento en los marcadores de activación leucocitaria y plaquetaria, correlacionándose el grado de activación de algunos de estos marcadores con la presencia de la mutación V617F de JAK2 y el antecedente de trombosis. El hecho de que las tres enfermedades compartan una etiopatogenia común, a partir de la adquisición de la mutación de JAK2, y que recientemente hayamos descrito que en la MFP existe también un aumento de complicaciones trombóticas sugieren que en esta enfermedad podría existir asimismo una sobreexpresión de dichos marcadores de activación. Con la finalidad de determinar si en la MFP existe un aumento en la activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación, se estudió una cohorte constituida por 26 pacientes afectos de MFP y un grupo control formado por 22 sujetos sanos. Las parámetros evaluados incluyeron la determinación de la P-selectina (basal y tras estímulo con agonistas plaquetarios), la expresión del antígeno CD11b granulocitario, los complejos leucocito-plaqueta circulantes y la concentración plasmática de P-selectina, CD40L, factor tisular, trombomodulina, fragmento 1+2 de la protrombina (F1+2) y dímero-D. Los pacientes con MFP mostraron una expresión de P-selectina basal más elevada y un porcentaje mayor de complejos monocito-plaqueta que los controles sanos, siendo las diferencias estadísticamente significativas. La expresión de CD11b en neutrófilos y monocitos fue significativamente más alta en los pacientes con MFP JAK2 positiva que en los pacientes con MFP JAK2 negativa o en los controles. Además, la concentración plasmática de trombomodulina y de F1+2 fue significativamente más alta en la MFP que en los individuos sanos, mostrando, a su vez, los pacientes con la mutación un valor de F1+2 significativamente mayor que los pacientes sin la mutación. De los anteriores resultados se puede concluir que los pacientes con MFP presentan parámetros de activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación similares a los observados en la PV y la TE y que algunos de estos parámetros se correlacionan con la presencia de la mutación V617F del gen JAK2. CONCLUSIONES:1. La expresión del antígeno CD11b granulocitario está notablemente incrementada en los pacientes con PV que presentan síndrome de Budd-Chiari o trombosis del eje esplenoportal. Dicha alteración podría intervenir en la patogenia de la trombosis de la PV al facilitar la adhesión de los granulocitos al endotelio y las plaquetas. 2. En comparación con la población general, los pacientes con MFP presentan un riesgo aumentado de presentar trombosis venosas profundas e infarto cerebral. 3. En los sujetos con MFP el riesgo de trombosis es mayor en aquellos con formas hiperproliferativas de la enfermedad y en los que presentan factores de riesgo cardiovascular concomitantes.4. Los pacientes con MFP presentan datos de activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación similares a los previamente descritos en los enfermos con PV y TE. 5. En la MFP la presencia de la mutación V617F del gen JAK2 se asocia a una sobreexpresión del antígeno CD11b y a una concentración plasmática elevada del fragmento 1+2 de la protrombina

How to treat essential thrombocythemia and polycythemia vera.

Polycythemia vera and essential thrombocythemia (ET) are chronic myeloproliferative neoplasms associated with thrombotic or hemorrhagic complications, and increased risk of transformation to myelofibrosis and acute myeloid leukemia. The main goal of therapy is aimed at preventing vascular events that are the leading cause of morbidity and mortality in these patients. Accordingly, risk stratification is the basis for deciding when to treat a patient with cytoreductive therapy. The European LeukemiaNet has developed a series of management recommendations for front-line and second-line therapy to provide the optimal treatment for the individual patient. There is still controversy about the efficacy and safety of several modalities of cytoreductive treatment in the long-term for both diseases and in the use of antiplatelet therapy in ET. The presence of JAK2V617F and CALR mutations in patients with ET has been related to different thrombotic risks, and this will probably lead to different therapeutic approaches in the near future. On the other hand, the near normal life expectancy of these patients makes a careful analysis of the benefits and risks associated with treatment essential. This review provides our current management strategy of patients with polycythemia vera and ET.CB and AA-L received honoraria for educational lectures from Novartis and Shire. This work was supported by Grants 2014 SGR 567, PI13/00557, PI13/00393, and RD012/0036/0004

Risk of thrombosis and hemorrhage in patients with polycythemia vera and atrial fibrillation treated with prophylactic oral anticoagulants.

Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative neoplasm characterized by an expansion of red cell mass which leads to an increased risk of thrombotic and hemorrhagic complications.This work was supported by a grant from the Instituto de Salud Carlos III, PI13/00557

Risk of thrombosis and hemorrhage in patients with polycythemia vera and atrial fibrillation treated with prophylactic oral anticoagulants.

Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative neoplasm characterized by an expansion of red cell mass which leads to an increased risk of thrombotic and hemorrhagic complications.This work was supported by a grant from the Instituto de Salud Carlos III, PI13/00557

Characterization of CD34+ hematopoietic progenitor cells in JAK2V617F and CALR-mutated myeloproliferative neoplasms.

Mutations in JAK2 or CALR are observed in patients with myeloproliferative neoplasms (MPN). To get further insight in the dynamics of the mutant clone, we assessed the mutant allele burden in hematopoietic stem cells (HSCs), hematopoietic progenitor cells (HPCs) and granulocytes from 138 patients [51 polycythemia vera (PV), 58 essential thrombocythemia (ET) and 29 myelofibrosis (MF)]. CALR-mutated ET patients harbored a higher mutant load at progenitor level than JAK2V617F-positive ET (HSCs: 39.9% vs 7.5% p<0.001, HPCs: 32.7% vs 7.7% p<0.001). Moreover, HSCs of CALR-mutated ET patients showed a similar mutational load than patients with CALR-mutated MF (39.9% vs 48.2%, p=0.17). Regarding JAK2V617F MPN, PV and ET patients showed a low mutational burden at progenitor level whereas in the myelofibrotic phase the dominance of the mutated clone was a constant finding. In conclusion, the size of the mutated clone in chronic phase MPN is different according to genotype with CALR-mutated ET showing a pattern similar to that observed in MF.This study was supported by grants from the Ministry of Health of Spain and Instituto de Salud Carlos III FEDER (FIS PI10/018087, PI13/00557, PI13/00393, RD12/0036/0010

Masked polycythaemia vera: presenting features, response to treatment and clinical outcomes.

Masked polycythaemia vera (PV) has been proposed as a new entity with poorer outcome than overt PV. In this study, the initial clinical and laboratory characteristics, response to treatment and outcome of masked and overt PV were compared using red cell mass and haemoglobin or haematocrit levels for the distinction between both entities. Sixty-eight of 151 PV patients (45%) were classified as masked PV according to World Health Organisation diagnostic criteria, whereas 16 (11%) were classified as masked PV using the British Committee for Standards in Haematology (BCSH). In comparison with overt PV, a higher platelet count and a lower JAK2V617F allele burden at diagnosis were observed in masked PV. Patients with masked PV needed lower phlebotomies and responded faster to hydroxcarbamide than those with overt PV. Complete haematological response was more frequently achieved in masked than in overt PV (79% vs. 58%, P = 0.001). There were no significant differences in the duration of haematological response, the rate of resistance or intolerance to hydroxycarbamide and the probability of molecular response according to type of PV (masked vs. overt). Overall survival, rate of thrombosis and major bleeding, and probability of transformation was superimposable among patients with masked and overt PV.This work was supported by grants from the Spanish Health Ministry ‘Fondo de Investigación Sanitaria’, PI10/01807,PI13/00557, PI13/00393, AECC Cataluña 2011, Instituto de Salud Carlos III FEDER RD12/0036/0010, SGR2014 567,the ‘Xarxa de Bancs de Tumors sponsored by Pla Director d’Oncologia de Catalunya (XBTC)’. Anna Angona is currently supported by a research grant from RETICS RD12/0036/0010

Characterization of CD34+ hematopoietic progenitor cells in JAK2V617F and CALR-mutated myeloproliferative neoplasms.

Mutations in JAK2 or CALR are observed in patients with myeloproliferative neoplasms (MPN). To get further insight in the dynamics of the mutant clone, we assessed the mutant allele burden in hematopoietic stem cells (HSCs), hematopoietic progenitor cells (HPCs) and granulocytes from 138 patients [51 polycythemia vera (PV), 58 essential thrombocythemia (ET) and 29 myelofibrosis (MF)]. CALR-mutated ET patients harbored a higher mutant load at progenitor level than JAK2V617F-positive ET (HSCs: 39.9% vs 7.5% p<0.001, HPCs: 32.7% vs 7.7% p<0.001). Moreover, HSCs of CALR-mutated ET patients showed a similar mutational load than patients with CALR-mutated MF (39.9% vs 48.2%, p=0.17). Regarding JAK2V617F MPN, PV and ET patients showed a low mutational burden at progenitor level whereas in the myelofibrotic phase the dominance of the mutated clone was a constant finding. In conclusion, the size of the mutated clone in chronic phase MPN is different according to genotype with CALR-mutated ET showing a pattern similar to that observed in MF.This study was supported by grants from the Ministry of Health of Spain and Instituto de Salud Carlos III FEDER (FIS PI10/018087, PI13/00557, PI13/00393, RD12/0036/0010