The First Cellular Models Based on Frataxin Missense Mutations That Reproduce Spontaneously the Defects Associated with Friedreich Ataxia

BACKGROUND:Friedreich ataxia (FRDA), the most common form of recessive ataxia, is due to reduced levels of frataxin, a highly conserved mitochondrial iron-chaperone involved in iron-sulfur cluster (ISC) biogenesis. Most patients are homozygous for a (GAA)(n) expansion within the first intron of the frataxin gene. A few patients, either with typical or atypical clinical presentation, are compound heterozygous for the GAA expansion and a micromutation. METHODOLOGY:We have developed a new strategy to generate murine cellular models for FRDA: cell lines carrying a frataxin conditional allele were used in combination with an EGFP-Cre recombinase to create murine cellular models depleted for endogenous frataxin and expressing missense-mutated human frataxin. We showed that complete absence of murine frataxin in fibroblasts inhibits cell division and leads to cell death. This lethal phenotype was rescued through transgenic expression of human wild type as well as mutant (hFXN(G130V) and hFXN(I154F)) frataxin. Interestingly, cells expressing the mutated frataxin presented a FRDA-like biochemical phenotype. Though both mutations affected mitochondrial ISC enzymes activities and mitochondria ultrastructure, the hFXN(I154F) mutant presented a more severe phenotype with affected cytosolic and nuclear ISC enzyme activities, mitochondrial iron accumulation and an increased sensitivity to oxidative stress. The differential phenotype correlates with disease severity observed in FRDA patients. CONCLUSIONS:These new cellular models, which are the first to spontaneously reproduce all the biochemical phenotypes associated with FRDA, are important tools to gain new insights into the in vivo consequences of pathological missense mutations as well as for large-scale pharmacological screening aimed at compensating frataxin deficiency

Le gisement pléistocène moyen récent de Romain-la-Roche (Doubs, France) : synthèse biostratigraphique et paléoécologique

Accessible à l'adresse : http://www.ville-ge.ch/mhng/paleo/paleo-pdf/29-2/pal_29_2_07_20.pdfInternational audienceL'aven de Romain-la-Roche est une cavité karstique ayant fonctionné comme un piège naturel dans lequel sont tombés de nombreux grands animaux, et où divers petits vertébrés ont été amenés en tant que proies d'oiseaux rapaces. Le gisement a été fouillé de 1980 à 1991 par Patrick Paupe et son équipe, qui y a recueilli 52 espèces de mammifères (plus de 10 000 restes déterminables), au moins 13 espèces d'oiseaux, deux de reptiles, une d'amphibien, deux espèces de poissons et des gastéropodes indéterminés. Les espèces de mammifères présentes sont pour 34,6 % des rongeurs (3975 restes), 9,6 % des insectivores, 28,8 % des carnivores (3303 restes), 3,8 % des lagomorphes (127 restes dont 25 étudiables), 3,8 % des périssodactyles (626 restes), 11,5 % des artiodactyles (2360 restes) et 3,8 % des proboscidiens (plus de 300 restes dont 80 étudiables). Les micromammifères les mieux représentés sont Microtus arvalis, M. agrestis, M. gregalis et Arvicola terrestris. Les espèces dominantes de grands mammifères phytophages sont dans l'ordre décroissant Bison priscus priscus, Bos primigenius, Cervus elaphus, Equus cf. achenheimensis, Rangifer tarandus, Coelodonta antiquitatis praecursor et Mammuthus intermedius ; les principaux carnivores sont dans l'ordre Canis lupus, Ursus spelaeus, Panthera spelaea et Vulpes vulpes. Il existe des formes rares (panthère, dhole, glouton), et l'Homme de Néanderthal n'est représenté que par son industrie moustérienne. Certaines associations (Mammuthus intermedius et M. primigenius, Ursus arctos et U. spelaeus, Lepus cf. europaeus et L. timidus) sont inhabituelles. La microfaune est abondante et variée bien qu'il n'y ait pratiquement pas de chéiroptères. Le site témoigne d'une très grande biodiversité ; la population de mammifères présente des individus de tous âges ; bien que des chutes de blocs aient entraîné de très nombreuses fracturations, certaines pièces sont remarquablement bien conservées. Tous les grands mammifères présents dans les couches VI-VII et VIII indiquent un âge correspondant à la fin de l'avant-dernière glaciation (fin de la zone MNQ 24, fin de MIS 6), ce qui est confirmé par des datations de 150 000 + 18 000 ans et 159 000 + 10 000 à 165 000 + 9000 ans obtenues respectivement par les méthodes uranium / thorium et ESR / U-Th. Pour des raisons inexpliquées les micromammifères indiquent un âge sensiblement plus récent. Les grands mammifères témoignent d'un paysage de type mosaïque relativement ouvert, sous un climat plutôt frais et humide, à enneigement limité. Ce résultat est confirmé par les pollens découverts dans des coprolithes, qui indiquent un paysage végétal constitué de groupes d'arbres peu serrés, en espace ouvert, sous un climat tempéré moyennement humide. Romain-la-Roche constitue un site paléontologique de référence pour l'extrême fin du Pléistocène moyen, période où les gisements paléontologiques sont rares en Europe occidentale. L'Homme semble y avoir pénétré de façon sporadique à diverses périodes et y a laissé quelques artefacts moustériens, mais il n'est pour rien dans la genèse du site

Les autres arts dans l'art du cinéma

Cinéma et peinture, cinéma et musique, cinéma et architecture… La peinture s’est longtemps définie par sa capacité sans égale à ressembler et, quand la photo a semblé lui ravir ce privilège, à regarder ou, plutôt, à montrer le travail du regard. C’est ainsi la rencontre entre peinture et photo qui a permis d’enrichir leurs territoires respectifs. De même, les théoriciens et les prescripteurs du cinéma ont tour à tour revendiqué des fonctions inspirées par (ou contre) d’autres arts. La musique, par exemple, peine un peu à « ressembler » mais elle a une étonnante aptitude à s’infiltrer dans toutes les fonctions prêtées aux arts. L’architecture, après son évidente fonction utilitaire, semble avoir de faibles taux de ressemblance et de référence, mais elle témoigne souvent d’une forte intention, d’un geste créateur qui s’affirme. Et ainsi de suite… Toutes ces rencontres méritaient bien un colloque dans un des lieux les plus propices qui soient : Urbino. On y visite la maison natale de Raphaël. On y a trituré de nombreux films pour essayer d’éclairer un peu plus les relations entre le cinéma et les autres arts. Car il faut se féliciter, après Bazin, de ce que le cinéma est non seulement « impur » mais surtout merveilleusement accueillant

Le gisement pléistocène moyen récent de Romain-la-Roche (Doubs, France) :synthèse biostratigraphique et paléoécologique

International audienceThe Uppermost Middle Pleistocene site of Romain-la-Roche (Doubs, France) : synthesis of biostratigraphic and palaeoecological conclusions.- The site of Romain-la-Roche is a karstic swallowhole which acted as a natural trap where fall numerous large mammals, and where diverse small vertebrates were transported as preys of birds. The site was excavated between 1980 and 1991 by Patrick Paupe and his team. It yielded 52 species of mammals (more than 10 000 identifiable remains), more than 13 of species of birds, two of reptiles, one of amphibian, two of fishes and undetermined gastropods. Among the mammalian species 34.6 % are of rodents (3975 remains), 9.6 % insectivores, 28.8 % carnivores (3303 remains), 3.8 % proboscidians (more than 300 remains including 80 usables). The most numerous micromammals are Microtus arvalis, M. agrestis, M. gregalis and Arvicola terrestris. Dominant large mammalian species are in decreasing order Bison priscus priscus, Bos primigenius, Cervus elaphus, Equus cf. achenheimensis, Rangifer tarandus, Coelodonta antiquitatis praecursor and Mammuthus intermedius ; in the same order the main carnivores species are Canis lupus, Ursus spelaeus, Panthera spelaea and Vulpes vulpes. There are some rare species like Panthera pardus, Cuon alpinus and Gulo gulo. Some mammalian species associations, like Mammuthus intermedius and M. primigenius, Ursus arctos and U. spelaeus or Lepus cf. europaeus and L. timidus are rarely encountered elsewhere. Microfauna is abundant and diverse but there are practically no Cheiroptera. The site displays quite a large biodiversity. The mammalianpopulation is comprised of individuals of all ages. Stone falls are responsible of numerous fractures but some anatomical pieces arevery well preserved. The degree of anatomical evolution of the Romain-la-Roche large mammals population found in the VI-VII and VIII layers allows us to date these layers of the upper part of the biozone MNQ 24 (end of the MIS 6), corresponding about to the end of the penultimate glaciation. Such a result confirms the uranium / thorium and ESR / U-Th datations which gave respectively 150 000 + 18 000 years and 159 000 + 10 000 to 165 000 + 9000 years. For unexplained reasons the micromammals indicate an appreciably younger age.The association of large mammals found in the VI-VII and VIII layers show a moderately open mosaic-type landscape, under a rather cold and wet climate ; the snow cover was limited. The palynological analysis of some coprolites gives about the same result : a landscape constituted of tree groups not huddled together, in an open space under a moderately wet temperate climate. Romain-la-Roche is a reference palaeontological site for the extreme end of the Middle Pleistocene, a period during which such sites are rather rare in Western Europe. Neanderthal Man seems to have entered sporadically the site and left in it some Mousterian artefacts but the accumulation of fossils in the swallowhole was not the result of any human agency.L’aven de Romain-la-Roche est une cavité karstique ayant fonctionné comme un piège naturel dans lequel sont tombés de nombreux grands animaux, et où divers petits vertébrés ont été amenés en tant que proies d’oiseaux rapaces. Le gisement a été fouillé de 1980 à 1991 par Patrick Paupe et son équipe, qui y a recueilli 52 espèces de mammifères (plus de 10 000 restes déterminables), au moins 13 espèces d’oiseaux, deux de reptiles, une d’amphibien, deux espèces de poissons et des gastéropodes indéterminés. Les espèces de mammifères présentes sont pour 34,6 % des rongeurs (3975 restes), 9,6 % des insectivores, 28,8 % des carnivores (3303 restes), 3,8 % des lagomorphes (127 restes dont 25 étudiables), 3,8 % des périssodactyles (626 restes), 11,5 % des artiodactyles (2360 restes) et 3,8 % des proboscidiens (plus de 300 restes dont 80 étudiables). Les micromammifères les mieux représentés sont Microtus arvalis, M. agrestis, M. gregalis et Arvicola terrestris. Les espèces dominantes de grands mammifères phytophages sont dans l’ordre décroissant Bison priscus priscus, Bos primigenius, Cervus elaphus, Equus cf. achenheimensis, Rangifer tarandus, Coelodonta antiquitatis praecursor et Mammuthus intermedius ; les principaux carnivores sont dans l’ordre Canis lupus, Ursus spelaeus, Panthera spelaea et Vulpes vulpes. Il existe des formes rares (panthère, dhole, glouton), et l’Homme de Néanderthal n’est représenté que par son industrie moustérienne. Certaines associations (Mammuthus intermedius et M. primigenius, Ursus arctos et U. spelaeus, Lepus cf. europaeus et L. timidus) sont inhabituelles. La microfaune est abondante et variée bien qu’il n’y ait pratiquement pas de chéiroptères. Le site témoigne d’une très grande biodiversité ; la population de mammifères présente des individus de tous âges ; bien que des chutes de blocs aient entraîné detrès nombreuses fracturations, certaines pièces sont remarquablement bien conservées. Tous les grands mammifères présents dans les couches VI-VII et VIII indiquent un âge correspondant à la fin de l’avant-dernière glaciation (fin de la zone MNQ 24, fin de MIS 6), ce qui est confirmé par des datations de 150 000 + 18 000 ans et 159 000 + 10 000 à 165 000 + 9000 ans obtenues respectivement par les méthodes uranium / thorium et ESR / U-Th. Pour des raisons inexpliquées les micromammifères indiquent un âge sensiblement plus récent.Les grands mammifères témoignent d’un paysage de type mosaïque relativement ouvert, sous un climat plutôt frais et humide, à enneigement limité. Ce résultat est confirmé par les pollens découverts dans des coprolithes, qui indiquent un paysage végétal constitué de groupes d’arbres peu serrés, en espace ouvert, sous un climat tempéré moyennement humide. Romain-la-Roche constitue un site paléontologique de référence pour l’extrême fin du Pléistocène moyen, période où les gisements paléontologiques sont rares en Europe occidentale. L’Homme semble y avoir pénétré de façon sporadique à diverses périodes et y a laissé quelques artefacts moustériens, mais il n’est pour rien dans la genèse du site

Fetal liver iron overload: The role of MR imaging

Objective: To assess the potential role of MR imaging in the diagnosis of fetal liver iron overload. Methods: We reviewed seven cases of abnormal liver signal in fetuses referred to MR imaging in a context of suspected congenital infection (n∈=∈2), digestive tract anomalies (n∈=∈3) and hydrops fetalis (n∈=∈2). The average GA of the fetuses was 31 weeks. The antenatal diagnoses were compared with histological data (n∈=∈6) and postnatal work-up (n∈=∈1). Results: Magnetic resonance imaging demonstrated unexpected abnormal fetal liver signal suggestive of iron overload in all cases. The iron overload was confirmed on postnatal biopsy (n∈=∈2) and fetopathology (n∈=∈4). The final diagnosis was hepatic hemosiderosis (haemolytic anaemia (n∈=∈2) and syndromal anomalies (n∈=∈2)) and congenital haemochromatosis (n∈=∈3). In all cases, the liver appeared normal on US. Conclusions: Magnetic resonance is the only imaging technique able to demonstrate liver iron overload in utero. Yet, the study outlines the fundamental role of MR imaging in cases of congenital haemochromatosis. The antenatal diagnosis of such a condition may prompt ante-(in the case of recurrence) or neonatal treatment, which might improve the prognosis. © 2010 European Society of Radiology.SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe