A Similarity Based Approach for Chemical Category Classification

This report aims to describe the main outcomes of an IHCP Exploratory Research Project carried out during 2005 by the European Chemicals Bureau (Computational Toxicology Action). The original aim of this project was to develop a computational method to facilitate the classification of chemicals into similarity-based chemical categories, which would be both useful for building (Q)SAR models (research application) and for defining chemical category proposals (regulatory application).JRC.I-Institute for Health and Consumer Protection (Ispra

Review of Data Sources, QSARs and Integrated Testing Strategies for Skin Sensitisation

This review collects information on sources of skin sensitisation data and computational tools for the estimation of skin sensitisation potential, such as expert systems and (quantitative) structure-activity relationship (QSAR) models. The review also captures current thinking of what constitutes an integrated testing strategy (ITS) for this endpoint. The emphasis of the review is on the usefulness of the models for the regulatory assessment of chemicals, particularly for the purposes of the new European legislation for the Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of CHemicals (REACH), which entered into force on 1 June 2007. Since there are no specific databases for skin sensitisation currently available, a description of experimental data found in various literature sources is provided. General (global) models, models for specific chemical classes and mechanisms of action and expert systems are summarised. This review was prepared as a contribution to the EU funded Integrated Project, OSIRIS.JRC.I.3-Consumer products safety and qualit

Skin Sensitisation (Q)SARs/Expert Systems: from Past, Present to Future

This review describes the state of the art of available (Q)SARs/expert systems for skin sensitisation and evaluates their utility for potential regulatory use. There is a strong mechanistic understanding with respect to skin sensitisation which has facilitated the development of different models. Most existing models fall into one of two main categories either they are local in nature, usually specific to a chemical class or reaction chemical mechanism or else they are global in form, derived empirically using statistical methods. Some of the published global QSARs available have been recently characterised and evaluated elsewhere in accordance with the OECD principles. An overview of expert systems capable of predicting skin sensitisation is also provided. Recently, a new perspective regarding the development of mechanistic skin sensitisation QSARs so-called Quantitative Mechanistic Modelling (QMM) has been proposed, where reactivity and hydrophobicity, are used as the key parameters in mathematically modelling skin sensitisation. Whilst hydrophobicity can be conveniently modelled using log P, the octanol-water partition coefficient; reactivity is less readily determined from chemical structure. Initiatives are in progress to generate reactivity data for reactions relevant to skin sensitisation but more resources are required to realise a comprehensive set of reactivity data. This is a fundamental and necessary requirement for the future assessment of skin sensitisation.JRC.I.3-Toxicology and chemical substance

Model for Vaccine Design by prediction of B-Epitopes of IEDB given perturbations in peptide sequence, in vivo process, experimental techniques, and source or host organisms

Perturbation methods add variation terms to a known experimental solution of one problem to approach a solution for a related problem without known exact solution. One problem of this type in immunology is the prediction of the possible action of epitope of one peptide after a perturbation or variation in the structure of a known peptide and/or other boundary conditions (host organism, biological process, and experimental assay). However, to the best of our knowledge, there are no reports of general-purpose perturbation models to solve this problem. In a recent work, we introduced a new quantitative structure-property relationship theory for the study of perturbations in complex biomolecular systems. In this work, we developed the first model able to classify more than 200,000 cases of perturbations with accuracy, sensitivity, and specificity >90% both in training and validation series. The perturbations include structural changes in >50000 peptides determined in experimental assays with boundary conditions involving >500 source organisms, >50 host organisms, >10 biological process, and >30 experimental techniques. The model may be useful for the prediction of new epitopes or the optimization of known peptides towards computational vaccine designThe present study was partially supported by Grants AGL2010-22290-C02 and AGL2011-30563-C03 from Ministerio de Ciencia e Innovacion, Spain, and Grant CN 2012/155 ´ from Xunta de Galicia, SpainS

Model for High-Throughput Screening of drug immunotoxicity - study of the antimicrobial G1 over peritoneal macrophages using flow cytometry

Modelos matematicos y citometriaQuantitative Structure-Activity (mt-QSAR) techniques may become an important tool for prediction of cytotoxicity and High-throughput Screening (HTS) of drugs to rationalize drug discovery process. In this work, we train and validate by the first time mt-QSAR model using TOPS-MODE approach to calculate drug molecular descriptors and Linear Discriminant Analysis (LDA) function. This model correctly classifies 8,258 out of 9,000 (Accuracy = 91.76%) multiplexing assay endpoints of 7903 drugs (including both train and validation series). Each endpoint correspond to one out of 1418 assays, 36 molecular and cellular targets, 46 standard type measures, in two possible organisms (human and mouse). After that, we determined experimentally, by the first time, the values of EC50 = 21.58 μg/mL and Cytotoxicity = 23.6 % for the anti-microbial / antiparasite drug G1 over Balb/C mouse peritoneal macrophages using flow cytometry. In addition, the model predicts for G1 only 7 positive endpoints out 1,251 cytotoxicity assays (0.56% of probability of cytotoxicity in multiple assays). The results obtained complement the toxicological studies of this important drug. This work adds a new tool to the existing pool of few methods useful for multi-target HTS of ChEMBL and other libraries of compounds towards drug discovery.Conacy

Nuevas aportaciones al desarrollo de modelos QSAR/QSPR para la predicción de la mutagenicidad de contaminantes ambientales y su interacción con sustancias activas presentes en el medio

Se estudió mediante modelos QSAR, la posible mutagenicidad de sustancias presentes en el medio ambiente como los ácidos haloacéticos (derivados de la cloración del agua) y los carbonilos alfa, beta insaturados (sobre todo los empleados como monómeros para la preparación de materiales dentales de restauración) y su posible interacción con la beta ciclodextrina, la cual está presente como excipiente en productos farmacéuticos y como estabilizador de aromas, colorantes y algunas vitaminas en alimentos. Como resultado de este estudio pudimos destacar: -El ácido fluoroiodoacético y difluoroiodoacético podrían ser mutagénicos debido a los valores de potencia mutagénica obtenidos con los modelos desarrollados. Sustancias que podrían encontrarse en aguas fluoradas ricas en ioduro/bromuro. Además es posible que estén presentes en aguas fluoradas ricas en bromuro/ioduro hecho que pondría en duda la necesidad de fluorar el agua potable. - Sustancias comúnmente empleadas como monómeros dentales presentaron predicciones negativas para el ensayo de Ames y un carácter mutagénico para el ensayo con células de mamífero, a excepción del UDMA (Uretil dimetacrilato). - Respecto a la posible interacción de estas sustancias con la beta-ciclodextrina, los ácidos haloacéticos presentan valores de complejación inferiores a los que normalmente presentan fármacos o componentes de los alimentos, por lo que es de esperar que la interacción entre los ácidos haloacéticos y la beta-CD sea de escasa importancia. En cuanto a los monómeros dentales hay que resaltar que sustancias como el TEGDMA, 1,6-ADMA, 1,8-ADMA, GMR, MEPC y 6-HHMA, predichos como mutagénicos, presentan valores de complejación superiores a los que presentan fármacos o componentes de los alimentos. Por lo tanto, estas sustancias podrían desplazar de sus complejos a fármacos o componentes de los alimentos pudiéndose llegar a algún tipo de interacción.Farmaci

Untersuchungen zur Bindung kontaktallergener Substanzen an nukleophile Aminosäureseitenketten

In der heutigen Zeit sind ca. 4000 Verbindungen bekannt, denen die Fähigkeit nachgesagt wird, eine Kontaktallergie auslösen zu können. Die Entscheidung, ob ein Stoff hautsensibilisierende Eigenschaften besitzt, wird dabei meist auf der Grundlage von Beobachtungen am Menschen und/oder von tierexperimentellen Befunden getroffen. Bedingt durch den vermehrten Einsatz exotischer Pflanzen und neu entwickelter synthetischer Substanzen im Bereich der Kosmetikindustrie besteht der Bedarf an einer einfachen Methode zur Vorhersage des kontaktallergenen Potentials einer Verbindung. Als zentraler Schritt bei der Manifestierung einer Kontaktallergie wird die Bildung eines Hapten-Carrier-Komplexes aus dem niedermolekularen Kontaktallergen (Hapten) und Hautproteinen (Carrier) angesehen. Zur Abschätzung der Sensibilisierungsfähigkeit kann daher auch die Reaktivität der Substanz oder ihrer Metaboliten gegenüber Proteinen herangezogen werden. Im Rahmen dieser Arbeit werden neben dem bedeutenden Phytoekzematogen Tulipalin A die bisher wenig untersuchten kontaktallergenen Duftstoffe Geraniol, 7-Hydroxycitronellal, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Vanillin, Zimtaldehyd, a-Amyl-zimtaldehyd und Benzylcinnamat hinsichtlich ihrer Reaktivität gegenüber peptidgebundenen Aminosäuren untersucht. Verwendet werden für diese Modellversuche Hippuryl-Derivate und Acetyl-Derivate der Aminosäuren Lysin, Histidin, Arginin bzw. Cystein sowie zusätzlich Glutathion. Die dabei gewählten Bedingungen sollen eine Adaption an physiologische Gegebenheiten erlauben. Ziel ist es, zu klären, ob die mit diesen Modellversuchen zu gewinnenden Ergebnisse mit dem bekannten kontaktallergenen Potential der eingesetzten Haptene korrelieren und somit geeignet sind, die Sensibilisierungsfähigkeit einer Substanz vorherzusagen. Über Konjugationsprodukte von Kontaktallergenen mit Peptiden oder Proteinen ist in der Literatur sehr wenig bekannt. Daher ist es ein weiteres Ziel dieser Arbeit, individuelle Produkte der Reaktionen der kontaktallergenen Substanzen mit den nukleophilen Aminosäureseitenketten zu isolieren und zu charakterisieren, um so definierte Hapten-Carrier-Konjugate, die unter physiologisch relevanten Bedingungen entstehen können, zu beschreiben. Aufbauend auf den gefundenen Strukturen sollte es auch möglich sein, Hinweise auf eventuelle Reaktionsmechanismen zu erhalten

Graphical visualization of 2D-atom-based descriptors in PLS-QSAR-equations using MOE SVL

SAR- und QSPR-Modelle werden vor allem zur Vorhersage von Moleküleigenschaften oder von biologischer Aktivität verwendet. Oft enthalten sie zusätzliche Informationen über die zugrundeliegende Struktur-Aktivitätsbeziehung und unterstützen deren Aufklärung. Eine der vielen publizierten Methoden, die einen Einblick in substrukturelle Information aus modellbasierten QSAR-Systemen erlauben, ist RQSPR von Gombar, das im Programm “visdom” enthalten ist. Es projiziert die Beiträge einzelner Atome eines Moleküls zur QSAR-Gleichung graphisch zurück auf das jeweilige Atom. Dadurch inspiriert, stellt diese Arbeit ein neues Programm vor, das die Visualisierung von Atombeiträgen anhand einer vordefinierten PLS-QSAR Gleichung erlaubt. Dank der Implementierung in SVL, der Skriptsprache von MOE (Molecular Operating Environment), können sowohl die graphischen Möglichkeiten als auch der Window Tool Kit der Applikation genutzt werden, wodurch eine anwenderfreundliche graphische Benutzerschnittstelle (GUI, graphical user interface) ermöglicht wird. Allerdings ist der Einsatz des Skripts auf sogenannte fragmentbasierte Deskriptoren beschränkt. Deren Gesamtwert setzt sich aus mehreren Einzelwerten, die jeweils einen Teil des Moleküls, ein Fragment, beschreiben, zusammen. In unserem Spezialfall muss die Fragmentgröße genau ein Atom betragen, trotzdem können rund 57% aller in MOE verfügbaren 2D-Deskriptoren eingesetzt werden. Zusätzlich sind die E-State-Deskriptoren von Hall und Kier im Skript implementiert. Um die graphische Darstellung weiter zu verbessern, existiert ein MLCS-Modul (Multiple Largest Common Substructure), das Atome und Bindungen, die alle Moleküle im Datensatz besitzen, hervorheben kann. Weiters sind verschiedene Visualisierungsoptionen und eine spezielle Ansicht verfügbar, die bis zu vier Moleküle gleichzeitig darstellt. In einer Proof-Of-Concept-Studie mit einem Datensatz aus 79 Propafenonen, die ABCB1 inhibieren, werden Anwendungsmöglichkeiten demonstriert. Einige in Vorarbeiten aufgezeigten Eigenschaften der Propafenone, die für die Aktivität wichtig sind, finden in die Gleichung Eingang, etwa Lipophilie oder pi-pi-Interaktionen. Andere Muster, etwa die Bedeutung von Wasserstoffakzeptoren, werden hingegen nicht repräsentiert.QSAR or QSPR equations are mainly intended to predict physical properties or biological activity of chemical compounds, but they also contain further information which supports unveiling the underlying SAR of an equation, thus giving reasons for one molecule being active and a second not. Many approaches aiming at an extraction of substructural information out of model-based QSARs, created by various methods, have already been introduced, among them RQSPR by Gombar, which is included in the “visdom” tool set. It projects back contribution values to a molecule’s atoms. Inspired by this workflow, we present a new application which allows a user to visualize contributions of a molecule’s atoms to a predefined PLS-QSAR equation. Implemented in MOE (Molecular Operating Environment) SVL scripting language, it can both use MOE’s display options and MOE’s integrated window toolkit, which enables a user-friendly GUI application. The script’s backprojecting capability is restricted to so-called fragment based descriptors, thus descriptors calculated from values assigned to submolecular parts. The fragment size has to be one atom, nonetheless an amazing 57% of all MOE implemented 2D-descriptors are available, as well as the E-state descriptor set by Hall and Kier. An MLCS (multiple largest common substructure) feature highlighting atoms and bonds common to all molecules in the dataset, various display options and a special multiple-view mode additionally improve the visualization and make it highly customizable. A proof-of-concept study using a QSAR dataset of 79 propafenone-like ABCB1 inhibitors demonstrates the script’s basic appliance. It can be shown that some well-known structural features of the propafenones contributing to activity are preserved in the examplary PLS-QSAR equation, e.g. lipophilicity or pi-pi interactions. For other moieties already identified by multiple SAR studies on propafenones, e.g. hydrogen bond acceptor capabilites, results are ambiguous