Development of Surface-SFED Models for Polar Solvents

This article discusses the development of surface-SFED models for polar solvents

Molecular theory of solvation: Methodology summary and illustrations

Integral equation theory of molecular liquids based on statistical mechanics is quite promising as an essential part of multiscale methodology for chemical and biomolecular nanosystems in solution. Beginning with a molecular interaction potential force field, it uses diagrammatic analysis of the solvation free energy to derive integral equations for correlation functions between molecules in solution in the statistical-mechanical ensemble. The infinite chain of coupled integral equations for many-body correlation functions is reduced to a tractable form for 2- or 3-body correlations by applying the so-called closure relations. Solving these equations produces the solvation structure with accuracy comparable to molecular simulations that have converged but has a critical advantage of readily treating the effects and processes spanning over a large space and slow time scales, by far not feasible for explicit solvent molecular simulations. One of the versions of this formalism, the three-dimensional reference interaction site model (3D-RISM) integral equation complemented with the Kovalenko-Hirata (KH) closure approximation, yields the solvation structure in terms of 3D maps of correlation functions, including density distributions, of solvent interaction sites around a solute (supra)molecule with full consistent account for the effects of chemical functionalities of all species in the solution. The solvation free energy and the subsequent thermodynamics are then obtained at once as a simple integral of the 3D correlation functions by performing thermodynamic integration analytically.Comment: 24 pages, 10 figures, Revie

Solvation thermodynamics of organic molecules by the molecular integral equation theory : approaching chemical accuracy

The integral equation theory (IET) of molecular liquids has been an active area of academic research in theoretical and computational physical chemistry for over 40 years because it provides a consistent theoretical framework to describe the structural and thermodynamic properties of liquid-phase solutions. The theory can describe pure and mixed solvent systems (including anisotropic and nonequilibrium systems) and has already been used for theoretical studies of a vast range of problems in chemical physics / physical chemistry, molecular biology, colloids, soft matter, and electrochemistry. A consider- able advantage of IET is that it can be used to study speci fi c solute − solvent interactions, unlike continuum solvent models, but yet it requires considerably less computational expense than explicit solvent simulations

Fast and general method to predict the physicochemical properties of druglike molecules using the integral equation theory of molecular liquids

We report a method to predict physico-chemical properties of druglike molecules using a classical statistical mechanics based solvent model combined with machine learning. The RISM-MOL-INF method introduced here provides an accurate technique to characterize solvation and desolvation processes based on solute-solvent correlation functions computed by the 1D Reference Interaction Site Model of the Integral Equation Theory of Molecular Liquids. These functions can be obtained in a matter of minutes for most small organic and druglike molecules using existing software (RISM-MOL) (Sergiievskyi, V. P.; Hackbusch, W.; Fedorov, M. V. J. Comput. Chem. 2011, 32, 1982-1992.). Predictions of caco-2 cell permeability and hydration free energy obtained using the RISM-MOL-INF method are shown to be more accurate than the state-of-the-art tools for benchmark datasets. Due to the importance of solvation and desolvation effects in biological systems, it is anticipated that the RISM-MOL-INF approach will find many applications in biophysical and biomedical property prediction

Computergestützte Vorhersage von thermodynamischen Eigenschaften organischer Moleküle in wässrigen Lösungen

We showed that the poor accuracy of hydration thermodynamics calculations with a molecular integral equation theory, Reference Interaction Site Model (RISM), can be considerably improved with a set of molecular structural corrections. In this thesis we developed a novel hybrid RISM-based method for calculation of hydration thermodynamics, the Structural Descriptors Correction (SDC) model (RISM-SDC). The method uses a thermodynamic quantity obtained by RISM as an initial approximation and a set of corrections to decrease the error of the calculated parameter. Each correction in the RISM-SDC model can be represented as a structural descriptor (Di) multiplied by the corresponding correction coefficient (ai). One important descriptor (D1) is the dimensionless partial molar volume calculated by RISM. The rest of the structural descriptors correspond to the number of specific molecular fragments (double bonds, aromatic rings, electron-donating/withdrawing substituents, etc.). The correction coefficients {ai} are found by training the model on a set of monofunctional compounds. For the first time, we showed that the RISM-SDC model allows to achieve the chemical accuracy of solvation thermodynamics predictions within the RISM approach, that has been a challenge for over 40 years. In this thesis we demonstrated the high efficiency of the RISM-SDC model for predicting important hydration thermodynamic quantities, hydration free energy (HFE) and partial molar volume (PMV).Wir haben gezeigt, dass die geringe Genauigkeit der Berechungen zur Hydrationsthermodynamik mit der molekularen Integralgleichungstheory, Reference Interaction Site Modell (RISM), in hohem Maße verbessert werden kann durch Einführung eines Satzes molekularer struktureller Korrekturen. In dieser Arbeit entwickelten wir eine neue RISM-basierte Hybridmethode für die Berechnung von Hydrationsthermodynamik, genannt Structural Descriptors Correction (SDC) Modell (RISM-SDC). Die Methode nutzt eine thermodynamische Größe, die durch RISM erhalten wird, als initiale Näherung und einen Satz von Korrekturen um den Fehler des berechneten Parameters zu verringern. Jede Korrektur im RISM-SDC Modell kann als struktureller Deskriptor (Di) mutlipliziert mit dem zugehörigen Korrekturkoeffizenten (ai) dargestellt werden. Ein wichtiger Deskriptor (D1) ist das dimensionslose partielle molare Volumen berechnet durch RISM. Die anderen strukturellen Deskriptoren entsprechen der Anzahl der spezifischen molekularen Fragmente (Doppelbindungen, aromatische Ringe, Elektron-spendende/entziehende Substituenten, etc.). Die Korrekturkoeffizienten {ai} wurden durch Anwendung des Modells auf einen Satz monofunktionaler Verbindungen ermittelt. Erstmals konnten wir zeigen, dass das RISM-SDC Modell die chemische Genauigkeit von Lösungsthermodynamik Vorhersagen mit der RISM Methode erlaubt; dies war eine Herausforderung für über 40 Jahre. In dieser Arbeit haben wir die hohe Effizienz des RISM-SDC Modells demonstriert für die Vorhersage wichtiger thermodynamischer Größen der Hydration wie der Freien Energie der Hydration (hydration free energy, HFE) und des partiellen molaren Volumens (partial molar volume, PMV)

Efficient Technology for the Pretreatment of Biomass II

Biomass can be used as feedstock for the production of biomaterials, chemicals, platform molecules and biofuels. It is the most reliable alternative to reduce fossil fuel consumption and greenhouse gas emissions. Within the framework of the circular economy, resource recovery from organic waste, including sewage sludge, biowaste, manure and slaughterhouse waste, is particularly useful, as it helps saving resources while reducing environmental pollution. In contrast to energy crops, lignocellulosic biomass and algae do not compete for food production; therefore, they represent an important source of biomass for bioenergy and bioproducts. However, biomass may require a pretreatment step in order to enhance its conversion into valuable products in terms of process yield and/or productivity. Furthermore, a pretreatment step may be mandatory for waste management (i.e., animal by-products).Pretreatment technologies are applied upstream of various conversion processes of biomass into biofuels or biomaterials, including bioethanol, biohydrogen, biomethane, biomolecules or bioproducts. Pretreatments may include mechanical, thermal, chemical and biological techniques, which represent a crucial, cost-intensive step for the development of biorefineries. Thus, research is needed to help identify the most effective, economic, and environmentally friendly pretreatment options for each feedstock. This Special Issue aims to gather recent developments of biomass pretreatments for bioproduct and biofuel production

Applications and Experiences of Quality Control

The rich palette of topics set out in this book provides a sufficiently broad overview of the developments in the field of quality control. By providing detailed information on various aspects of quality control, this book can serve as a basis for starting interdisciplinary cooperation, which has increasingly become an integral part of scientific and applied research

Producción y caracterización del biopolímero levan para diferentes aplicaciones biomédicas

[ES] La biotecnología ha supuesto una revolución científica en los últimos años, siendo considerada una de las herramientas más potentes para el siglo XXI. La biotecnología busca utilizar microorganismos o partes de ellos para generar productos que sean de gran utilidad para los seres humanos. En esta tesis doctoral se presentan diferentes estrategias biotecnológicas para la producción de un polímero basado en residuos de fructosa, conocido como levan, así como potenciales aplicaciones del mismo en el campo de la biomedicina.Entre los diferentes productos biotecnológicos, requieren especial atención los biopolímeros, producidos por microorganismos poseen características especiales, que los distinguen de los tradicionales polímeros inorgánicos, como su biocompatibilidad o biodegradabilidad, y los hacen muy adecuados para usos diferentes, en medicina o en alimentación. Los polímeros tradicionales, basados en hexosas, como el alginato o el quitosano, han sido muy usados para diferentes fines, y actualmente se buscan alternativas, con otros polímeros que sean capaces de mejorar algunas propiedades, ofreciendo mejores resultados en el mercado. Entre estos nuevos polímeros destaca el levan porque es capaz de auto-organizarse en agua, formando nanopartículas estables y de pequeño tamaño, y porque es fácilmente modificable, es decir, pueden realizarse transformaciones químicas superficiales que mejoren su biodisponibilidad o su especificidad.Este polímero ha sido producido tradicionalmente desde bacterias, donde las especies Zymomonas mobilis y Bacillus subtilis han sido las más utilizadas. Las bacterias producen el polímero desde la sacarosa, utilizando una enzima llamada levan-sacarasa, que es capaz de hidrolizar el disacárido y polimerizar la fructosa para formar el polímero. A pesar de conocerse la estructura cristalina de esta enzima, no se había realizado ningún estudio pormenorizado analizando las diferentes secuencias entre los microorganismos que la tienen presente en su proteoma, y estudiando las posibles regiones consenso, así como posibles péptidos señal. Por esta razón, esta tesis doctoral aborda un estudio bioinformático de esta enzima, comparando más de 100 secuencias diferentes, donde se pudo identificar el péptido-señal que es responsable de la secreción de esta enzima al exterior celular (espacio periplásmico o pared de péptidoglicano), así como varias regiones consenso, que contienen aminoácidos fundamentales para la catálisis. Del alineamiento múltiple de secuencias se pudieron establecer relaciones filogenéticas, y agrupar a las bacterias productoras en ocho familias, dependiendo de la homología de sus secuencias proteicas. A pesar de haberse obtenido en varios trabajos este polímero, nunca se ha caracterizado de forma completa, ni se ha estudiado su cinética de producción. Por esta razón, se tomaron dos especies que presentaban la enzima, pero que no habían sido estudiadas en la bibliografía previamente para la producción de levan: Bacillus atrophaeus como ejemplo de Bacteria Gram positiva, y Acinetobacter nectaris como ejemplo de Bacteria Gram negativa. Mediante el cultivo líquido de estas bacterias se estudió su crecimiento, así como la producción del polímero asociada, determinando las cinéticas de crecimiento microbiano y de producción de levan, así como los valores estequiométricos de la reacción para ambos casos. Los resultados demostraron que se ajusta a una cinética de inhibición por sustrato y por intermediario (glucosa), y la producción de polímero sigue un modelo de Leudeking-Piret, donde la síntesis del polímero va acoplada al crecimiento microbiano.El polímero obtenido fue caracterizado a nivel físico-químico para certificar la naturaleza del mismo, y se procedió a la preparación de nanopartículas desde éste gracias a su reorganización en agua. Se obtuvieron nanopartículas de 130 nm de diámetro, con carga superficial próxima a 0 mV, pero permanecían estables durante al menos los primeros 15 días después de ser reorganizadas. De igual forma, se observó su forma y distribución al microscopio electrónico, y se estudió el proceso de auto-ensamblado, analizando el entorno hidrofóbico mediante espectrofotometría de fluorescencia, pudiéndose determinar la Concentración de agregación crítica, que quedó fijada en 0.07 mg/mL. Además de lo anterior, se comprobó su baja capacidad para retener proteínas de forma no-específica, lo que supone una ventaja para no ser atrapadas por el sistema inmunitario. Finalmente, con el objetivo de reducir costes en la producción del polímero, se estudió la posibilidad de usar residuos de la industria alimentaria como fuente de nitrógeno para el crecimiento de estos microorganismos. Esta estrategia resultó adecuada para el crecimiento de B. atrophaeus, consiguiéndose una reducción del 10% en el coste del medio de cultivo. Estos resultados, con el polímero obtenido de la forma tradicional, fueron comparados con una forma alternativa, basada en la síntesis exclusivamente a partir de la enzima (purificada desde B. subtilis). Se estudió el efecto de numerosos factores en la producción del polímero, tales como la concentración de sustrato, la concentración de intermediarios o de otros azúcares, la temperatura, la proporción enzima-sustrato, la presencia de elicitores como ATP o manganeso, o incluso, la posibilidad de utilizar sustratos alternativos como la rafinosa. De cada una de estas alternativas se pudo estudiar la evolución en la concentración de nanopartículas durante la síntesis, así como su tamaño; observándose diferencias significativas que podrían ser utilizadas para conseguir nanopartículas “a la carta”. El polímero obtenido también fue caracterizado por las técnicas descritas anteriormente (para el caso de la obtención microbiana), observándose diferencias en las partículas obtenidas, con respecto a la producción tradicional. Por ejemplo, se observan partículas más pequeñas, de tamaño medio 90 nm, con semejante carga superficial y estabilidad, pero una concentración de agregación crítica muy superior (0.20 mg/mL). De igual forma, se observa un peso molecular inferior para este tipo de producción, así como una menor adsorción no-específica de proteínas. Los procesos de síntesis y auto-ensamblado con el sistema enzimático fueron modelados utilizando ecuaciones diferenciales y la proposición de un modelo que englobara ambos fenómenos. Para la determinación de los parámetros se realizó una estimación hessiana, obteniendo, con elevada significación estadística, los principales valores que se encargan de gobernar el proceso. Con esos valores es posible ejecutar simulaciones bajo diferentes condiciones experimentales, que permiten predecir el comportamiento del sistema, así como optimizar para mejorar producción de polímero y ensamblado de partículas. A pesar de las ventajas que ofrece el trabajo con sistemas enzimáticos en lugar de microbianos, esta posibilidad no es completamente explotada debido a que la purificación de la enzima supone un elevado coste, que reduce considerablemente la viabilidad económica del proceso. Por esta razón, se estudiaron dos alternativas para la inmovilización de la enzima levan-sacarasa, de tal forma que pueda ser reutilizada para varios ciclos de reacción. Concretamente, se trabajó la inmovilización en un reactor de lecho fijo con esferas de alginato, donde la enzima es retenida dentro de las mismas, y en un reactor monolítico, donde la enzima es unida al soporte por un brazo espaciador que contiene un cobre terminal que retiene las enzimas por sus histidinas superficiales. En primer lugar, se cuantificó la capacidad de retención de la enzima en ambos soportes, alcanzándose valores de 80% para el caso de las esferas de alginato y del 95% para el reactor monolítico. Posteriormente se estudió el efecto de la inmovilización en la reacción enzimática, cuantificando los rendimientos de producción, así como las condiciones de operación de los reactores (caudal, porosidad, longitud del lecho, etc.). Los resultados mostraron que era necesario un elevado tiempo de residencia en el reactor para conseguir que se realizara el intercambio de moléculas entre las fases (líquido-sólido), por lo que los caudales de trabajo deberían ser muy bajos. De igual modo, se demostró que, a esos flujos másicos, el fenómeno de la pérdida de carga puede considerarse despreciable. Las nanopartículas obtenidas desde el polímero producido por este sistema también fueron caracterizadas, observándose diferencias importantes: el tamaño de las producidas desde el lecho fijo se sitúa en 230 nm, mientras que desde el reactor monolítico se mantienen en 150 nm. Con todos los valores, se formuló un modelo de transferencia de materia, que explicase las diferencias entre los reactores homogéneos y heterogéneos mediante correlaciones experimentales y números adimensionales. Estos resultados muestran que el reactor monolítico presenta una menor resistencia al transporte de materia (0.031 s-1) que el reactor de lecho fijo empaquetado (0.301 s-1). Dado que la inmovilización debe aportar una reducción de costes, se estudió la viabilidad tecnológica y económica de plantas de producción del polímero utilizando ambas estrategias. Los resultados muestran, que, en ambos casos, el coste de producción es semejante (6000€/kg), y muy inferior al coste que supondría la producción desde un reactor enzimático homogéneo. Para finalizar la tesis doctoral, se presentan tres potenciales aplicaciones de este polímero, para intentar solventar algunos de los retos de la biomedicina en los próximos años: tratamiento de tumores, control de infecciones bacterianas, prevención de infecciones en prótesis. Para el tratamiento de tumores, las nanopartículas obtenidas por vía enzimática y vía microbiana fueron usadas como vehículos para transportar un fármaco quimioterápico (5-fluorouracilo) y estudiar su liberación controlada en células tumorales de colon. Las nanopartículas presentaban una capacidad de carga del 0.65%, y los ensayos in vitro demostraron la eficiencia de este tratamiento. Para el caso del control de infecciones bacterianas, se diseñó un gel basado en alginato que contenía nanopartículas de plata y polímero levan. Estas nanopartículas son capaces de ser liberadas de forma controlada sobre la superficie con infección bacteriana, y detener el crecimiento de las bacterias. Se estudiaron diferentes dosis y con diferentes microrganismos, consiguiendo reducir la supervivencia hasta un 20% en algunos de los casos, en las primeras 24 horas. Con los datos obtenidos se formuló un modelo global que evaluaba la difusión de las partículas en el gel, su liberación, así como la supervivencia de los organismos que vivían fuera de él. Para la prevención de infecciones en prótesis, se utilizó el polímero levan como recubrimiento para impedir la bioadhesión de patógenos en prótesis de titanio-aluminio-vanadio. El recubrimiento se caracterizó por análisis química, por microscopía y por difracción de Rayos X. La eficiencia de dicho recubrimiento se evaluó al ser expuesto a cultivos de la cepa Staphylococcus, y posteriormente cultivadas en agar sangre, haciendo una cuantificación de las colonias producidas. Los resultados obtenidos muestran un recubrimiento prácticamente uniforme, con una distribución cristalina del polímero. Los resultados microbiológicos muestran que no existe crecimiento de colonias en las prótesis recubiertas mientras que sí existe en el caso de los controles. Estos resultados sugieren una vía de profundización para conseguir prótesis más biocompatibles y que eviten el rechazo o la infección en los pacientes

NASA patent abstracts bibliography: A continuing bibliography. Section 2: Indexes (supplement 41)

A subject index is provided for over 5200 patents and patent applications for the period May 1969 through June 1992. Additional indexes list personal authors, corporate authors, contract numbers, NASA case numbers, U.S. patent class numbers, U.S. patent numbers, and NASA accession numbers