Estrategias en el diseño de fármacos

CADD methods have enabled us to optimize the design of drugs, reducing their costs and the time spent through an ensemble of computational tools such as docking, QSAR, pharmacophore models and virtual screening while using, at the same time, databases to obtain the desired compounds. With these methods, we will find some possible “hits” compounds that, with the help of screening, will provide a lead compound that subsequently will be optimized and tested in vivo and in vitro experiments. Using computational tools has generated a greater knowledge about the interactions between a ligand–receptor, as well as a greater precision in the selected compound and speed up the development of new drugs. Nowadays there is a large amount of new drugs in the market that have been discovered with these methods and it is a standard protocol in drugs design strategies.Los métodos CADD han permitido optimizar el diseño de fármacos, reduciendo su costo y el tiempo empleado a través de un conjunto de herramientas computacionales como son el docking, QSAR, modelos del farmacóforo, el cribado virtual utilizando a su vez bases de datos para obtener los compuestos deseados. Con estos métodos, hallaremos posibles compuestos “hits” que, a través de filtrados, podremos conseguir un compuesto líder que posteriormente será optimizado y utilizado en experimentos in vivo e in vitro. El uso de las herramientas computacionales ha supuesto un mayor conocimiento de las interacciones entre ligando–receptor, una mayor precisión en el compuesto seleccionado y una mayor rapidez para realizar el proceso de desarrollo de nuevos fármacos. Existen ya numerosos fármacos en el mercado que han sido descubiertos por estos métodos y es el protocolo estándar hoy en día usado para las estrategias en el diseño de fármacos

Diseño de fármacos basado en la estructura

Gracias a los avances en cristalografía de rayos-x y en la resonancia magnética nuclear, es posible obtener las estructuras tridimensionales de distintas dianas terapéuticas. Con esta información se han desarrollado distintos métodos que permiten avanzar en el descubrimiento de nuevos fármacos a través de un diseño racional. Por un lado, es posible realizar búsquedas en bibliotecas de compuestos químicos para localizar estructuras que puedan unirse a las proteínas diana (virtual screening). También, es posible diseñar moléculas a partir de fragmentos capaces de interaccionar con las dianas, conocido como síntesis de novo. Por otro lado, los programas de docking y scoring informan sobre las posibles conformaciones que pueden adoptar las moléculas candidatas, así como su afinidad por la proteína. De esta forma, se consigue diseñar fármacos con mayor afinidad y especificidad por las dianas, para así reducir los efectos adversos y conseguir terapias más dirigidas. Para ilustrar el funcionamiento de estos procesos, se pone de ejemplo el diseño de dos fármacos: RN486, para el tratamiento de la artritis reumatoide, e imatinib, utilizado en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica

Las UCPs: una nueva vía para el tratamiento de la obesidad

Los avances recientes en el conocimiento de los mecanismos que controlan el peso corporal han de llevar al desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de la obesidad. En el presente artículo se describe cómo el descubrimiento de la UCP2 y UCP3, dos proteínas desacoplantes que permiten disminuir la eficiencia energética de la respiración mitocondrial, puede llevar al diseño de fármacos que estimulen directamente la quema del exceso de calorías aportadas por la diet

Cristalización de proteínas en el diseño de fármacos en los últimos 50 años

We live in an era where we expect to be able to visit our doctor and obtain a pill to cure any ailment from which we suffer. Yet, this is still not the case. Many of the current cures are still derived from natural sources although new drugs are increasingly the result of intelligent design. In this process, X-ray protein crystallography now plays a major and effective role in the discovery of new treatments. The developments that have made this possible have evolved during the past fifty years. The methods for crystallizing macromolecules and determining their structures by X-ray crystallography have been automated and the speed for X-ray data acquisition is several orders of magnitude faster. Fifty years ago it took several years to solve a single structure. Now, several protein–ligand complexes can be determined in single day. High-throughput crystallography is considered to be a great asset to the drug discovery process, providing a fast way to tailor drug candidates to their targets by analysing their binding mode in detail. Crystallization remains the main challenge.Vivimos en una época en la que esperamos ir al médico y obtener una pastilla para curar cualquier dolencia que padezcamos; por desgracia, esta expectativa no es real. Aunque muchos de los remedios en uso provienen de fuentes naturales, la mayoría de los nuevos medicamentos son el resultado de la investigación científica. En el proceso de diseño y descubrimiento de fármacos, la cristalografía de proteínas juega un papel central. Los conocimientos que han hecho esto posible han venido evolucionando desde hace cincuenta años aproximadamente. Los métodos de cristalización de macromoléculas y la determinación de sus estructuras a través de la cristalografía de rayos X han sido automatizados y miniaturizados y la velocidad de la adquisición de datos de difracción ha aumentado en varios órdenes de magnitud. Si hace cincuenta años la resolución de una sola estructura podría llevar varios años, actualmente se pueden determinar las estructuras de varios complejos proteína-ligando en un solo día. La cristalografía de alto rendimiento hoy día es un gran recurso en el proceso del descubrimiento de fármacos pues proporciona una manera rápida y precisa de adaptar los fármacos candidatos a las dianas mediante el análisis de su modo de unión. La cristalización sigue siendo el principal desafío

Modulación del TLR4 : estudios de reconocimiento molecular y diseño de fármacos por modelado molecular

Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica, leída el 04/05/2018The heterodimeric complex, formed by Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and its accessory protein Myeloid Differentiation factor 2 (MD-2) is responsible of activating the innate immune system when sensing the presence of particular pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) from bacteria. The outer membrane of Gram-negative bacteria is primarily populated by lipopolysaccharides (LPS) which are essential for their growth and survival. These LPSs are specifically recognized by the TLR4/MD-2 complex as follows: an LPS binds to MD-2 inside a deep molecular hydrophobic pocket causing molecular rearrangements of the receptorial complex resulting in the dimerization of another TLR4/MD-2 unit. TLR4 ectodomains dimerization event brings together the TLR4 intercellular domains initiating the activation of innate immune system signaling pathways. Interestingly, this activation is not only modulated by naturally occurring LPSs from many different Gram-negative bacteria but also by non-naturally occurring glycolipids and other non-LPS like molecules...El complejo heterodimérico, formado por el receptor Toll-like 4 (Toll-like receptor 4, TLR4) y su proteína accesoria, el Myeloid Differentiation factor 2 (MD-2), es responsable de activar la respuesta del sistema inmune innato cuando detecta la presencia de patrones moleculares asociados a patógenos (pathogen associated molecular patterns, PAMPs), que provienen de bacterias y virus. En concreto, la membrana externa de bacterias Gram-negativas está poblada principalmente por lipopolisacáridos (lipopolisaccharides, LPS), compuestos que son esenciales para su crecimiento y supervivencia. Estos LPS son reconocidos de forma específica por el complejo TLR4/MD-2 de la siguiente manera: una molécula de LPS se une a la proteína MD-2 dentro de un profundo bolsillo hidrofóbico dando lugar al reordenamiento molecular del complejo resultando en la dimerización de otra unidad de TLR4/MD-2. El evento de dimerización de los ectodominios del TLR4 hace que se acercan los dominios intracelulares que inician la activación de las vías de señalización del sistema inmune innato. Curiosamente, esta activación no sólo está modulada por LPS naturales de muchas bacterias Gram-negativas distintas, sino también por glicolípidos no naturales y otras moléculas de estructura química diferente a los LPS...Fac. de FarmaciaTRUEunpu

Acoplamiento molecular in silico revela posibles sitios de unión entre Riluzol y el canal de sodio Nav1.6 implicaciones para la estrategia de diseño de fármacos en el síndrome de Esclerosis Lateral Amiotrofica

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa de evolución rápida, que causa debilidad, atrofia, parálisis y posibles daños respiratorios(1). Debido a su diagnóstico de degeneración de moto neuronas superiores, inferiores, corticales, bulbares y medulares (2). Los pacientes muestran una tasa de supervivencia aproximada de tres años tras el diagnóstico y hasta el presente es fatal debido a la insuficiencia respiratoria que resulta de ladebilidad muscular progresiva(3). Desde su descubrimiento en 1874(4) la Esclerosis Lateral Amiotrofia continua siendo un misterio patológico debido a que los investigadores han sidoincapaces de identificar de manera clara sus posibles causas, cura o tratamiento efectivo (5). Se han propuesto varios mecanismos que explican el origen de la enfermedad, el estrés oxidativo, la excitotoxicidad, la formación de agregados, la deficiencia del factor de crecimiento y la desorganización de los neurofilamentos(3), por lo cual se considera una enfermedad muy variable (6). Sin embargo, muchos estudios indican que la exitotoxicidad por glutamato es una de las causas más probables, debido a que las motoneuronas son en particular muy vulnerables a esta(7).Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease evolution quick, which causes weakness, atrophy, paralysis and possible respiratory damage. Because of his motorcycle degeneracy diagnosis of upper, lower, cortical neurons, bulbar and core. Patients show a survival rate of approximately three years after the diagnosis and to this is fatal due to respiratory failure resulting from progressive muscle weakness. Since its discovery in 1874 Lateral Sclerosis Atrophy disease remains a mystery because researchers have been unable to clearly identify its possible causes, cure or effective treatment (5). Several mechanisms have been proposed to explain the origin of the disease, stress Oxidative, excitotoxicity, aggregate formation, factor deficiency growth and neurofilament disorganization and therefore is considered a very variable disease. However, many studies suggest that excitotoxicity by Glutamate is one of the most likely causes because motor neurons are particularly vulnerable to this Riluzole is a benzothiazole derivative.Biólogo (a)Pregrad

Estructura cristalina de ADN y su utilización para la identificación de fármacos

Estructura cristalina de ADN y su utilización para la identificación de fármacos. La estructura cristalina que comprende un entrecruzamiento de tres cadenas de ADN está caracterizada porque: pertenece al grupo espacial P4(1)32 y tiene unas dimensiones de celda a=b=c=70,98 ± 0,7°A; todos los nucleótidos que constituyen dichas cadenas de ADN se encuentran emparejados; y dicho entrecruzamiento de tres cadenas de ADN alberga, en una cavidad hidrofóbica, una molécula. La estructura cristalina de la invención es una diana adecuada para el diseño de fármacos anti-ADN con una elevada especificidad.Peer reviewedConsejo Superior de Investigaciones Científicas (España)B1 Patente sin examen previ

Estructura cristalina de ADN y su utilización para la identificación de fármacos

Estructura cristalina de ADN y su utilización para la identificación de fármacos. La estructura cristalina que comprende un entrecruzamiento de tres cadenas de ADN está caracterizada porque: pertenece al grupo espacial P4(1)32 y tiene unas dimensiones de celda a=b=c=70,98 ± 0,7°A; todos los nucleótidos que constituyen dichas cadenas de ADN se encuentran emparejados; y dicho entrecruzamiento de tres cadenas de ADN alberga, en una cavidad hidrofóbica, una molécula. La estructura cristalina de la invención es una diana adecuada para el diseño de fármacos anti-ADN con una elevada especificidad.Peer reviewedConsejo Superior de Investigaciones Científicas (España)B1 Patente sin examen previ

Síntesis de nuevos inhibidores de la actividad del virus de la Hepatitis C

La realización de un estudio detallado de la virología del virus de las Hepatitis C permitió comprender por qué la proteína NS3 es una de las dianas terapéuticas más estudiadas para el diseño de fármacos antivirales de acción directa. Se trata de una proteína esencial para el desarrollo de la infección que, aunque su función principal es contribuir a la fragmentación de la poliproteína viral, cumple además otras funciones que contribuyen al desarrollo de la forma crónica de la infección, convirtiéndose en una diana terapéutica de especial interés. A partir de una revisión de distintos trabajos ya realizados en nuestro Departamento y la información consultada en artículos publicados por otros autores, se planteó de forma razonada el diseño de una pequeña quimioteca de compuestos que pudieran tener actividad significativa y se procedió a su síntesis. Se trata de distintos derivados de N-fenilureas obtenidos a parir de un derivado de 2-metilpiperazina con unas características estructurales que ya habían demostrado ser útiles para el diseño de fármacos anti-VHC. Se obtuvieron cuatro productos finales sintetizados a partir de un compuesto de partida que se había sintetizado previamente. Los distintos productos fueron obtenidos y purificados de forma adecuada y se caracterizaron mediante la medición de su punto de fusión. Aplicando técnicas de espectrometría de 1H-RMN, 13C-RMN y MS se comprobó que los productos obtenidos coincidían con los planteados de forma teórica. Los procedimientos realizados se contextualizaron en la situación actual, evidenciando la importancia de todo el trabajo realizado en relación con las necesidades actuales con respecto al tratamiento de la Hepatitis C, y con el objetivo que se plantea hoy en día de forma más inmediata: disminuir el coste de los tratamientos anti-VHC de acción directa. Finalmente se procedió a la medición de la actividad de los productos obtenidosUniversidad de Sevilla. Grado en Farmaci

Aprendizaje basado en proyectos para el diseño de fármacos aplicado

Memoria ID-088 Ayudas de la Universidad de Salamanca para la innovación docente, curso 2020-2021