Iontophorèse d'un analogue de la prostacycline pour améliorer la cicatrisation des ulcères liés à une dysfonction microvasculaire cutanée

Wound healing is a complex processes composed with a lot of actors. In pathological context, these processes could be altered may lead to wound healing delay and increasing incidence of complications.During this thesis, my fundamental works focused on wound healing in two pathologies: systemic scleroderma and diabetes. Systemic scleroderma is a rare pathology characterized by a microvascular alteration and cutaneous fibrosis. On a other hand, diabetes is characterized by chronic hyperglycemia would induced numerous complications. These two pathologies are physio-pathologically differences. However they are both characterized by an endothelial dysfunction and wound healing delay. This context increase incidence of wound healing complications, and sometimes lead to an amputation.My work has tried to validate the use of iontophoresis of treprostinil, a prostacycline analogue, in the treatment on skin wound healing.Briefly, iontophoresis is a local method of drugs administration with electric current. Moreover, it’s well known that current alone has a positive impact on wound healing too.We tried to combine in this thesis the pharmacological effect of an analogue of prostacycline with this of the current alone.Both mains studies showed the feasibility and validation of the treatment by iontophoresis of a prostacycline analogue on wound healing in these two pathologies.Furthers studies will be necessary to highlight mechanisms involved in this improvement.La cicatrisation est un processus complexe faisant intervenir de nombreux acteurs. En contexte pathologique, ces processus peuvent être altérés, entrainant un retard de cicatrisation et l’augmentation du risque de survenue de complications.Durant cette thèse, par une approche préclinique, nous nous sommes intéressés à la cicatrisation d’ulcères cutanés dans deux pathologies : la sclérodermie systémique et le diabète. La sclérodermie systémique est une maladie relativement rare, caractérisée par une atteinte microvasculaire combinée à une fibrose cutanée. De son côté le diabète est une maladie caractérisée par une hyperglycémie chronique étant à l’origine de nombreuses complications. Bien que ces deux pathologies soient différentes d’un point de vue physiopathologique, elles possèdent toutes deux une altération de leur fonction endothéliale ainsi qu’un retard de cicatrisation. Ce contexte physiopathologique augmente la survenue de complication de la cicatrisation, pouvant dans le pire des cas aboutir à l’amputation du membre atteint.Nous avons tenté dans ce travail de thèse de valider l’utilisation de l’iontophorèse de tréprostinil, un analogue de la PGI2, dans le traitement de ces ulcères cutanés.Succinctement, l’iontophorèse est une technique d’administration locale de molécules chargées au moyen d’un courant électrique. De plus, il est reconnu que le courant électrique a un effet positif propre sur la cicatrisation cutanée. Nous avons doc tenté de combiné l’effet pharmacologique du médicament administré avec cet effet courant.Les deux études principales de ce travail ont pu mettre en évidence la faisabilité et la validation du traitement par iontophorèse d’un analogue de la prostacycline d’ulcères cutanés dans un contexte sclérodermique et diabétique.D’autres études précliniques devront toutefois être menées afin de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans ces améliorations de cicatrisation

Iontophoresis prostacyclin analogue to improve the healing of ulcers associated with dermal microvascular dysfunction

La cicatrisation est un processus complexe faisant intervenir de nombreux acteurs. En contexte pathologique, ces processus peuvent être altérés, entrainant un retard de cicatrisation et l’augmentation du risque de survenue de complications.Durant cette thèse, par une approche préclinique, nous nous sommes intéressés à la cicatrisation d’ulcères cutanés dans deux pathologies : la sclérodermie systémique et le diabète. La sclérodermie systémique est une maladie relativement rare, caractérisée par une atteinte microvasculaire combinée à une fibrose cutanée. De son côté le diabète est une maladie caractérisée par une hyperglycémie chronique étant à l’origine de nombreuses complications. Bien que ces deux pathologies soient différentes d’un point de vue physiopathologique, elles possèdent toutes deux une altération de leur fonction endothéliale ainsi qu’un retard de cicatrisation. Ce contexte physiopathologique augmente la survenue de complication de la cicatrisation, pouvant dans le pire des cas aboutir à l’amputation du membre atteint.Nous avons tenté dans ce travail de thèse de valider l’utilisation de l’iontophorèse de tréprostinil, un analogue de la PGI2, dans le traitement de ces ulcères cutanés.Succinctement, l’iontophorèse est une technique d’administration locale de molécules chargées au moyen d’un courant électrique. De plus, il est reconnu que le courant électrique a un effet positif propre sur la cicatrisation cutanée. Nous avons doc tenté de combiné l’effet pharmacologique du médicament administré avec cet effet courant.Les deux études principales de ce travail ont pu mettre en évidence la faisabilité et la validation du traitement par iontophorèse d’un analogue de la prostacycline d’ulcères cutanés dans un contexte sclérodermique et diabétique.D’autres études précliniques devront toutefois être menées afin de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans ces améliorations de cicatrisation.Wound healing is a complex processes composed with a lot of actors. In pathological context, these processes could be altered may lead to wound healing delay and increasing incidence of complications.During this thesis, my fundamental works focused on wound healing in two pathologies: systemic scleroderma and diabetes. Systemic scleroderma is a rare pathology characterized by a microvascular alteration and cutaneous fibrosis. On a other hand, diabetes is characterized by chronic hyperglycemia would induced numerous complications. These two pathologies are physio-pathologically differences. However they are both characterized by an endothelial dysfunction and wound healing delay. This context increase incidence of wound healing complications, and sometimes lead to an amputation.My work has tried to validate the use of iontophoresis of treprostinil, a prostacycline analogue, in the treatment on skin wound healing.Briefly, iontophoresis is a local method of drugs administration with electric current. Moreover, it’s well known that current alone has a positive impact on wound healing too.We tried to combine in this thesis the pharmacological effect of an analogue of prostacycline with this of the current alone.Both mains studies showed the feasibility and validation of the treatment by iontophoresis of a prostacycline analogue on wound healing in these two pathologies.Furthers studies will be necessary to highlight mechanisms involved in this improvement

Etude méthodologique : durée et équivalence énergétique d’un exercice aérobie Continu Modéré vs Intermittent Intense.

International audienc

Hemostasis in highlanders with excessive erythrocytosis at 5100 m: Preliminary data from the highest city of the world

International audienceLittle is known about hemostasis modifications induced by chronic hypoxic exposure in high-altitude residents, especially in those who develop excessive erythrocytosis (EE, i.e. hemoglobin concentration ≥ 21 g·dL-1 in male and ≥ 19 g·dL-1 in female). The aim of this preliminary study was to assess coagulation alterations in highlanders with or without EE using simple hemostatic tests such as bleeding (BT) and clotting (CT) times. Eighty-one male (43 ± 7 years), permanent residents from La Rinconada (Peru), the highest city in the world (5,100-5,300 m), were evaluated. Thirty-six subjects (44 %) presented with EE. EE subjects compared to non-EE subjects had lower BT (3.6 ± 1.2 vs. 7.0 ± 1.9 min, p < 0.001) and CT (11.7 ± 1.7 vs. 15.1 ± 2.3 min, p < 0.001). These results support the notion that highlanders with EE are in a state of hypercoagulability and call for further hemostasis investigations in this population using more detailed hemostatic methods

Les freins à l’activité physique chez les enfants et adultes avec un diabète de type 1 : Quels liens réels avec les excursions glycémiques lors de l’activité physique ?

International audienceLes freins à l’activité physique chez les enfants et adultes avec un diabète de type 1 : Quels liens réels avec les excursions glycémiques lors de l’activité physique ? Parent C, Lespagnol E, Berthoin S, Tagougui S, Heyman J, Stuckens C, Gueorguieva I, Balestra C, Tonoli C, Kozon B, Weill J, Fontaine P, Savina Y, Rabasa-Lhoret R, Heyman E.Contexte – Les personnes ayant un diabète de type 1 (DT1) présentent des freins à la pratique d’une activité physique (AP) comme la peur de l’hypoglycémie ou la perte de contrôle de leur diabète [1,2]. Cependant, aucune étude n’a vérifié l’association entre ces freins et les mesures objectives du profil glycémique lors de l’AP au quotidien. Méthodes – Chez vingt-six enfants/adolescents DT1 (6-17ans) et leurs parents et 26 adultes DT1, nous avons exploré (régressions linéaires multiples) le lien entre les excursions hypo/hyperglycémiques (et la variabilité glycémique) pendant et après les sessions d’AP déclarées par les participants (mesurées par capteurs de glucose en continu) avec les freins à l’AP (questionnaire BAPAD-1, variable dépendante), en tenant compte du niveau hebdomadaire d’AP (accélérométrie). Résultats – La peur de l’hypoglycémie est le frein principal à l’AP dans tous les sous-groupes. Chez les adultes, aucun lien entre excursions glycémiques et freins à l’AP n’apparaît. Les enfants/adolescents qui déclarent davantage l’hypoglycémie comme un frein à l’AP sont les plus actifs (ß=0,071;P=0,002). Les parents des enfants/adolescents les moins sédentaires jugent davantage le risque hypoglycémique comme un frein à l’AP (ß =–0,009;P=0,006). Plus les enfants/adolescents passent du temps en hypoglycémie (<70mg.dL-1) les nuits suivant l’AP, plus ils déclarent le risque hypoglycémique comme un frein (ß=0,183;P=0,034). De même, plus la proportion de sessions d’AP s’accompagnant d’une baisse de glycémie (vs. stagnation ou augmentation) est élevée, plus l’hypoglycémie est un frein pour leurs parents (ß=0,055;P=0,042). Conclusion – Plus les enfants/adolescents DT1 sont actifs (ou moins sédentaires), plus ils (ou leurs parents) s’aperçoivent du risque hypoglycémique à l’exercice et le craignent. Chez ces jeunes et leurs parents, et non chez les adultes DT1, la peur de l’hypoglycémie s’avère réellement associée à la baisse de glycémie à l’exercice et au risque d’hypoglycémies nocturnes s’ensuivant. Ceci montre l’importance de trouver des solutions pour limiter ces hypoglycémies. Références :1.Brazeau, A. S.; Rabasa-Lhoret, R.; Strychar, I.; Mircescu, H., Barriers to physical activity among patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2008, 31 (11), 2108-9.2.Jabbour, G.; Henderson, M.; Mathieu, M. E., Barriers to Active Lifestyles in Children with Type 1 Diabetes. Can J Diabetes 2016, 40 (2), 170-2

Impact of the acute local inhibition of soluble epoxide hydrolase on diabetic skin microcirculatory dysfunction

International audienceThe impact of the local inhibition of soluble epoxide hydrolase, which metabolizes vasodilator and anti-inflammatory epoxyeicosanoids, on diabetic skin microvascular dysfunction was assessed. In diabetic db/db mice, basal skin blood flow assessed using laser Doppler imaging was similar to that of control mice, but thermal hyperemia was markedly reduced. At 2 h after the topical administration of an aqueous gel containing the soluble epoxide hydrolase inhibitor trans-4-[4-(3-adamantan-1-yl-ureido)-cyclohexyloxy]-benzoic acid (t-AUCB: 400 mg/L), the peak concentration of t-AUCB was detected in the skin of diabetic mice, which quickly decreased thereafter. In parallel, 2 h after application of t-AUCB treatment, thermal hyperemia was increased compared to the control gel. Quantification of t-AUCB in plasma of treated animals showed no or low systemic diffusion. Furthermore, haematoxylin and eosin histological staining of skin biopsies showed that skin integrity was preserved in t-AUCB-treated mice. Finally, for pig ear skin, a surrogate for human skin, using Franz diffusion cells, we observed a continuous diffusion of t-AUCB from 2 h after application to beyond 24 h. A single topical administration of a soluble epoxide hydrolase inhibitor improves microcirculatory function in the skin of db/db mice and might represent a new therapeutic approach for preventing the development of skin complications in diabetic patients

Nocturnal hypoxemia, blood pressure, vascular status and chronic mountain sickness in the highest city in the world

Introduction: Chronic mountain sickness (CMS) is a condition characterized by excessive erythrocytosis in response to chronic hypobaric hypoxia. CMS frequently triggers cardiorespiratory diseases such as pulmonary hypertension and right or left heart failure. Ambient hypoxia might be further amplified night-time by intermittent hypoxia related to sleep-disordered breathing (SDB) so that sleep disturbance may be an important feature of CMS. Our aim was to characterize in a cross-sectional study nocturnal hypoxaemia, SDB, blood pressure (BP), arterial stiffness and carotid intima-media thickness (CIMT) in highlanders living at extreme altitude. Methods: Men aged 18 to 55 years were prospectively recruited. Home sleep apnoea test, questionnaires (short-form health survey; Montreal cognitive assessment; Pittsburgh Sleep Questionnaire Index and the Insomnia severity index), 24-h ambulatory BP monitoring, CIMT and arterial stiffness were evaluated in 3 groups: i) Andean lowlanders (sea-level); ii) highlanders living at 3,800 m and iii) highlanders living at 5,100 m. Analyses were conducted in sub-groups according to 1) CMS severity 2) healthy subjects living at the three different altitude. Results: Ninety-two males were evaluated at their living altitudes. Among the 54 highlanders living at 5,100 m, subjects with CMS showed lower mean nocturnal oxygen saturation (SpO2), SpO2 nadir, lower pulse wave velocity and higher nocturnal BP variability than those with no-CMS. Lower nocturnal SpO2 nadir was associated with higher CMS severity (ß= −0.14, p=.009). Among the 55 healthy subjects, healthy highlanders at 5,100 m were characterized by lower scores on quality of life and sleep quality scales and lower mean SpO2 compared to lowlanders. Conclusions: Lower nocturnal SpO2 and higher nocturnal BP variability are associated with CMS severity in individuals living permanently at high altitude. The role of lower SpO2 and higher nocturnal BP variability in the cardiovascular progression of CMS and in the overall prognosis of the disease need to be evaluated in further studies

Nocturnal hypoxemia, blood pressure, vascular status and chronic mountain sickness in the highest city in the world

International audienceIntroduction: Chronic mountain sickness (CMS) is a condition characterized by excessive erythrocytosis in response to chronic hypobaric hypoxia. CMS frequently triggers cardiorespiratory diseases such as pulmonary hypertension and right or left heart failure. Ambient hypoxia might be further amplified night-time by intermittent hypoxia related to sleep-disordered breathing (SDB) so that sleep disturbance may be an important feature of CMS. Our aim was to characterize in a cross-sectional study nocturnal hypoxaemia, SDB, blood pressure (BP), arterial stiffness and carotid intima-media thickness (CIMT) in highlanders living at extreme altitude. Methods: Men aged 18 to 55 years were prospectively recruited. Home sleep apnoea test, questionnaires (short-form health survey; Montreal cognitive assessment; Pittsburgh Sleep Questionnaire Index and the Insomnia severity index), 24-h ambulatory BP monitoring, CIMT and arterial stiffness were evaluated in 3 groups: i) Andean lowlanders (sea-level); ii) highlanders living at 3,800 m and iii) highlanders living at 5,100 m. Analyses were conducted in subgroups according to 1) CMS severity 2) healthy subjects living at the three different altitude. Results: Ninety-two males were evaluated at their living altitudes. Among the 54 highlanders living at 5,100 m, subjects with CMS showed lower mean nocturnal oxygen saturation (SpO 2), SpO 2 nadir, lower pulse wave velocity and higher nocturnal BP variability than those with no-CMS. Lower nocturnal SpO 2 nadir was associated with higher CMS severity (ß¼ À0.14, p¼.009). Among the 55 healthy subjects, healthy highlanders at 5,100 m were characterized by lower scores on quality of life and sleep quality scales and lower mean SpO 2 compared to lowlanders. Conclusions: Lower nocturnal SpO 2 and higher nocturnal BP variability are associated with CMS severity in individuals living permanently at high altitude. The role of lower SpO 2 and higher nocturnal BP variability in the cardiovascular progression of CMS and in the overall prognosis of the disease need to be evaluated in further studies