Identification of levothyroxine antichagasic activity through computer-aided drug repurposing

Cruzipain (Cz) is the major cysteine protease of the protozoan Trypanosoma cruzi, etiological agent of Chagas disease. A conformation-independent classifier capable of identifying Cz inhibitors was derived from a 163-compound dataset and later applied in a virtual screening campaign on the DrugBank database, which compiles FDA-approved and investigational drugs. 54 approved drugs were selected as candidates, 3 of which were acquired and tested on Cz and T. cruzi epimastigotes proliferation. Among them, levothyroxine, traditionally used in hormone replacement therapy in patients with hypothyroidism, showed dose-dependent inhibition of Cz and antiproliferative activity on the parasite.Facultad de Ciencias Exacta

Endoplasmic Reticulum Calcium Regulates the Retrotranslocation of Trypanosoma Cruzi Calreticulin to the Cytosol

For most secretory pathway proteins, crossing the endoplasmic reticulum (ER) membrane is an irreversible process. However, in some cases this flow can be reversed. For instance, misfolded proteins retained in the ER are retrotranslocated to the cytosol to be degraded by the proteasome. This mechanism, known as ER associated degradation (ERAD), is exploited by several bacterial toxins to gain access to the cytosol. Interestingly, some ER resident proteins can also be detected in the cytosol or nucleus, calreticulin (CRT) being the most studied. Here we show that in Trypanosoma cruzi a minor fraction of CRT localized to the cytosol. ER calcium depletion, but not increasing cytosolic calcium, triggered the retrotranslocation of CRT in a relatively short period of time. Cytosolic CRT was subsequently degraded by the proteasome. Interestingly, the single disulfide bridge of CRT is reduced when the protein is located in the cytosol. The effect exerted by ER calcium was strictly dependent on the C-terminal domain (CRT-C), since a CRT lacking it was totally retained in the ER, whereas the localization of an unrelated protein fused to CRT-C mirrored that of endogenous CRT. This finding expands the regulatory mechanisms of protein sorting and may represent a new crossroad between diverse physiological processes

Algunos aspectos no cartesianos del racionalismo de Spinoza y de Leibniz. Sobre la naturaleza de los cuerpos

Tras recordar en la primera parte algunos vestigios de la herencia neoplatónica y cabalística de la tradición animista en las obras de Spinoza y del joven Leibniz, analizo en la segunda parte aspectos del conatus, que son comunes a ambos filósofos: mens idea corporis y mens harmonia conatuum respectivamente. Por fin, en una tercera parte, describo la «transvaloración » que del conatus de Hobbes y de Spinoza, así como de las regulae motus de Huygens, trató de hacer Leibniz: por una parte, de la resistencia o inertia naturalis de los cuerpos a la vis insita rebus: i. e. potentia absoluta corporum; y por otra parte, de la relatividad del movimiento de los experimentos mecánicos a la universalidad del principio de la equipolencia de la causa plena y del efecto entero, cuyo último fundamento es el principio de individuación: la universalidad de todas las leyes mecánicas y la singularidad de cada suceso del universo.Després de recordar en la primera part alguns vestigis de l'herència neoplatònica i cabalística de la tradició animista en les obres de Spinoza i del jove Leibniz, analitzo en la segona part aspectes del conatus, que són comuns a ambdós filòsofs: mens idea corporis i mens harmonia conatuum respectivament. Finalment, en una tercera part, descric la «transvaloració» que del conatus de Hobbes i de Spinoza, així com de les regulae motus de Huygens, va tractar de fer Leibniz: d'una banda, de la resistència o inertia naturalis dels cossos a la vis insita rebus: i. e. potentia absoluta corporum; i de l'altra, de la relativitat del moviment dels experiments mecànics a la universalitat del principi de l'equipol·lència de la causa plena i de l'efecte enter, l'últim fonament del qual és el principi d'individuació: la universalitat de totes les lleis mecàniques i la singularitat de cada succés de l'univers.Remembering in the first part some vestiges of the neoplatonic and kabbalistic heritage of the animistic tradition in the work of Spinoza and the young Leibniz, I analyze in the second part the common aspects of the conatus in both philosophers: mens idea corporis and mens harmonia conatuum, respectively. Finally, in the third part, I describe the "transvaloration" of Hobbes's and Spinoza's conatus and Huygens's regulae motus Leibniz intended to add: from the "resistance or inertia naturalis" of bodies to the vis insita rebus (i.e., potentia absoluta corporum) and from the "relativity" of motion of mechanical experiments to the "universality" of the principle of equipolentia causae plenae et effectus integri grounded in the principle of individuation, that is, the universality of all mechanical rules and the singularity of every fact of the universe

Identification of levothyroxine antichagasic activity through computer-aided drug repurposing

Cruzipain (Cz) is the major cysteine protease of the protozoan Trypanosoma cruzi, etiological agent of Chagas disease. A conformation-independent classifier capable of identifying Cz inhibitors was derived from a 163-compound dataset and later applied in a virtual screening campaign on the DrugBank database, which compiles FDA-approved and investigational drugs. 54 approved drugs were selected as candidates, 3 of which were acquired and tested on Cz and T. cruzi epimastigotes proliferation. Among them, levothyroxine, traditionally used in hormone replacement therapy in patients with hypothyroidism, showed dose-dependent inhibition of Cz and antiproliferative activity on the parasite.Facultad de Ciencias Exacta

Encuesta Latinoamericana sobre la Actitud de los Profesionales de la Salud hacia la Prescripción de los Psicofármacos. Estudio comparativo con la Realidad Peruana.

Son pocos los estudios realizados sobre la imagen de los psicofármacos. Objetivo: Describir la actitud de los profesionales de la salud latinoamericanos (médicos psiquiatras, no psiquiatras y psicólogos) hacia la prescripción de Psicofármacos, la preferencia de tratamiento para las enfermedades mentales y la actitud de los pacientes ante la prescripción de los psicofármacos según la opinión de los médicos. Material y métodos: Se realizó un estudio descriptivo, transversal, comparativo y prospectivo. Se efectuó una encuesta para las siguientes enfermedades mentales: Depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastorno bipolar, epilepsia, farmacodependencia, alcoholismo, T. obsesivo compulsivo, fobias, T. de la personalidad y T. de la alimentación. Se construyó una escala actitudinal formada por 27 itemes ordinales tipo Lickert. Resultados: En cuanto a los aspectos negativos se encontraron diferencias significativas entre los grupos (p<0.001), los psiquiatras obtuvieron una media de 2.15± 0.58 mientras que la obtenida por los psicólogos fue de 3.05± 0.73 puntos. Para los aspectos positivos también mostraron diferencias significativas entre los grupos (p<0.001); los psiquiatras obtuvieron una media de 3.99±0.52 mientras que la obtenida por los psicólogos fue de 3.20±0.64 puntos. En la actitud hacia la prescripción, los médicos psiquiatras y los psicólogos difirieron de los médicos no psiquiatras, estos últimos mostraron mayor acuerdo en que los psicofármacos son mal administrados. El acuerdo sobre el uso conjunto de la psicoterapia y de la farmacoterapia es aceptado en general por los tres grupos estudiados, mostrando una mayor aceptación por parte de los psicólogos. La preferencia por distintos tratamientos para las enfermedades mentales mostró diferencias significativas entre los tres grupos estudiados en todos los padecimientos. Los médicos indicaron que los pacientes aceptan los psicofármacos con objeciones y aceptan la indicación médica no muy convencidos en primer lugar y segundo lugar, respectivamente. En la actitud de los pacientes ante la prescripción de los psicofármacos, el miedo a ser dependientes ocupó el primer lugar. En segundo lugar, los pacientes abandonan el tratamiento por el consejo de sus familiares y en tercer lugar los pacientes abandonan el tratamiento por los efectos secundarios

Recovery of dialysis patients with COVID-19 : health outcomes 3 months after diagnosis in ERACODA

Background. Coronavirus disease 2019 (COVID-19)-related short-term mortality is high in dialysis patients, but longer-term outcomes are largely unknown. We therefore assessed patient recovery in a large cohort of dialysis patients 3 months after their COVID-19 diagnosis. Methods. We analyzed data on dialysis patients diagnosed with COVID-19 from 1 February 2020 to 31 March 2021 from the European Renal Association COVID-19 Database (ERACODA). The outcomes studied were patient survival, residence and functional and mental health status (estimated by their treating physician) 3 months after COVID-19 diagnosis. Complete follow-up data were available for 854 surviving patients. Patient characteristics associated with recovery were analyzed using logistic regression. Results. In 2449 hemodialysis patients (mean ± SD age 67.5 ± 14.4 years, 62% male), survival probabilities at 3 months after COVID-19 diagnosis were 90% for nonhospitalized patients (n = 1087), 73% for patients admitted to the hospital but not to an intensive care unit (ICU) (n = 1165) and 40% for those admitted to an ICU (n = 197). Patient survival hardly decreased between 28 days and 3 months after COVID-19 diagnosis. At 3 months, 87% functioned at their pre-existent functional and 94% at their pre-existent mental level. Only few of the surviving patients were still admitted to the hospital (0.8-6.3%) or a nursing home (∼5%). A higher age and frailty score at presentation and ICU admission were associated with worse functional outcome. Conclusions. Mortality between 28 days and 3 months after COVID-19 diagnosis was low and the majority of patients who survived COVID-19 recovered to their pre-existent functional and mental health level at 3 months after diagnosis

Impact of opioid-free analgesia on pain severity and patient satisfaction after discharge from surgery: multispecialty, prospective cohort study in 25 countries

Background: Balancing opioid stewardship and the need for adequate analgesia following discharge after surgery is challenging. This study aimed to compare the outcomes for patients discharged with opioid versus opioid-free analgesia after common surgical procedures.Methods: This international, multicentre, prospective cohort study collected data from patients undergoing common acute and elective general surgical, urological, gynaecological, and orthopaedic procedures. The primary outcomes were patient-reported time in severe pain measured on a numerical analogue scale from 0 to 100% and patient-reported satisfaction with pain relief during the first week following discharge. Data were collected by in-hospital chart review and patient telephone interview 1 week after discharge.Results: The study recruited 4273 patients from 144 centres in 25 countries; 1311 patients (30.7%) were prescribed opioid analgesia at discharge. Patients reported being in severe pain for 10 (i.q.r. 1-30)% of the first week after discharge and rated satisfaction with analgesia as 90 (i.q.r. 80-100) of 100. After adjustment for confounders, opioid analgesia on discharge was independently associated with increased pain severity (risk ratio 1.52, 95% c.i. 1.31 to 1.76; P < 0.001) and re-presentation to healthcare providers owing to side-effects of medication (OR 2.38, 95% c.i. 1.36 to 4.17; P = 0.004), but not with satisfaction with analgesia (beta coefficient 0.92, 95% c.i. -1.52 to 3.36; P = 0.468) compared with opioid-free analgesia. Although opioid prescribing varied greatly between high-income and low- and middle-income countries, patient-reported outcomes did not.Conclusion: Opioid analgesia prescription on surgical discharge is associated with a higher risk of re-presentation owing to side-effects of medication and increased patient-reported pain, but not with changes in patient-reported satisfaction. Opioid-free discharge analgesia should be adopted routinely

Encuesta Latinoamericana sobre la Actitud de los Profesionales de la Salud hacia la Prescripción de los Psicofármacos. Estudio comparativo con la Realidad Peruana.

Son pocos los estudios realizados sobre la imagen de los psicofármacos. Objetivo: Describir la actitud de los profesionales de la salud latinoamericanos (médicos psiquiatras, no psiquiatras y psicólogos) hacia la prescripción de Psicofármacos, la preferencia de tratamiento para las enfermedades mentales y la actitud de los pacientes ante la prescripción de los psicofármacos según la opinión de los médicos. Material y métodos: Se realizó un estudio descriptivo, transversal, comparativo y prospectivo. Se efectuó una encuesta para las siguientes enfermedades mentales: Depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastorno bipolar, epilepsia, farmacodependencia, alcoholismo, T. obsesivo compulsivo, fobias, T. de la personalidad y T. de la alimentación. Se construyó una escala actitudinal formada por 27 itemes ordinales tipo Lickert. Resultados: En cuanto a los aspectos negativos se encontraron diferencias significativas entre los grupos (p<0.001), los psiquiatras obtuvieron una media de 2.15± 0.58 mientras que la obtenida por los psicólogos fue de 3.05± 0.73 puntos. Para los aspectos positivos también mostraron diferencias significativas entre los grupos (p<0.001); los psiquiatras obtuvieron una media de 3.99±0.52 mientras que la obtenida por los psicólogos fue de 3.20±0.64 puntos. En la actitud hacia la prescripción, los médicos psiquiatras y los psicólogos difirieron de los médicos no psiquiatras, estos últimos mostraron mayor acuerdo en que los psicofármacos son mal administrados. El acuerdo sobre el uso conjunto de la psicoterapia y de la farmacoterapia es aceptado en general por los tres grupos estudiados, mostrando una mayor aceptación por parte de los psicólogos. La preferencia por distintos tratamientos para las enfermedades mentales mostró diferencias significativas entre los tres grupos estudiados en todos los padecimientos. Los médicos indicaron que los pacientes aceptan los psicofármacos con objeciones y aceptan la indicación médica no muy convencidos en primer lugar y segundo lugar, respectivamente. En la actitud de los pacientes ante la prescripción de los psicofármacos, el miedo a ser dependientes ocupó el primer lugar. En segundo lugar, los pacientes abandonan el tratamiento por el consejo de sus familiares y en tercer lugar los pacientes abandonan el tratamiento por los efectos secundarios

Encuesta Latinoamericana sobre la Actitud de los Profesionales de la Salud hacia la Prescripción de los Psicofármacos: estudio comparativo con la Realidad Peruana.

Son pocos los estudios realizados sobre la imagen de los psicofármacos. Objetivo: Describir la actitud de los profesionales de la salud latinoamericanos (médicos psiquiatras, no psiquiatras y psicólogos) hacia la prescripción de Psicofármacos, la preferencia de tratamiento para las enfermedades mentales y la actitud de los pacientes ante la prescripción de los psicofármacos según la opinión de los médicos. Material y métodos: Se realizó un estudio descriptivo, transversal, comparativo y prospectivo. Se efectuó una encuesta para las siguientes enfermedades mentales: Depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastorno bipolar, epilepsia, farmacodependencia, alcoholismo, T. obsesivo compulsivo, fobias, T. de la personalidad y T. de la alimentación. Se construyó una escala actitudinal formada por 27 itemes ordinales tipo Lickert. Resultados: En cuanto a los aspectos negativos se encontraron diferencias significativas entre los grupos (p<0.001), los psiquiatras obtuvieron una media de 2.15± 0.58 mientras que la obtenida por los psicólogos fue de 3.05± 0.73 puntos. Para los aspectos positivos también mostraron diferencias significativas entre los grupos (p<0.001); los psiquiatras obtuvieron una media de 3.99±0.52 mientras que la obtenida por los psicólogos fue de 3.20±0.64 puntos. En la actitud hacia la prescripción, los médicos psiquiatras y los psicólogos difirieron de los médicos no psiquiatras, estos últimos mostraron mayor acuerdo en que los psicofármacos son mal administrados. El acuerdo sobre el uso conjunto de la psicoterapia y de la farmacoterapia es aceptado en general por los tres grupos estudiados, mostrando una mayor aceptación por parte de los psicólogos. La preferencia por distintos tratamientos para las enfermedades mentales mostró diferencias significativas entre los tres grupos estudiados en todos los padecimientos. Los médicos indicaron que los pacientes aceptan los psicofármacos con objeciones y aceptan la indicación médica no muy convencidos en primer lugar y segundo lugar, respectivamente. En la actitud de los pacientes ante la prescripción de los psicofármacos, el miedo a ser dependientes ocupó el primer lugar. En segundo lugar, los pacientes abandonan el tratamiento por el consejo de sus familiares y en tercer lugar los pacientes abandonan el tratamiento por los efectos secundarios. ( Rev Med Hered 2000; 11:79-88 )

Application of Computer-Aided Drug Repurposing in the Search of New Cruzipain Inhibitors: Discovery of Amiodarone and Bromocriptine Inhibitory Effects

Cruzipain (Cz) is the major cystein protease of the protozoan Trypanosoma cruzi, etiological agent of Chagas disease. From a 163 compound data set, a 2D-classifier capable of identifying Cz inhibitors was obtained and applied in a virtual screening campaign on the DrugBank database, which compiles FDA-approved and investigational drugs. Fifty-four approved drugs were selected as candidates, four of which were acquired and tested on Cz and <i>T. cruzi</i> epimastigotes. Among them, the antiparkinsonian and antidiabetic drug bromocriptine and the antiarrhythmic amiodarone showed dose-dependent inhibition of Cz and antiproliferative activity on the parasite