In-vitro release and oral bioactivity of insulin in diabetic rats using nanocapsules dispersed in biocompatible microemulsion

This study evaluated the potential of poly(iso-butyl cyanoacrylate) (PBCA) nanocapsules dispersed in a biocompatible microemulsion to facilitate the absorption of insulin following intragastric administration to diabetic rats. Insulin-loaded PBCA nanocapsules were prepared in-situ in a biocompatible water-in-oil microemulsion by interfacial polymerisation. The microemulsion consisted of a mixture of medium-chain mono-, di- and tri-glycerides as the oil component, polysorbate 80 and sorbitan mono-oleate as surfactants and an aqueous solution of insulin. Resulting nanocapsules were approximately 200 nm in diameter and demonstrated a high efficiency of insulin entrapment (> 80%). In-vitro release studies showed that PBCA nanocapsules could suppress insulin release in acidic media and that release at near neutral conditions could be manipulated by varying the amount of monomer used for polymerisation. Subcutaneous administration of insulin-loaded nanocapsules to diabetic rats demonstrated that the bioactivity of insulin was largely retained following this method of preparing peptide-loaded nanocapsules and that the pharmacodynamic response was dependent on the amount of monomer used for polymerisation. The intragastric administration of insulin-loaded nanocapsules dispersed in the biocompatible microemulsion resulted in a significantly greater reduction in blood glucose levels of diabetic rats than an aqueous insulin solution or insulin formulated in the same microemulsion. This study demonstrates that the formulation of peptides within PBCA nanocapsules that are administered dispersed in a microemulsion can facilitate the oral absorption of encapsulated peptide. Such a system can be prepared in-situ by the interfacial polymerisation of a water-in-oil biocompatible microemulsion

Schwimmende Systeme für oral kontrollierte Arzneistoffgabesysteme

Single unit floating drug delivery systems This study aimed to evaluate hydrophilic matrices to develop floating single unit drug delivery systems (DDS). HPMC matrices floated as a result of swelling and gel formation, but NaHCO3 addition was essential to ensure rapid floating. Similar drug release profiles were obtained with varying HPMC: NaHCO3 ratios, because hydration and gel formation were rate limiting. No floating from HPMC- carbopol matrices due to increased initial tablet density and slower release rate at the later phase, independent of carbopol amount were observed, due to decreased matrix erosion in the presence of carbopol. The floating lag time increased with HPMC-Ac-Di-Sol matrices, which may be the time needed for tablet hydration and gel formation. However, the drug release increased with increasing Ac-Di-Sol portion in the matrix, due to higher matrix erosion. Adding NaHCO3 to carbopol, HPMC- carbopol and HPMC- Ac-Di-Sol matrices, instant floating was obtained, due to rapid CO2 formation. Drug release was faster from HPMC- Ac- Di-Sol compared to HPMC- carbopol matrices, due to higher hydration and erosion of Ac-Di-Sol. Increasing Carbopol- NaHCO3 ratio decreased drug release, due to more polymer in the matrix, followed by complete matrix erosion, avoiding accumulation in the stomach. Multiple unit floating drug delivery systems The objective of this study was to develop extended release (ER) multiple unit floating DDS based on effervescence for drugs with different solubilities and to provide a mechanistic overview of the floating behavior. The system was composed of drug layered sugar cores, NaHCO3-layer and an aqueous polymeric top-coating which should ideally control both floating and release. The high permeability of Eudragit RL resulted in rapid and extended floating, but no drug retardation, except for low solubility high dose drugs (carbamazepine). A wide range of drug release could be achieved using an Eudragit RL/RS combination up to a 60/40 ratio to maintain the good floating properties. Separating floating and release “functions” into two separate coatings, was necessary to obtain good floating and extended drug release for water-soluble drugs (propranolol HCl). ER pellets, were layered with NaHCO3 and topcoated with the permeable Eudragit RL. The inner polymer was responsible for the extended drug release and the outer Eudragit RL for controlling the floating. The floating lag time was short and not affected by the inner ER polymer coating, due to fast medium permeation across the outer Eudragit RL coating. In contrast, increasing the medium uptake of the ER pellets increased dissolution of CO2 and its escape. For example, Aquacoat, a more lipophilic polymer, had low medium uptake, therefore long floating duration, irrespective of the polymers’ coating level could be obtained. The more hydrophilic polymers (Eudragit RS and Kollicoat SR) had high medium uptake, leading to shorter floating duration. Also lower coating levels of Kollicoat SR resulted in longer floating. In addition, increasing the drug loading of the water-soluble drugs increased the floating duration. The floating ability was lost on humidity storage at 40 °C/ 75 % RH, due to NaHCO3 migration through the polymeric coating. Therefore, CO2 based floating DDS should be stored under dry conditions. An increase in drug release from Eudragit RS coated pellets was due to plasticizer migration, and a decrease in drug release from Aquacoat or Kollicoat SR coated pellets may be due to further polymer particle coalescence upon storage. On increasing the medium pH, the CO2 formed was not enough to initiate floating. Therefore, a pH- independent floating system was developed by using a combination of citric acid and NaHCO3 as effervescent agents. The system showed extended drug release, as well as excellent floating properties independent of the medium pH.Schwimmende „single unit“ Arzneistoffgabesysteme Das Ziel dieser Studie war hydrophiler einzeldosierter Matrizen zu untersuchen, um schwimmende Arzneistoffabgabesysteme zu entwickeln. HPMC Matrizen schwimmen als Folge der Quellung und Gelbildung, aber die Zugabe von NaHCO3 war notwendig zur Sicherstellung des schnellen Aufschwimmens. Ähnliche Freisetzungsprofilen wurden mit unterschiedlichen Anteilen von HPMC: NaHCO3 erhalten, weil Hydratation und Gelbildung der Matrix geschwindigkeitsbestimmend waren. HPMC- Carbopol Matrizen ergaben kein Schwimmen, wegen der erhöhten Dichte der Tablette. Die Freisetzung war langsamer in der späteren Phase und unabhängig von Carbopol Menge, wegen der verringerten Matrix-Erosion. Die Zeitverzögerung bis zum Aufschwimmen von HPMC-Ac-Di-Sol Matrizen erhöhte sich aufgrund der langsameren Hydratation und Gelbildung. Die Freisetzung wurde mit Ac-Di-Sol wegen einer schnelleren Erosion beschleunigt. Durch Zugabe von NaHCO3 zu Carbopol, HPMC-Carbopol und HPMC-Ac-Di-Sol-Matrizen, wurde sofortiges Aufschwimmen erreicht, wegen der raschen CO2-Bildung. Die Freisetzung war schneller aus HPMC-Ac-Di-Sol im Vergleich zu HPMC-Carbopol Tabletten wegen der höheren Medium-Aufnahme und Erosion von Ac-Di-Sol. Die Erhöhung von Carbopol in Carbopol- NaHCO3-Matrizen verringerte die Wirkstoff-Freisetzung, und eine komplette Tabletten Erosion wurde erreicht; dies vermeidet Akkumulation nach mehrfacher Gabe. Schwimmende „multiple unit“ Arzneistoffgabesysteme Die Ziele dieser Studien waren die Herstellung von „multiple unit“ Schwimmretardarzneiformen auf Basis von Aufbrausen für Arzenistoffe mit unterschiedlichen Löslichkeiten und die Klärung einen mechanistischen Überblick über das Schwimmverhalten des Systems. Das System ist aus arzneistoff-beladenen Kernen, NaHCO3-Schicht und einer wässrigen Polymertop- Beschichtung zusammengesetzt. Diese Top-Beschichtung sollte idealerweise das Schwimm-und Wirkstofffreigabeverhalten kontrollieren. Die hohe Permeabilität von Eudragit RL führte zu schnellem und langem Aufschwimmen, aber keine Verzögerung über die Wirkstoffabgabe mit Ausnahme von wasserunlöslichen, hochdosierten Arzneistoffen (Carbamazepin). Eine breite Palette von Wirkstoffabgabe konnte durch eine Kombination von Eudragit RL/ RS erreicht werden, wobei der Anteil von Eudragit RS 40% nicht überschreiten soll, um die guten Schwimmeigenschaften zu bewahren. Die Trennung der Schwimm-und Freisetzungs "Funktionen" der Polymerschicht in zwei getrennte Schichten war notwendig, um das Aufschwimmen zu bewahren und Retardierung der Wirkstoffabgabe für wasserlösliche Arzneistoffe (Propranolol HCl) zu erhalten. Retardierende Pellets, wurden mit NaHCO3- und mit der durchlässigen Eudragit RL überzogen. Das innere retardierende Polymer war damit zuständig für die verzögerte Freisetzung und das äußere Eudragit RL für das Aufschwimmen. Die Zeitverzögerung des Aufschwimmens war kurz und wurde nicht durch die innere retardierende Polymer-Beschichtung beeinflusst. Die Schwimmdauer war stark von der Art des retardierenden Polymeren abhängig. Die zunehmende Medium-Aufnahme erhöhte die Löslichkeit des gebildeten CO2 und seine Diffusion. Zum Beispiel, Aquacoat, ein lipophiles Polymer, hatte eine geringe Medium-Aufnahme. Das führte zu langem Schwimmen, unabhängig von der Polymerschichtdicke. Die mehr hydrophilen Polymere (Eudragit RS und Kollicoat SR) hatten eine hohe Medium- Aufnahme, was zu einer kürzeren Schwimmdauer führte. Die schwimmenden Fähigkeit gingen verloren bei Lagerung bei 40 °C/ 75% RH, wegen der Migration von NaHCO3 durch die polymere Beschichtung hervorgerufen. Daher sollten die CO2-basierte schwimmenden Arzneistoffgabesysteme unter trockenen Bedingungen gelagert werden. Durch Erhöhung des pH-Wert des Mediums wurde nicht mehr ausreichend CO2 zum Aufschwimmen gebildet. Daher wurde ein pH-unabhängiges Schwimm-System durch eine Kombination von Zitronensäure und NaHCO3 entwickelt. Das System zeigte eine verlängerte Freisetzung, sowie hervorragende Schwimmeigenschaften, unabhängig vom pH-Wert des Mediums