Carnap’s Principle of Tolerance and logical pluralism

Logical pluralism is the claim that there is more than one adequate logic. Many authors consider Carnap as one of the forerunners of logical pluralism. More than that, they claim that Carnap’s Principle of Tolerance consists in one of the first explicit formulations a logical pluralism. Nonetheless, there is little detailed investigation to evaluate if the Principle of Tolerance necessarily implies a logical pluralism, and if so, of which kind. The aim of this paper is to analyze the Principle of Tolerance, as well as its context, and to investigate the relation between such principle and logical pluralism

Estimation of bias in dose-response curve fitting and experimental strategies to its reduction

One of the biggest hurdles in cancer patient care is the lack of response to treatment. With the support of high-throughput drug screening, it is nowadays feasible to conduct vast amounts of drug sensitivity assays, aiding in the identification of sensitive and resistant samples to chemical perturbations. In an oncology setting, drug screening is the process by which patient cells are examined experimentally for response and activity to distinct drugs and analysed via dose-response curve fitting. However, the ability to reproduce and replicate with high confidence drug screening outcomes proved to be a challenge that needs to be addressed. Inefficient experimental designs, lack of standard protocols to control both biological and technical factors in such cell-based assays are at the core of a steep influx of experimental biases. Hence, additional endeavour has to be carried out to provide less biased estimations of drug effects. This thesis work focuses on reducing erroneous inferences (i.e., bias) from dose-response data in the curve fitting step, thereby improving the reproducibility of drug sensitivity screening through efficient dose selection. A novel two-step experimental design is introduced which significantly improves the estimation of dose-response curves while keeping the amount of cellular and chemical materials feasible

Location based services for everyone

Tese de mestrado integrado. Engenharia Informática e Computação. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 201

How can natural compounds supplemented in eggs improve digestive efficiency in fish larvae? In ovosupplementation of spermine as promoter of early digestive system maturation

The world Human population is growing, and it is expected to reach almost 10 billion until 2050. The dietary protein trends in developing countries are changing from vegetable and cereal to animal sources. The superimposition of these anthropogenic factors will, if solutions are not found, increase the pressure on the already fragilized natural resources. Aquaculture is a growing animal production sector that may be the one of the solutions for supplying the world with food, specifically marine products, while reducing the pressure on natural stocks and having the minimum impact on the environment. Nonetheless fish production has some major bottlenecks concerning, for example, sustainable feed production and fish juveniles’ supply. This is mostly due to the need to replace the typically provided live feeds with microdiets, specifically tailored to meet fish larvae´s nutritional needs, but still with constraints derived from fish larvae digestive inability to digest and assimilate the nutrients provided in these diets. For this reason, the objective of this study was to test the viability of early metabolic programing in Solea seneganelensis, a marine fish species with high commercial value, by supplementing eggs with three different amounts of spermine. Spermine, a polyamine shown to promote the maturation of the gut, was delivered through a novel technique for in ovo supplementation named sonophoresis. Each treatment was done in triplicate from egg stage until 35 days after hatching (DAH) larvae. Results demonstrate the short- and long-term safety of both, sonophoresis technique and in ovo supplementation with spermine. Regarding gut maturation, some degree of improvement in terms of lipolytic capacity were observed at 14 DAH in Sole from LOW and MED treatments. In the future, sonophoresis may become a keystone in early metabolic programing and the supplementation of spermine may generate more pronounced results if trials are conducted through longer periods and/or spermine supplementation is done through the dietary route.A população humana mundial continua em elevado crescimento, é esperado que atinja perto de 10 bilhões até ao ano de 2050. Para além disso, nos países em desenvolvimento é constatada uma modificação dos padrões de consumo de proteína, designadamente no que diz respeito à sua proveniência, verificando-se uma substituição de fontes vegetais por fontes animais. A conjugação destes fatores antropogénicos irá no futuro, caso não sejam encontradas soluções viáveis, incrementar a já existente pressão imputada sobre os recursos naturais. A aquacultura é um dos sectores de produção animal que apresenta um maior crescimento e que poderá ser parte da muito necessária resposta ao fornecimento de alimento à escala mundial, particularmente de peixe e de marisco, e que promova a redução de pressão sob os stocks de pesca e minimize o impacto ambiental. Não obstante, a produção de pescado está sujeita a condicionantes, como a necessidade de uma elaboração mais sustentável de ração e a produção estável de juvenis. Esta última deve-se em parte, à necessidade de substituição de alimento vivo por alimento inerte especificamente formulados, que se adequem às necessidades nutricionais das larvas de peixes marinhos. Todavia, persistem ainda algumas limitações resultantes da incapacidade das larvas de peixes marinhos em digerir e assimilar os nutrientes presentes nestes alimentos. Por esta razão, o objetivo do presente estudo foi verificar a viabilidade da aplicação do conceito de “programação metabólica precoce” em linguado (Solea senegalensis), uma espécie de elevado interesse comercial, através da suplementação de distintas concentrações de espermina no estádio de ovo. A espermina é uma poliamina com resultados validados na promoção do desenvolvimento precoce do sistema digestivo em animais, tendo a sua aplicação sido efetivada com recurso a uma técnica recentemente desenvolvida (sonoforese), que permite suplementação de compostos através de canais criados na membrana do ovo. A suplementação foi realizada com três concentrações diferentes de espermina, sendo que para cada tratamento o cultivo foi feito em triplicado até ao trigésimo quinto dia após eclosão (DAE). Os resultados obtidos comprovam a segurança a curto e longo prazo tanto da utilização de sonoforese como da suplementação de espermina. No que diz respeito à maturação do sistema digestivo, foi verificado um incremento na capacidade lipolítica das larvas dos tratamentos LOW e MED aos 14 DAE. No futuro, a sonoforese poderá tornar-se um dos pontos-chave no contexto de “programação metabólica precoce” e a suplementação com espermina poderá gerar efeitos mais pronunciados em ensaios com uma duração superior e/ou cuja suplementação seja realizada pela via alimentar

Computational vision applied to the segmentation and morphometric characterization of the sciatic nerve in microscopic images

Tese de mestrado integrado. Engenharia Informática e Computação. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 201

Impact of NLRP3 inflammasome inhibition on a model of Aβ-induced toxicity

Tese de mestrado, Neurociências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2021Alzheimer's disease (AD) is a chronic and progressive neurodegenerative disease, considered the most common cause of dementia in the elderly population. Its rapid progression makes the quality of life of patients and their relatives/caregivers devastating. In addition, AD economic impact is very significant, as trillions of dollars are spent each year in disease care. Since its discovery in 1907, AD has been intensively studied, but no cure or effective preventive strategy has yet been discovered. At the cellular level this pathology is characterized by loss of synapses, neuronal death, intracellular neurofibrillary aggregates of Tau phosphorylated protein and extracellular peptide β amyloid (Aβ) deposition. However, several aspects of this disease are still unknown, such as the mechanisms of neuronal death induced by Aβ. Recently AD has been associated with inflammatory events, in particular the activation of a multiprotein cytoplasmic complex, NLRP3 inflammasome. This complex is involved in the activation of Caspase-1 and subsequent production of pro-inflammatory cytokines such as Interleukine-1β (IL-1β) and IL-18, and cleavage of Gasdermin D (GSDMD), associated with pyroptosis, a type of inflammatory cell death. Several studies have suggested a diarylsulfonylurea-containing small molecule, named MCC950, as a potent and selective NLRP3 oligomerization inhibitor, that does not affect the role of other inflammasomes, hence avoiding immunosuppressive effects. This project has three main objectives: 1) to establish a model of Aβ-induced toxicity in acute slices, 2) to characterize the Aβ-induced neuroinflammatory milieu in this system, and 3) to evaluate the potential protective effect of MCC950 upon Aβ impact. The work was performed in acute slices of hippocampus extracted from 7 to 8 weeks old Wistar rats, which were subsequently exposed to Aβ1-42 oligomers. Western Blot assays and Enzyme Linked Immunosorbent Assay were used to evaluate glial activation, and inflammasome priming and oligomerization. Afterwards, the effect of NLRP3 inflammasome inhibitor MCC950 was addressed, to check whether it was capable or not to prevent the Aβ1-42-induced noxious effects. Indeed, our results show that Aβ1-42 oligomers triggered the reactive phenotypes of astrocytes and microglia, in a process known as reactive gliosis, and induced inflammasome priming and activation, causing increased expression of Caspase-1 and Caspase-1-mediated processing of IL-1β, as well as the expression of the cleaved form of GSDMD, known to oligomerise in the inner side of the cell membrane, creating pores typical of cellular death by pyroptosis. On the other hand, MCC950 prevented inflammasome priming and activation and its respective correlates, namely, it decreased reactive gliosis and the expression of inflammasome-driven events, as production of active Caspase-1 and cleaved GSDMD. However, as MCC950 does not affect the inflammasome priming step, it did not influence the Aβ1-42-induced increased expression of NLRP3 protein and IL-1β. Their expression continues increased in the presence of MCC950 due to the induction of the NF-κB pathway by the Aβ1-42 oligomers. Overall results show that Aβ1-42 oligomers induce a powerful neuroinflammatory context in acute hippocampal slices, mediated by NLRP3 inflammasome, and reinforce the hypothesis that Aβ1-42 toxic species eventually lead to cellular death by pyroptosis. Moreover, this work highlighted the role of MCC950 as an effective NLRP3 inflammasome inhibitor, further strengthening its potential as a drug for AD.A doença de Alzheimer (Alzheimer’s Disease - AD) é uma doença neurodegenerativa crónica e progressiva, considerada a causa mais comum de demência na população idosa. A sua rápida progressão torna devastadora a qualidade de vida dos doentes e dos seus parentes/cuidadores. Além disso, o impacto económico da AD é muito significativo, uma vez que triliões de dólares são gastos todos os anos no tratamento da doença. Atualmente, a ideia de um fármaco único para AD é considerada utópica. À medida que o conhecimento sobre a doença aumenta, mais investigadores se apercebem de que esta é de facto consequência de uma complexa cascata de eventos com muitas redes de interações. Por esta razão, é mais provável que um tratamento futuro possa surgir de combinações de diferentes fármacos que visem pontos de controlo cruciais no desenvolvimento da doença. Desde a sua descoberta em 1907, a doença tem sido intensamente estudada, embora ainda não tenha sido descoberta nenhuma cura ou estratégia eficaz de prevenção. A nível celular, esta patologia é caracterizada pela perda de sinapses, morte neuronal, agregados neurofibrilares intracelulares de proteína Tau fosforilada e deposição extracelular do péptido β amilóide (Aβ). No entanto, vários aspetos desta doença são ainda desconhecidos, tais como os mecanismos de morte neuronal induzida por Aβ. Este trabalho baseia-se na hipótese da cascata amilóide, que considerando dados genéticos e histopatológicos, sugere que depósitos tóxicos de Aβ no cérebro desencadeia uma sequência de eventos que culminam na ativação crónica das células gliais (gliose) criando um ambiente neuroinflamatório, danificando progressivamente os neurónios, alterando a homeostase iónica, aumentando o stress oxidativo e causando eventualmente a morte generalizada das células. O hipocampo é surpreendentemente suscetível a insultos, sendo uma das áreas do cérebro mais afetadas por patologias relacionadas com o envelhecimento, como a AD. De facto, várias evidências sugerem que é a primeira região do cérebro a apresentar sinais de neurodegeneração, bem como consequentes alterações estruturais, especialmente perda de volume. Recentemente, a AD tem sido associada a eventos inflamatórios, especificamente a inflamassomas, complexos multiproteicos citosólicos que medeiam respostas imunes. Vários inflamassomas foram descritos, no entanto, o inflamassoma NLRP3 é o mais intensivamente estudado, sendo a sua ativação reconhecida como um componente central no desenvolvimento de várias doenças inflamatórias e autoimunes. Foi observada uma ativação exacerbada da via do NLRP3 nas doenças cerebrais e alguns estudos sugerem que este inflamassoma desempenha um papel fundamental na disfunção comportamental e cognitiva observada na AD, pelo que a sua inibição pode resultar em efeitos terapêuticos e/ou preventivos significativos. Este complexo está envolvido na ativação da Caspase-1 e subsequente produção de citocinas pró-inflamatórias como a Interleucina-1β (IL-1β) e a IL-18, e processamento da Gasdermin-D (GSDMD), associada à morte celular por piroptose. A piroptose é um tipo de morte celular programada, dependente da ativação de caspases inflamatórias, tais como a Caspase-1. Estudos recentes mostraram que a piroptose está associada a uma variedade de doenças neurodegenerativas devido ao seu efeito pró-inflamatório e disfunções celulares relacionadas. Morfologicamente, a piroptose é caracterizada pela formação de poros na membrana plasmática, levando à libertação de citocinas inflamatórias e outros sinais de stress celular, perpetuando assim o efeito inflamatório. A Caspase-1 promove a clivagem da proteína GSDMD, formando-se o fragmento N-terminal (GSDMD-NT), que é subsequentemente translocado para o interior da membrana plasmática, onde se conecta aos fosfatos fosfatidilinositol e fosfatidilserina, oligomerizando e originando poros. As células gliais consistem em macroglia, tais como astrócitos e oligodendrócitos, e microglia. Destas, as microglias são consideradas os macrófagos do cérebro, embora atualmente se saiba que os astrócitos também têm um papel crucial nas respostas imunitárias do sistema nervoso central. As células gliais possuem recetores de reconhecimento de padrões, como NLRP3, capazes de detetar sinais de stress ou derivados de patógenos. Existem duas principais vias de ativação do inflamassoma NLRP3: a via canónica e a via não canónica. A primeira, sobre a qual este trabalho incide, requer um sinal de priming e um sinal de ativação ou oligomerização. Nos últimos anos, vários estudos têm enaltecido o potencial de um composto, MCC950, considerado um potente e seletivo inibidor de oligomerização do inflamassoma NLRP3, que não afeta o papel de outros inflamassomas, como o NLRP1, evitando assim efeitos imunossupressores. Este projeto tem três objetivos principais: 1) estabelecer um modelo de toxicidade induzida por Aβ em fatias agudas de hipocampo, 2) caracterizar o meio neuroinflamatório induzido por Aβ, e 3) avaliar o potencial efeito protetor do MCC950 sobre o impacto de Aβ. O estudo foi realizado em fatias agudas de hipocampo obtidas de ratos Wistar com idades compreendidas entre 7 a 8 semanas, que foram subsequentemente expostas a oligómeros de Aβ1-42. Os ensaios de Western Blot (WB) e de Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) foram utilizados para avaliar a ativação glial, as etapas de priming e oligomerização do inflamassoma, e a ocorrência de morte por piroptose. Posteriormente, foram avaliados os efeitos do inibidor do inflamassoma NLRP3, MCC950, para verificar a sua capacidade de contrariar os efeitos nocivos induzidos por Aβ1-42. Os nossos resultados indicam que Aβ1-42 induziu o priming e a ativação do inflamassoma NLRP3, desencadeando consequentemente o fenótipo reativo de astrócitos e microglia, num processo conhecido como gliose, e aumentando a produção de IL-1β, bem como a expressão da forma clivada de GSDMD, conhecida por migrar para o lado interno da membrana celular, criando poros e conduzindo a morte celular por piroptose. Por sua vez, o inibidor seletivo do inflamassoma NLRP3, MCC950, impediu a ativação do inflamassoma e o seu impacto, diminuindo a gliose, e a expressão da Caspase-1 ativa e da GSDMD clivada. Contudo, uma vez que o MCC950 não afeta a etapa de priming do inflamassoma, as expressões das proteínas NLRP3 e IL-1β não foram influenciadas, continuando aumentadas na presença do inibidor devido à ativação da via NF-κB pelos oligómeros de Aβ1-42. Os níveis de Caspase-1 e GSDMD-NT foram reestabelecidos na presença de MCC950, confirmando que o inibidor impediu a oligomerização do inflamassoma, afetando a conversão da pro-Caspase-1 em Caspase-1 ativa, e consequentemente a clivagem da GSDMD. Finalmente, os níveis do domínio ASC, inalterados pelos oligómeros de Aβ1-42, não sofreram alterações na presença do MCC950. Com a oligomerização do inflamassoma impossibilitada, o processamento e libertação de citocinas pró-inflamatórias ficaram comprometidos. Por esta razão, na presença do MCC950 é inibida a ativação da via NF-κB em astrócitos e prevenida a conversão para o fenótipo neurotóxico A1. O MCC950 não só impediu a ocorrência de astrogliose, como também a ativação da microglia. Os resultados revelaram que o MCC950 conduziu à diminuição significativa da expressão do marcador de microglia reativa CD68, induzida pelos oligómeros de Aβ1-42. Sumariamente, os resultados deste trabalho demonstram que Aβ1-42 induz uma poderosa resposta neuroinflamatória, mediada pelo inflammasoma NLRP3, e reforçam a hipótese de que os oligómeros tóxicos de Aβ originam a morte celular por piroptose. Além disso, foi realçado o papel do MCC950 como um inibidor eficaz do inflamassoma NLRP3, capaz de impedir os efeitos da sua ativação e reforçando assim o seu potencial terapêutico. Avanços científicos recentes relativos ao desenvolvimento de técnicas não invasivas para a deteção in vivo de depósitos de Aβ, permitem que a doença seja detetada antes de esta se começar a manifestar. Neste contexto, a administração preventiva de MCC950 poderá ser decisiva para impedir a perda celular causada por processos inflamatórios nocivos, evitando, consequentemente, o aparecimento de sintomas. À medida que o conhecimento sobre a doença aumenta, mais claro é o facto de que AD é resulta de uma complexa cascata de eventos com muitas redes de interações. Por esta razão, é provável que uma abordagem farmacológica futura surja da combinação de diferentes medicamentos que visem pontos de controlo cruciais para o desenvolvimento da doença

Mercury: a dynamic approach to the fast-evolving automotive industry

The present report aims to provide the reader with an insight into the Business in Practice project. Thus, it is divided into two major parts: a personal reflection where I describe and analyze two critical incidents related to the team dynamics and reflect on the lessons learned, and a sectoral analysis where I perform a deeper analysis of three of Mercury’s departments, Strategy, Operations, and Finance. Mercury is a purpose-driven virtual automotive manufacturer set to disrupt the market with its sustainable operational approach. Students oversaw a particular function where communication between them revealed to be critical through this six-year journey

Applying Robotic Process Automation to improve Sales Operations at EDP Comercial

Project Work presented as the partial requirement for obtaining a Master's degree in Statistics and Information Management, specialization in Marketing Research and CRMThis study aims to address the world of Robotic Process Automation (RPA), unraveling some myths and truths about it and, as it is a project work report, we have the opportunity to see the real impact that this technology can have in a company. This project was carried out in the Business Growth Area (Área de Dinamização de Negócio - ADN) team, who gives support to the whole Direction of Face-to-Face Channels (Direção de Canais Presenciais - DCP), which contains 4 channels: official Stores, Agents, which are partner but not official EDP stores, Door to Door (D2D) agents, which sell products door-to-door, and Distribution Agents Network (Rede de Agentes de Distribuição – RAD), which are distribution agents. These channels are responsible for all physical sales of EDP Comercial, which is responsible for all the sales of the Group EDP. When this project began, some problems were immediately detected, as various processes were being carried out manually that did not make any sense, both in monetary terms and, most importantly for EDP, in terms of time wasting, which means that the work activity was not being done efficiently enough and they saw this as an opportunity to explore the RPA world. So, the proposed work was to identify which processes could be improved and then build robots that could assume those activities. The most important result of this project was, as initially expected, the increase in efficiency in the work of the people who no longer have to perform routine tasks and can focus their energy on more important projects