Generating Focussed Molecule Libraries for Drug Discovery with Recurrent Neural Networks

In de novo drug design, computational strategies are used to generate novel molecules with good affinity to the desired biological target. In this work, we show that recurrent neural networks can be trained as generative models for molecular structures, similar to statistical language models in natural language processing. We demonstrate that the properties of the generated molecules correlate very well with the properties of the molecules used to train the model. In order to enrich libraries with molecules active towards a given biological target, we propose to fine-tune the model with small sets of molecules, which are known to be active against that target. Against Staphylococcus aureus, the model reproduced 14% of 6051 hold-out test molecules that medicinal chemists designed, whereas against Plasmodium falciparum (Malaria) it reproduced 28% of 1240 test molecules. When coupled with a scoring function, our model can perform the complete de novo drug design cycle to generate large sets of novel molecules for drug discovery.Comment: 17 pages, 17 figure

Microgel-like aggregates of isotactic and atactic poly(methacrylic acid) chains in aqueous alkali chloride solutions as evidenced by light scattering

Peer reviewe

Biosorpcija olova u laboratorijskoj koloni s nasutim slojem imobilizirane biomase gljive Rhizopus nigricans u obliku peleta: matematički model i pokusi

The biosorption of lead ions from aqueous solution on a self-immobilized Rhizopus nigricans biomass has been studied. Experiments were performed in a laboratory scale packed bed column at different liquid flow rates and biosorbent bed heights. Recorded experimental breakthrough curves were compared to those predicted by a mathematical model, which was developed to simulate a packed bed biosorption process by a soft, self-immobilized fungal biosorbent. In the range of examined experimental conditions, the biomass characteristics such as pellet porosity and biosorption capacity substantially affected the predicted response curve. General correlations for the estimation of the intra-pellet effective diffusivity, the external mass transfer coefficient, as well as axial dispersion were successfully applied in this biological system with specific mechanical properties. Under the experimental conditions, mass transfer is controlled by the external film resistance, while the intra-pellet mass transfer resistance, as well as the effect of axial dispersion, can be neglected. A new parameter α, the fraction of active biomass, with an average value of α=0.7, was introduced to take into account the specific biomass characteristics, and consequently the observed non-ideal liquid flow through the bed of fungal pellets.Ispitivana je biosorpcija iona olova iz vodene otopine na imobiliziranu biomasu gljive Rhizopus nigricans. Pokusi su provedeni u laboratorijskoj koloni s nasutim slojem, pri različitom protoku vodene otopine i visini sloja biosorbenta. Krivulje su proboja uspoređene s krivuljama izračunatim pomoću matematičkoga modela, razvijenog za simulaciju adsorpcije na pelete meke biomase gljive. Na izračunatu su krivulju znatno utjecali poroznost i adsorpcijski kapacitet biomase. U tom su biološkom sustavu specifičnih mehaničkih svojstava uspješno primijenjene općenite korelacije radi procjene stvarne difuzivnosti i koeficijenta prijenosa tvari unutar peleta, te koeficijenta aksijalne disperzije. Pri eksperimentalnim je uvjetima prijenos tvari kontroliran otporom unutar ovojnice peleta, dok se otpor unutar samoga peleta i aksijalna disperzija mogu lako zanemariti. U model je uveden novi parameter α, koji je dio aktivne biomase, a iznosi 0,7. Tako su uzete u obzir specifične značajke biomase te neidealan protok vodene otopine kroz sloj peleta gljiva

Frei zirkulierende DNA als diagnostischer Marker beim Harnblasenkarzinom

In der vorliegenden Arbeit wurden frei zirkulierende DNA-Fragmente mit ihrer Fragmentgröße und ihrem Methylierungsmuster im Serum von Patienten mit Blasen-karzinom bestimmt, um ihre Eigenschaft als potentieller Biomarker in der Diagnostik, Prognose und Therapie Monitoring des Blasenkarzinoms zu analysieren. Diesbezüglich wurde die zellfreie DNA aus Serumproben von insgesamt 227 Patienten gesammelt. Von diesen Patienten unterzogen sich 132 einer transurethralen Resektion der Blase mit Nachweis eines histologisch gesicherten Blasenkarzinoms in 84 Fällen, weitere 11 Patienten unterzogen sich einer radikalen Zystektomie. Des Weiteren gehören zu dem Patientenkollektiv 31 Patienten mit einer benignen urologischen Erkrankung in Form von benigner Prostatahyperplasie und Harnblaseninkontinenz, wobei ein Blasenkarzinom zystoskopisch ausgeschlossen wurde sowie den 53 gesunden Probanden als Kontroll-gruppe. Vorherige Studien zeigten, dass durch Fragmentierungsmuster eine Differenzierung von Karzinompatienten und Gesunden möglich ist und außerdem einen Rückschluss bezüglich ihrer Genese zulassen (Apoptose 200bp). Diesbezüglich konnte in der vorliegenden Studie mittels quantitativer RT-PCR die Menge an frei zirkulierender kleiner (ACTB-106, 106 bp) und großer (ACTB-384, 384 bp) DNA-Fragmente ermittelt werden. Aus dem Verhältnis von großen und kleinen DNA-Fragmenten wurde die Integrität der freien DNA berechnet. Es zeigte sich, dass ACTB-106 bei Patienten mit Blasenkarzinom verglichen mit den Patienten ohne Blasenkarzinom signifikant erhöht ist (p>0,001), während ACTB-384 in den Untersuchungen keine Signifikanz aufweist (p=0,081). Aus den Berechnungen bezüglich der DNA-Integrität geht hervor, dass die freie DNA der Tumorpatienten eine signifikant geminderte Integrität aufweist im Vergleich mit den Patienten ohne Blasenkarzinom (p Um die diagnostische Information festzulegen zeigte sich in den ROC-Analysen, dass ACTB-106 (AUC 0,686, Sensitivität 91,6 %, Spezifität 43,3 %) und die DNA-Integrität (AUC 0,719, Sensitivität 59,8 %, Spezifität 75,8 %) eine Abgrenzung von Blasen-karzinompatienten und Patienten ohne Karzinom (inklusive Patienten mit benignen Erkrankungen und gesunde Kontrollen) erlauben und somit die genaueste diagnostische Information bieten. Des Weiteren wurde mittels methylierungssensitiver PCR die zellfreie DNA auf Hypermethylierungen in den Promotorbereichen von neun ausgewählten Genen analysiert. Die häufigsten Methylierungen im Kollektiv der Tumorpatienten finden sich in den Promotoren von TIMP3 (NMIBC:88 %, MIBC 75 %), RAR-β (NMIBC: 61,4 %, MIBC: 45 %) und APC (NMIBC: 52 %, MIBC: 65 %). Hierbei resultiert jedoch, dass nur die Genorte APC (Spezifität: 65,2 %, Sensitivität: 54,7 %, AUC: 0,58) und RASSF1A (Spezifität: 87,1 %, Sensitivität: 28,4 %, AUC 0,57) einen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit Blasenkarzinom und den Patienten ohne Blasenkarzinom bieten. Interessanterweise ergibt sich aus der Summe aller Genorte (m-Score) eine hohe diagnostische Signifikanz (p Obwohl in dieser Studie ein signifikanter Anstieg von kleinfragmentärer zellfreier DNA sowie eine Erniedrigung der DNA-Integrität von Blasenkarzinompatienten verglichen zu der gesamten Gruppe von Patienten ohne Karzinom demonstriert werden konnte, ist der Enthusiasmus bezüglich zellfreier DNA als potentieller Biomarker in der Diagnostik des Blasenkarzinoms gedämpft, wenn man die Subgruppen der Nicht-Karzinom-Patienten-Kohorte genauer analysiert. Patienten mit einem Blasenkarzinom in der Anamnese, jedoch ohne aktuellen Tumornachweis in der TURB weisen die gleiche Menge an zellfreier DNA und ein gleiches Fragmentierungsmuster auf wie die Karzinompatienten. Während Patienten mit benignen urologischen Erkrankungen und die gesunden Kontrollen am ehesten ursächlich für den Anstieg der kleinfragmentären zellfreien DNA von Karzinompatienten zu betrachten sind, wenn man den Vergleich zu der gesamten Nicht-Karzinom-Kohorte zieht. Die treffsichere Vorhersagefähigkeit der zellfreien DNA mit ihrem Fragmentierungsmuster als Biomarker im Serum von Patienten, die sich einer TURB unterzogen zum Nachweis eines bestehenden Blasenkarzinoms ist limitiert und scheint diesbezüglich keine relevante zusätzliche diagnostische Information zu erbringen

Transport of dangerous substances in road traffic

Opasne tvari koriste se u različitim industrijama i procesima proizvodnje a često se prevoze cestovnim putem i zbog toga je jako bitno da se u u tom procesu stvari odvijaju na siguran i kvalitetan način. U završnome radu govorit ću o opasnim tvarima, njihovoj podjeli, opasnostima i načinima na koje se treba iste prevoziti i trasnportirati jer svaka tvar ima svoje specifičnosti i njima se treba prilagoditi. Govorit ću o uvijetima koje moraju zadovoljavati ljudi i oprema za taj posao kako bi sve prošlo na siguran način.Dangerous substances has been used in different industries and manufacturing processes and they are often been transported by road and because of that it is very important that in that process work is done in safety and high-quality way. In my final paper I will talk about dangerous substances, the whey they are divided, why they are dangerous and the ways they got to be transported because every substances is specific and work has to be adjusted to them. I will talk about terms and conditions that people and equipment has to gratify so work can be done safety way

Von Templat-gesteuerten metallorganischen Rotaxansynthesen und Darstellung molekularer Shuttle zu massenspektrometrischen Untersuchungen supramolekularer Systeme in der hochverdünnten Gasphase

Im Rahmen dieser Arbeit sind Rotaxansynthesen mit modernen katalytischen metallorganischen Reaktionen entwickelt worden. Hierbei wurde die Kupfer-katalysierte Glaser-Kupplung erfolgreich mit einer Templatsynthese kombiniert, wodurch [2]Rotaxane mit symmetrischen und unsymmetrischen Achsen hergestellt werden konnten. Somit war es erstmals möglich, mit Hilfe der Glaser-Kupplung Rotaxane mit unsymmetrischen Achsen zu erzeugen. Das Ziel dieser Rotaxansynthesen war die Entwicklung schaltbarer molekularer Funktionseinheiten (Shuttle). So konnte im Rahmen dieser Arbeit die Lösungsmittel-abhängige Säure/Base-Schaltung eines [2]Rotaxans mit Hilfe der NMR-Spektroskopie aufgeklärt werden. Weiterhin wurde ein [2]Rotaxan mit einer unsymmetrischen Achse synthetisiert, welches die Möglichkeit bietet, eine Schaltung der molekularen Bewegung sowohl durch den pH-Wert als auch durch eine Metallkomplexierung zu ermöglichen. Ziel dieser Arbeit war ebenso die massenspektrometrische Untersuchung von nicht-kovalent gebundenen supramolekularen Systemen mit einem ESI-FT-ICR-Massenspektrometer. Neben der analytischen Charakterisierung der Proben konnten erweiterte massenspektrometrische Experimente (unter anderem Tandem-MS-Experimente) durchgeführt werden, die zusätzliche Einblicke in Struktur und Reaktivität der zu untersuchenden Systemen lieferten. Hiermit wurden Informationen erhalten, die mit anderen analytischen Methoden nicht zugänglich waren. So konnten mit diesen Experimenten neben der Strukturaufklärung eines metallosupramolekularen Wirt/Gast-Komplexes auch Reaktivitäten von Metallkomplexen in der hochverdünnten Gasphase untersucht werden, die sich auf die Eigenschaften der zu untersuchenden Systeme in der Lösungsphase übertragen ließen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß die Massenspektrometrie eine hervorragende Untersuchungsmethode für schwach gebundene supramolekulare Systeme ist.From Template-Controlled Organometallic Rotaxane Syntheses And Development Of Molecular Shuttle To Mass Spectrometric Investigations Of Supramolecular Systems In The Highly Diluted Gas Phase In the scope of this work modern catalytic organometallic reactions for rotaxane syntheses have been developed. Therefore, the copper catalyzed Glaser coupling reaction has successfully been combined with template synthesis and results in the creation of [2]rotaxanes with symmetric and unsymmetric axles. For the first time, the Glaser coupling reaction was used to synthesize rotaxanes with unsymmetric axles. The main goal of the rotaxane syntheses was the development of switchable functional units (molecular shuttle). One functional unit, a so-called molecular brake, has been analyzed with NMR techniques in the scope of this work. Furthermore, another [2]rotaxane with unsymmetric axle has been synthesized. It offers the possibility of switching the molecular motion via pH change or metal complexation. The second focus of this work was the mass spectrometric investigation of non-covalent bonded supramolecular systems with an ESI-FT-ICR mass spectrometer. Beyond analytical characterization, special experiments (e.g. tandem MS experiments) revealed a deep insight in structure and reactivity of the analytes. These experiments were used to elucidate the structure of a metallosupramolecular host/guest complex in the highly diluted gas phase. Furthermore, they also revealed reactivities of metal complexes in the gas phase. The obtained information could successfully be transferred to the condensed phase to investigate ligand exchange kinetics in metal complexes. The achieved results clearly show that mass spectrometry is a highly valuable tool in the investigation of supramolecular systems

The Joint European Compound Library:boosting precompetitive research

The Joint European Compound Library (JECL) is a new high-throughput screening collection aimed at driving precompetitive drug discovery and target validation. The JECL has been established with a core of over 321000 compounds from the proprietary collections of seven pharmaceutical companies and will expand to around 500000 compounds. Here, we analyse the physicochemical profile and chemical diversity of the core collection, showing that the collection is diverse and has a broad spectrum of predicted biological activity. We also describe a model for sharing compound information from multiple proprietary collections, enabling diversity and quality analysis without disclosing structures. The JECL is available for screening at no cost to European academic laboratories and SMEs through the IMI European Lead Factory (http://www.europeanleadfactory.eu/)

Datasets and their influence on the development of computer assisted synthesis planning tools in the pharmaceutical domain

Computer Assisted Synthesis Planning (CASP) has gained considerable interest as of late. Herein we investigate a template-based retrosynthetic planning tool, trained on a variety of datasets consisting of up to 17.5 million reactions. We demonstrate that models trained on datasets such as internal Electronic Laboratory Notebooks (ELN), and the publicly available United States Patent Office (USPTO) extracts, are sufficient for the prediction of full synthetic routes to compounds of interest in medicinal chemistry. As such we have assessed the models on 1731 compounds from 41 virtual libraries for which experimental results were known. Furthermore, we show that accuracy is a misleading metric for assessment of the policy network, and propose that the number of successfully applied templates, in conjunction with the overall ability to generate full synthetic routes be examined instead. To this end we found that the specificity of the templates comes at the cost of generalizability, and overall model performance. This is supplemented by a comparison of the underlying datasets and their corresponding models