Graphene oxide nanomaterials for cancer therapy

Regardless of the advancements in medicine, there are diseases that have a tremendous impact on today’s society. In this context, cancer is probably the most devastating one. Despite all the intensive research on cancer, its incidence and mortality rates are still high. In fact, the classical cancer treatments (surgery, chemotherapy and radiotherapy) have a low therapeutic efficacy and induce side effects in patients that can pose a threat to their life. Furthermore, the low therapeutic index of the available treatments is further impaired by resistance mechanisms developed by cancer cells to drugs/radiation. On the other hand, the novel therapies that are under clinical investigation (e.g. targeted chemotherapy and immunotherapy) are also affected by resistance mechanisms and have an even higher cost to the health service providers. In this way, there is an urgent need to discover and implement innovative cancer treatments that possess a higher therapeutic efficacy and display fewer side-effects. Among the different therapeutic approaches under investigation, photothermal therapy (PTT) mediated by nanomaterials has been showing promising results both in in vitro and in vivo assays. This therapy employs nanomaterials that, due to their physicochemical properties, can accumulate preferentially in the tumor site. Afterwards, an external light is used to irradiate the tumor zone, and the nanostructures accumulated at the tumor site absorb the radiation energy and convert it into heat, inducing damage to the cells. In nanomaterials’ mediated PTT, it is crucial to use near infrared radiation (NIR; 750-1000 nm) since most of the biological components (e.g. water, hemoglobin, proteins, melanin) have a minimal or an insignificant absorption within this wavelength range. Consequently, nanostructures should have a high NIR absorption in order to produce an efficient photothermal effect, when they are exposed to NIR light. In this way, compared to conventional therapies, cancer PTT mediated by nanomaterials can induce a spatial-temporal controlled effect with a higher selectivity towards the tumor zone. Among the different light-responsive nanomaterials, graphene oxide (GO) reveals promising properties to be applied in cancer PTT. GO is a 2D nanomaterial composed by a graphitic lattice that contains several types of oxygen-functional groups (carboxyl, hydroxyl and epoxy). This nanomaterial absorbs in the NIR region, displaying an efficient photothermal capacity. Furthermore, the aromatic lattice of this nanomaterial allows the loading of different types of molecules through non-covalent interactions (hydrophobic-hydrophobic interactions and π-π stacking). In this way, GO has a tremendous potential for photothermal and drug delivery applications. However, the direct use of GO in cancer therapy is severely limited by different factors. Firstly, GO has a weak colloidal stability – it precipitates in saline solutions and in biological fluids. This factor limits its intravenous administration. Furthermore, the aromatic lattice of GO can adsorb complement proteins, leading to its recognition by macrophages, and subsequent clearance from blood circulation. This removal avoids nanomaterials’ accumulation in the tumor zone. Additionally, GO is not selectively internalized by cancer cells, and thus can mediate a therapeutic effect that also affects the healthy cells found within the tumor microenvironment. The main objective of this thesis’ work plan was to address the limitations associated to GO-based materials and implement novel strategies to improve the PTT mediated by these materials. Such was pursued by i) employing coatings that can improve the biological performance of GO-based materials, ii) exploring preparation methods that can enhance GO photothermal capacity, and iii) encapsulating drug combinations with optimal synergistic anticancer activity on GO. In the first study, the anticancer capacity of D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) functionalized GO-based materials was evaluated. Initially, graphite oxide was synthesized through a modified version of the improved Hummer’s method. This material was then base-washed to remove the oxidation debris from its structure, which can improve its ability to adsorb molecules. Then, the material was exfoliated, yielding nanosized base-washed GO (bwGO). Afterwards, TPGS was explored for the functionalization of bwGO through two different approaches: a simple sonication method (yielding TPGS/bwGO) and a one-pot hydrothermal treatment (yielding TPGS/htGO). The results revelated that the TPGS coating successfully improved the stability of the GO derivatives. In particular, the TPGS/htGO displayed a greater colloidal stability and a 1.9-times higher NIR absorption (at 808 nm) in comparison to TPGS/bwGO. In in vitro studies, the TPGS/GO derivatives reduced the viability of breast cancer cells and had an insignificant effect on healthy cells. Furthermore, the combined application of TPGS/GO derivatives and NIR light induced an improved therapeutic effect. Particularly, the enhanced optical properties of TPGS/htGO enabled it to mediate a slightly more efficient phototherapy. In the second part of this thesis, the chemo-phototherapeutic potential of bwGO functionalized with an amphiphilic polymer based on poly(2-ethyl-2-oxazoline) (POxylated bwGO) and loaded with Doxorubicin (DOX) and D-α-Tocopherol succinate (TOS) was assessed. The results revealed that the POxylated bwGO presents suitable physicochemical, colloidal, optical and biological properties for application in cancer therapy. In addition, the screening of different DOX:TOS molar combination ratios, ranging from 5:1 to 1:5, disclosed that the 1:3 DOX:TOS molar ratio produces an optimal synergistic therapeutic effect towards breast cancer cells (combination index of about 0.56). Furthermore, this drug ratio had a 2-times weaker effect on normal cells. POxylated bwGO was then loaded with the 1:3 DOX:TOS combination in order to evaluate its chemo-phototherapeutic potential. In in vitro studies, the delivery of DOX:TOS by POxylated bwGO to cancer cells induced a stronger therapeutic effect than that attained with the free drug combination. Furthermore, an even greater cytotoxicity towards cancer cells was achieved by exposing DOX:TOS loaded POxylated bwGO to NIR radiation. Overall, the obtained results demonstrate that the applicability of GO-based materials in cancer therapy can be improved by performing their functionalization with amphiphilic polymers. Furthermore, the therapeutic potential of GO derivatives can be enhanced by using coatings with intrinsic anticancer activity or by encapsulating drugs that display a higher effect on cancer cells. These novel strategies will further contribute for the translation of GO-based materials from the bench to the bedside.A sociedade atual é profundamente afetada por diversas doenças, sendo o cancro uma das mais devastadoras. Apesar de toda a investigação desenvolvida em torno do cancro, as taxas de incidência e de mortalidade associadas a esta doença continuam muito elevadas. Esta realidade está em parte relacionada com as limitações dos tratamentos disponíveis para o cancro, que incluem cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Estas terapias são caracterizadas por apresentarem uma baixa eficácia terapêutica e por causarem efeitos secundários nos pacientes. Para além disto, a eficácia destes tratamentos é ainda diminuída por mecanismos de resistência a fármacos/radiação desenvolvidos pelas células cancerígenas. Por outro lado, as novas terapias que estão a ser testadas em meio clínico (ex.: imunoterapia e quimioterapia direcionada) também são afetadas por mecanismos de resistência e acarretam custos superiores para o Serviço Nacional de Saúde. Desta forma, existe uma necessidade premente de desenvolver e implementar tratamentos inovadores para o cancro, que apresentem maior eficácia sem, no entanto, induzirem efeitos secundários significativos. De entre as numerosas abordagens terapêuticas em investigação, a terapia fototérmica (PTT) mediada por nanomateriais tem demonstrado resultados promissores nos ensaios pré-clínicos. Esta abordagem explora a utilização de nanomateriais, que devido às suas propriedades físico-químicas, conseguem acumular-se preferencialmente no local do tumor. Posteriormente, a zona do tumor é irradiada com um feixe de luz, e os nanomateriais acumulados nesta zona absorvem-na e convertem-na em calor, induzindo assim danos nas células cancerígenas. Na PTT mediada por nanomateriais é fundamental usar uma radiação com um comprimento de onda na região do infravermelho próximo (NIR; 750-1000 nm) uma vez que os principais componentes biológicos (ex.: água, hemoglobina, proteínas, melanina) têm uma absorção mínima ou insignificante nesta gama de comprimentos de onda. Devido a este facto, as nanoestruturas projetadas para utilização na PTT devem ter uma elevada absorção no NIR de modo a conseguirem produzir um efeito fototérmico, que induza citotoxicidade para as células cancerígenas. Assim, comparativamente com as terapias convencionais, a PTT mediada por nanomateriais pode induzir um efeito espácio-temporal controlado, permitindo-lhe atingir uma maior seletividade para a zona do tumor. De entre os diferentes nanomateriais responsivos à luz, o óxido de grafeno (GO) tem revelado propriedades promissoras para aplicação na PTT do cancro. O GO é um nanomaterial composto por uma matriz de grafite, que contém diversos tipos de grupos funcionais (carboxílico, hidroxilo e epóxi). Este nanomaterial absorve na região do NIR, apresentando uma capacidade fototérmica eficiente. Para além disto, os seus grupos aromáticos permitem o encapsulamento de diversas moléculas na sua estrutura através de interações não covalentes (interações hidrofóbicas e empilhamento π-π). Assim, o GO tem um elevado potencial para aplicações fototérmicas e de entrega de fármacos. Porém, a aplicação direta do GO na terapia do cancro é severamente limitada pela sua baixa estabilidade coloidal, o que faz com que este nanomaterial precipite em soluções salinas e em fluídos biológicos. Este fator limita assim a sua administração intravenosa. Para além disto, a matriz aromática do GO pode adsorver moléculas do sistema complemento e este nanomaterial pode ser reconhecido por macrófagos. Estes eventos induzem a rápida eliminação do GO, diminuindo a probabilidade deste se acumular na zona do tumor. Finalmente, o GO não é seletivamente internalizado pelas células cancerígenas e, portanto, pode afetar as células saudáveis que se encontram no microambiente tumoral. As estratégias que permitam ultrapassar estas limitações irão certamente contribuir para incrementar a aplicabilidade e a capacidade terapêutica dos materiais à base de GO. Tendo em consideração as limitações do GO, o principal objetivo do plano de trabalhos desenvolvido nesta tese foi implementar novas estratégias para melhorar a PTT mediada por nanomateriais à base de GO. Para tal, procurou-se i) implementar revestimentos com capacidade de melhorar a performance biológica do GO, ii) explorar métodos de preparação capazes de aumentar a capacidade fototérmica do GO, e iii) encapsular combinações de fármacos com atividade anticancerígena sinérgica na matriz do GO. No primeiro estudo apresentado nesta tese, foi avaliada a capacidade terapêutica de materiais à base de GO funcionalizados com succinato de D-α-tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS). Inicialmente, o óxido de grafite foi sintetizado usando uma versão modificada do método de Hummer’s melhorado. Seguidamente, este material sofreu um tratamento alcalino, com o intuito de remover os detritos da oxidação (o que pode melhorar a sua capacidade para adsorver moléculas), e foi posteriormente exfoliado de forma a obter o GO com dimensões nanométricas (bwGO). De seguida, foram exploradas duas abordagens diferentes para funcionalizar o bwGO com TPGS: um processo de sonicação simples (obtendo-se TPGS/bwGO) e um tratamento hidrotérmico (obtendo-se TPGS/htGO). Os resultados obtidos demonstraram que os nanomateriais revestidos com TPGS apresentam uma maior estabilidade coloidal. Em particular, o TPGS/htGO demonstrou possuir uma estabilidade coloidal superior e cerca de 1,9 vezes maior absorção no NIR (a 808 nm), quando comparado com o TPGS/bwGO. Após a sua irradiação com luz NIR, o TPGS/htGO induziu uma variação de temperatura 1,4 a 1,6 vezes superior àquela que é induzida pelo TPGS/bwGO. Nos estudos in vitro, os nanomateriais funcionalizados com TPGS reduziram a viabilidade das células do cancro da mama, e não tiveram um efeito citotóxico considerável nas células saudáveis. Para além disto, a combinação da luz NIR com os derivados de GO funcionalizados com TPGS promoveu um efeito terapêutico ainda mais acentuado. Neste ensaio, o TPGS/htGO mediou uma fototerapia ligeiramente mais eficaz devido às suas propriedades óticas melhoradas. No segundo estudo apresentado nesta tese, foi avaliado o potencial quimio-fototerapêutico do bwGO funcionalizado na sua superfície com um polímero anfifílico baseado em poli(2-etil-2-oxazolina) (bwGO POxilado) e que tinha incorporado na sua matriz a combinação de fármacos Doxorrubicina (DOX) e Succinato de D-α-tocoferol (TOS). Os resultados obtidos demonstraram que o bwGO POxilado apresenta propriedades físico-químicas, coloidais, óticas e biológicas adequadas para a sua aplicação na terapia do cancro. Para além disto, a análise da eficácia de diferentes combinações molares de DOX:TOS, de 5:1 a 1:5, revelou que o rácio molar 1:3 de DOX:TOS produz um efeito terapêutico sinérgico ótimo nas células do cancro da mama. Este rácio de fármacos demonstrou ainda um efeito cerca de 2 vezes inferior nas células saudáveis. Com base nestes resultados, a combinação molar 1:3 DOX:TOS foi selecionada para encapsulação no bwGO POxilado, com o objetivo de avaliar o potencial quimio-fototerapêutico deste. Nos estudos in vitro, a entrega de DOX:TOS pelo bwGO POxilado às células cancerígenas induziu um efeito terapêutico superior àquele que é obtido com a combinação dos fármacos na sua forma livre. Para além disto, a exposição do bwGO POxilado carregado com a combinação DOX:TOS à luz NIR induziu um maior efeito citotóxico nas células cancerígenas. Em suma, os resultados obtidos nestes estudos demonstraram que a aplicabilidade dos materiais à base de GO na terapia do cancro pode ser melhorada através da funcionalização deste com polímeros anfifílicos. Para além disto, o potencial terapêutico dos derivados de GO pode ser melhorado através do uso de revestimentos com atividade anticancerígena intrínseca, ou através da co-encapsulação de fármacos com um efeito citotóxico maior para as células cancerígenas. Estudos pré-clínicos mais aprofundados destes nanomateriais poderão conduzir à sua avaliação em ensaios clínicos.POCI-01-0145-FEDER-00749

Síntese de nano-veículos poliméricos para entrega de fármacos com atividade anti-tumoral

Lung cancer is presently one of the most incident diseases that affects the worldwide population and is also considered one of the most deadly. In Portugal, lung cancer mortality and incidence has also been growing in the last decade. Despite all the efforts towards the development of efficient treatments no cure is yet available for this type of cancer. Chemotherapy is currently the gold standard therapy for lung cancer treatment, however, this strategy has proven to be rather inefficient mostly due to the intrinsic properties of chemotherapeutic drugs. In fact, these type of drugs are known for their poor solubility, low bioavailability and non-specific accumulation, which leads to systemic toxicity and undesired side effects. Moreover, cancer cells promptly adapt to the presence of these therapeutic agents, becoming resistant to their action and promoting their elimination. Such activity is mediated by drug-resistance mechanisms that take advantage of drug efflux through ABC transmembranar transporters. These transporters play a crucial role in the shuttle of drugs to the extracellular medium, thus promoting cancer resistance. Based on these facts, it is urgent to develop strategies that can overcome these issues, improving chemotherapy efficacy and patient survival rates. In the past two decades, nanotechnology-based solutions have been developed to circumvent these problems. Several specialized vehicles have been developed with the aim to reduce the drawbacks of chemotherapy problems. These drug delivery systems are nanoscale platforms that are capable of encapsulating anti-tumoral drugs and usually accumulate in tumoral tissues due to tumor leaky vasculature. However, strategies that can overcome cancer drug resistance are yet poorly explored since only in the past years this issue has become a major priority. In the present thesis, a nanocarrier capable of self-assembly and of encapsulating a novel triple drug combination was formulated with amphiphilic polymers to be used in cancer therapy. This nanovehicle was formulated with D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate-poly(lactic acid) (TPGS-PLA) diblock copolymers, which can assemble into nanosized and stable micelles, with a core-shell architecture. When dispersed in aqueous environments these micelles were capable of encapsulating with high efficiency, a novel and untested triple drug combination. This combination has the ability to target different altered pathways in cancer cells and, at the same time, has the potential to act on drug efflux pumps that are linked to cancer drug resistance. This combination comprises an FDA approved drug for NSCLC (Crizotinib), a novel and potent cell cycle arrester that is under clinical trials (Palbociclib) and an ABC efflux transporters inhibitor (Sildenafil). Moreover, the micellar system has TPGS in its composition and so it can also benefit from TPGS MDR1 inherent inhibiting activity. The novel triple free drug combination revealed to have a synergistic cytotoxic effect in lung cancer cells. On the other hand, the dual drug combination of Crizotinib and Palbociclib reflected an additive effect. These results validate the triple drug combination encapsulation strategy in TPGS-PLA micelles herein employed for lung cancer therapy. Moreover, the uptake studies revealed that micelles were internalized by cancer cells, a crucial parameter to increase the drugs bioavailability and to reduce systemic toxicity associated with chemotherapy. As expected, the triple drug loaded micellar formulations exhibited the highest cytotoxic effect, reflecting the synergy obtained for its free drug combination. In summary, the novel and versatile drug delivery approach developed herein with two strong chemotherapeutic drugs (Crizotinib and Palbociclib) and two agents with the capacity to target cancer drug resistance mechanisms (Sildenafil and TPGS) demonstrates enormous potential for lung cancer therapy.Na atualidade, o cancro do pulmão surge como o mais fatal em ambos os sexos e também como o mais prevalente. A sua elevada taxa de mortalidade tem sido associada ao seu diagnóstico tardio. O desenvolvimento de cancro do pulmão está constantemente associado a fatores de ordem ambiental e de estilo de vida (consumo de tabaco). Para além disto, as terapias disponíveis para o tratamento deste tipo de cancro não são eficazes, o que contribui para a sua elevada mortalidade. A baixa eficácia dos tratamentos disponíveis está associada a problemas inerentes aos fármacos e ao desenvolvimento de resistência a estes agentes terapêuticos por parte das células cancerígenas. Os agentes quimioterapêuticos têm baixa solubilidade, fraca biodisponibilidade e acumulação não específica, parâmetros que contribuem para a sua citotoxicidade sistémica e graves efeitos secundários. Por outro lado, as células cancerígenas desenvolvem múltiplos mecanismos que lhes conferem resistência à ação dos fármacos quimioterapêuticos, dentro dos quais a sobreexpressão de bombas de efluxo tem sido descrita como um dos principais. Estas bombas transmembranares expelem os fármacos quimioterapêuticos para fora da célula, fazendo assim com que estes não exerçam a sua atividade terapêutica. Estes factos evidenciam a necessidade urgente de desenvolver novas abordagens terapêuticas que permitam melhorar o prognóstico clínico e a qualidade de vida dos pacientes afetados por esta doença tão devastadora. Os recentes desenvolvimentos na área da Nanotecnologia têm apresentado estratégias capazes de colmatar os problemas gerais inerentes aos fármacos anti-tumorais. Estas estratégias passam pelo desenvolvimento de veículos à escala nanométrica, que são capazes de encapsular compostos bioativos e de os entregar preferencialmente nas células cancerígenas devido ao seu tamanho reduzido. Assim, a biodisponibilidade dos fármacos aumenta e a sua toxicidade sistémica, bem como os efeitos secundários, diminuem. Atualmente, existem vários nanoveículos que já são aplicados na clínica para o tratamento do cancro, contudo são poucos os sistemas que entregam fármacos quimioterapêuticos em simultâneo com agentes capazes de reverter a resistência a estes mediada pela ação de bombas de efluxo. Tendo em conta as limitações atuais associadas à quimioterapia, na presente tese é apresentado o desenvolvimento de um nanoveículo para a terapia do cancro do pulmão, com estrutura “núcleo-concha”. Este sistema foi produzido usando um bloco polimérico de D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate-poly(lactic acid) (TPGS-PLA)TPGS-PLA, que tem uma estrutura anfifílica, permitindo assim formar nanoveículos micelares. Nas micelas o TPGS, como tem uma estrutura predominantemente hidrofílica, forma a concha, enquanto que o PLA forma o núcleo hidrofóbico. O bloco polimérico de TPGS-PLA forma espontaneamente micelas estáveis, quando disperso em ambientes aquosos, com baixa concentração micelar crítica. Com o intuito de desenvolver um nanoveículo para fins terapêuticos e com potencial para reverter a resistência do cancro, as micelas TPGS-PLA foram também formuladas de modo a encapsular uma combinação de fármacos para a terapia do cancro do pulmão. A combinação de fármacos encapsulados nas micelas de TPGS-PLA incluiu o Crizotinib, Palbociclib e Sildenafil. O Crizotinib é um potente fármaco anti-tumoral usado no tratamento de cancro do pulmão. Por outro lado, o Palbociclib atua interrompendo a progressão do ciclo celular e encontra-se ainda em ensaios clínicos. No entanto resultados preliminares demonstraram a sua elevada atividade biológica. O Sildenafil é um agente capaz de inibir vários tipos de bombas de efluxo, que são responsáveis por conferir às células cancerígenas resistência contra os fármacos quimioterapêuticos. Na presente tese, diferentes combinações contendo estes fármacos, na sua forma livre, foram testadas in vitro. A combinação que possuía os três fármacos apresentou um efeito citotóxico sinérgico, enquanto que a combinação contendo dois fármacos (Crizotinib/Palbociclib) revelou apenas um efeito aditivo. Estes resultados evidenciam que a combinação que usa os três fármacos em simultâneo é mais vantajosa, pois potencia uma terapia cujo efeito é superior à soma dos efeitos individuais de cada fármaco. Contudo, uma administração destes três fármacos na sua forma livre seria desafiante devido às interações fármaco-fármaco, à alteração dos seus perfis farmacocinéticos e ainda devido a possíveis problemas de citotoxicidade sistémica. Desta forma, neste estudo desenvolveu-se uma formulação terapêutica que consiste na encapsulação simultânea dos três fármacos em micelas de TPGS-PLA. As micelas foram capazes de encapsular os fármacos com grande eficiência, exibindo no final deste processo um tamanho de 158,3 nm e um potencial zeta de -30,3 mV. Esta formulação para além de beneficiar da atividade dos fármacos que encapsula, pode ainda beneficiar da atividade do TPGS, nomeadamente no que diz respeito à inibição das bombas de efluxo. Estes nanoveículos foram capazes de ser internalizados pelas células cancerígenas, um facto importante uma vez que os alvos dos fármacos que transportam são intracelulares. Em termos de atividade, a formulação micelar contendo a combinação dos três fármacos revelou ser, das que foram estudadas, aquela com maior atividade citotóxica. Em suma, na presente tese foram desenvolvidas micelas de TPGS-PLA para a entrega simultânea de 2 fármacos anti-tumorais (Crizotinib e Palbociclib) e de um fármaco e polímero (Sildenafil e TPGS) com capacidade para reverter um dos principais mecanismos associados à resistência das células cancerígenas à quimioterapia. Esta formulação micelar, que nunca antes tinha sido testada, revelou-se muito eficaz, tendo por isso um grande potencial para ser futuramente usada no tratamento do cancro do pulmão

Sovereign spreads, monetary and fiscal policy events : evidence for EU

Mestrado em Economia Monetária e FinanceiraEste estudo oferece uma análise empírica sobre o impacto da comunicação de política económica conduzida pelo BCE e a Comissão Europeia no mercado de títulos de divida soberana. Com este objetivo, foram recolhidas noticias relacionadas com a política monetária e orçamental desde do início do Euro até 2013. Os resultados do estudo mostram que os spreads dos títulos de divida soberana refletem três tipos de risco, risco de crédito através da atividade económica e competitividade, risco de liquidez e risco internacional. Os eventos de política monetária têm um papel relevante no mercado de títulos de divida soberana e parecem ser antecipados. Por outro lado, os eventos de política orçamental relacionados com os "braços" do PEC não têm um papel fundamental neste mercado.This study provides an empirical analysis on how the communication of economic policy conducted by the ECB and the European Commission affects the European bond market. For this purpose, it was collected a set of periodic news from the beginning of the Euro until 2013, related with the monetary and fiscal policy events. The results of the study show that sovereign spreads reflect three sources of risk, credit risk through economic activity and competiveness, liquidity risk and international risk. The monetary events play a role in the bond market and they seem to be anticipated. On the other hand, fiscal policy events related with the "arms" of the SGP do not have a key role in this context

Evidências de Anomalias Ósseas em Stahleckeria potens Huene, 1935 (Therapsida, Anomodontia).

Os dicinodontes representam um grupo de tetrápodes herbívoros amplamente registrado em rochas sedimentares do Permiano Superior eTriássico. Uma das espécies mais instigantes é Stahleckeria potens Huene 1935, uma forma de porte avantajado cujos fósseis, até o momento, foram registrados unicamente em sedimentos mesotriássicos da Formação Santa Maria (Bacia do Paraná, Brasil). Nos últimos anos, novos materiais atribuídos a S. potens têm sido identificadosaumentando consideravelmente o conhecimento da morfologia da espécie. A análise comparativa de dois fêmures esquerdos depositados no Museu de Ciências da Terra (DNPM/RJ) evidenciam anormalidadesósseas significativas (DGM 155-R e DGM- 399-R), aqui apresentadas preliminarmente e sugestivamente associadas a patologias. O espécime DGM 399- R caracteriza-se por apresentar uma acentuada depressão na região da epífise distal. Esta depressão localiza-se na face anterior do osso, lateralmente posicionada e possui um formato grosseiramente circular, criando uma espécie de platô nesta região,acompanhada por um leve deslocamento ósseo. Em oposição, na face posterior do osso, há um pequeno sulco de formato claramente semicircular, onde são visualizadas cerca de sete pequenas perfurações rasas, que demonstram certa regularidade, porémsem formato definido. Tais feições sugerem que as alterações ósseas presentes no espécime possam estar associadas a lesões ou traumas decorrentes de diversos fatores. Embora não observado claramente,há evidências de cicatrização local, hipótese que vem sendo analisada mais detalhadamente a partir da utilização de técnicas de maior precisão e resolução, como tomografia computadorizada e microscopia eletrônica de varredura. A ocorrência de uma extensaregião marcada pela presença de estrutura óssea irregular, diferente do padrão normal linear, pode ser interpretada como decorrente de remodelação do periósteo, resultante de um processo inflamatório,provavelmente associado às depressões descritas, o que reforça a idéia de que tais anomalias ósseas tenham sido ocasionadas durante a vida do animal. O segundo espécime (DGM 155-R) apresenta umaextensa área claramente desgastada, formando epífise proximal e se prolonga até o início da diáfise, aparentemente resultante da fossildiagênese. Uma análise mais detalhada desta depressão nos permite observar além das perdas tafonômicas, estruturasque sugerem a existência de um remodelamento ósseo, que pode ter atingindo grande parte da região cortical do osso. Em áreas associadas a esta egião, encontram-se indícios de remodelamento doperiósteo, caracterizado por estrutura óssea irregular, sugerindo a existência de algum processo traumático ou infeccioso. Dessa forma, é possível inferir que esta alteração esteja associada a um processo de inflamação óssea gerado por infecções, distensões musculares ou fraturas em outros membros ou ossos da mesma pata, que possam ter afetado a postura e a locomoção do animal. Assim, considera-se que odesgaste pós-morte local tenha sido facilitado pela presença de uma estrutura mais fragilizada do osso remodelado nesta região

Implementação de técnicas e ferramentas para manutenção preditiva

Tese de mestrado integrado. Engenharia Mecânica. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 201

Is liquidity associate to profitabilitry? An analysis of the retail industry in Portugal

This Work Project analyses the relationship betweenliquidity, proxied by Cash Conversion Cycle and Liquidity Ratios,and Return on Assets, namely how and to what extent these variables associate.Based on a sample of Portuguese retail companies forthe period 2016-2018,the results show thatDays Payable Outstanding and Days Sales Outstanding havea significant influence in profitabilitywhereasDays Inventory Outstanding doesnot. Moreover, liquidity profiles and sources of profitability differ between smallerand biggercompanies.The research is relevant to working capital management and addresses to managers whocan improve profitabilityby reducing liquidity

Proposta de melhorias na confecção do Orçamento Base Zero : um estudo em uma indústria de MDF

Orientador : Márcia Bortolocci EspejoTrabalho (especialização) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Sociais Aplicadas. Curso de Especialização em ControladoriaInclui referênciasResumo : Este trabalho tem por objetivo propor melhorias na confecção do Orçamento Base Zero em uma indústria de MDF, visando estudar um método de adaptação e aperfeiçoamento do processo orçamentário existente com a metodologia teórica, a fim de tornar eficiente e eficaz o Orçamento Base Zero na empresa. A pesquisa de campo foi realizada através da coleta de dados realizada no período de ago/2014 a fev/2015, utilizando-se o método observacional, verbal e análise documental. A abordagem metodológica adotada para a pesquisa é qualitativa e quantitativa, sendo classificada como exploratória com caráter descritivo. Quanto à sua natureza, considera-se pesquisa aplicada, pois objetiva gerar conhecimentos para aplicação prática dirigidos à solução de problemas específicos, assim como proporcionar uma visão mais ampla sobre a metodologia orçamentária da empresa. Os principais resultados apontam que o processo orçamentário da empresa não é totalmente estruturado de acordo com a metodologia teórica do OBZ e necessita de uma revisão das falhas ocorridas neste processo, bem como propostas de melhorias e esquemas adaptados para implantação desta adequação ao método correto. Para que esse tratamento de problemas seja eficiente e eficaz a fim de se obter uma melhor gestão dos gastos da empresa e reduzir custos desnecessários, torna-se necessário incorporar o procedimento de orçamento base zero através da sistemática proposta, seguindo o fluxograma e sistema de pacotes de decisão adaptados conforme as características da empresa em estudo

Sistema de informação web para gestão de sinais vitais

Mestrado em Engenharia de Computadores e TelemáticaAs tecnologias de informação têm vindo a ser aplicadas na área da saúde, no entanto, somos da opinião que na área da Cardiologia ainda existem problemas sem soluções no âmbito de sistemas de informação baseados em web. Estes problemas são essencialmente na qualidade de visualização de sinais vitais, nomeadamente de traçados eletrocardiógrafos, na interatividade e suporte para vários formatos de visualização e centralização dos estudos de forma a permitir análise do histórico do paciente, quer isoladamente ou por análise comparativa. Por estes motivos, o presente trabalho propõe o desenvolvimento de um sistema de informação web e os seus serviços capazes de proceder a visualização, análise e produção relatório de sinais vitais. Apresenta todas as considerações que foram tomadas no seu desenvolvimento e a explicação das decisões tomadas relativamente ao contexto atual. Este trabalho, terá especial ênfase na capacidade de visualização dos traçados eletrocardiógrafos em vários formatos, tal como na interatividade com o mesmo.Information technologies have been applied in the health eld, however, we are of the opinion that in the eld of Cardiology there are still problems without solutions in the scope of web-based information systems. These problems are essentially found in the quality of visualization of vital signs, namely of electrocardiographic tracings, in the interactivity and support for several formats of visualization and centralization of the studies in order to allow analysis of patient history, either alone or by comparative analysis. For these reasons, the present study proposes the development of a web information system and its services able to carry out the visualization, analysis and reporting of electrocardiograms. It features all the considerations that have been taken into account in its development and explanation of the decisions made in the current context. This work will have a special emphasis on the ability to visualize the electrocardiographic tracings in various formats, as well as its interactivity